VAI TRÒ CỦA THUỐC KHÁNG THỤ THỂ VASOPRESSIN Ở BỆNH NHÂN QUÁ TẢI DỊCH CÓ HẠ NATRI MÁU

VAI TRÒ CỦA THUỐC KHÁNG
THỤ THỂ VASOPRESSIN
Ở BỆNH NHÂN QUÁ TẢI DỊCH
CÓ HẠ NATRI MÁU
PGS.TS Nguyễn Tá Đông
Trung tâm tim mạch - Bệnh viện trung ương Huế


BỆNH CẢNH QUÁ TẢI DỊCH
CÓ HẠ NATRI MÁU
SUY THƯỢNG
THẬN

SUY TIM MẤT
BÙ

HỘI CHỨNG
SIADH

XƠ GAN MẤT
BÙ

UNG THƯ

- Tổn thương tại vùng dưới
đồi ( Viêm, U hay TBMMN
- Viêm não, viêm màng não,
chấn thương sọ não…)
- Hội chứng Guillain-Barré
- Bệnh phổi
- Do THUỐC

- SUY TIM mất bù

Christe P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA;  Apr 22, 2017


Chẩn đoán hội chứng SIADH
Lâm sàng
Tiêu chuẩn cổ điển của BartterSchwartz [2] :
• Hạ natri máu cùng với giảm áp
lực thẩm thấu
• Thận vẫn tiếp tục thải Natri
• Cô đặc nước tiểu
• Không có bằng chứng quá tải
thể tích trên lâm sàng
• Không có các nguyên nhân hạ
Natri máu khác
• Điều chỉnh hạ Natri máu bằng
hạn chế dịch

Cận lâm sàng
• Điện giải đồ máu và
Bicarbonate
• Áp lực thẩm thấu
• Ure, creatinin máu
• Đường máu
• Điện giải đồ niệu
• A Uric máu
• Cortisol máu
• TSH
• Nồng độ AVP huyết tương

ALTT= 2 x [Na + K] + Glu/18+ Ure/2,8
Christe P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA;  Apr 22, 2017


Triệu chứng lâm sàng của hạ Natri máu
•
•
•
•
•
•

Khó chịu, bồn chồn hay cáu kỉnh
Mất vị giác
Buồn nôn hoặc nôn mửa.
Chuột rút hoặc run tay, chân.
Tâm trạng chán nản, suy giảm trí nhớ.
Thay đổi nhân cách,như chán nản, dễ nhầm lẫn
hay ảo giác.
• Động kinh, lơ mơ, một số trường hợp có thể
hôn mê.


CHẨN ĐOÁN HẠ NATRI MÁU
 Chẩn đoán hạ natri máu khi: serum sodium  ≤ 135 mmol/L
Mức độ

Triệu chứng thàn kinh

Natri máu

Nhẹ

Không triệu chứng hay có những thay đổi 125 -135 mmol/L
nhẹ về thần kinh và chức năng sinh lý

Vừa

Triệu chứng không đặc hiệu  (nôn và khó
chịu)

115 -125 mmol/L

Nặng

Triệu chứng thần kinh tiến triển từ lú lẫn
đến hôn mê, hoặc tử vong

< 115 mmol/L


Hội chứng SIADH do thuốc
• Thuốc điều trị đái tháo nhạt (D. insipidus)
• Thuốc thường gây SIADH gồm:
+ lợi tiểu thiazide,
+ Thuốc ức chế men chuyển: Thuốc không vào não nhưng
angiotensin I thì vào não và có thể kích thích tiết ADH.
+ Thuốc điều trị ung thư như: vincristine, vinblastine,
cyclophosphamide liều rất cao.
+ Clofibrate, chlorpropamide, carbamazepine, phenothiazine,

oxytoxin, vasopressin, morphine, barbiturates, nicotine,
thuuocs kháng thụ thể serotonin chọn lọc (SSRIs)…
+ Thuốc tâm thần: fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine,
sertrazoline, và venlafaxine.


Hội chứng SIADH do thuốc
• Thuốc kích thích tuyến yên (hypophyse) tiết ra
ADH  và từ đó làm tăng tác động của ADH gồm
nicotine, phenothiazines, và trầm cảm tricyclics.
• Một số thuốc khác có cơ chế làm tăng tác dụng
của ADH trên thận như: desmopressin, oxytocin,
và thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin.
• Một số thuốc khác có thể gây nên SIADH do
nhiều cơ chế khác nhau, trong đó một số  như
chlorpropamide, carbamazepine, vincristine và
cyclophosphamide…


SUY TIM mất bù cấp
BỆNH CẢNH QUÁ TẢI DỊCH CÓ HẠ NATRI MÁU

SUY THƯỢNG
THẬN

SUY TIM MẤT BÙ

HỘI CHỨNG
SIADH

XƠ GAN MẤT
BÙ

UNG THƯ

Christe P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA;  Apr 22, 2017


Suy tim mất bù cấp (ADHF)
Normal

CHF

Death
BB

Acute event

ACEi/ARB

Myocardial Function

Spironolactone (RALES)
Eplerenone (EPHEUS, EMPHASIS)
Ivabradine (SHIFT)

Diuretics (Lasix)
Inotropics (Dopa/dobu)
Nesitiride

Time
Sự đóng góp của các sự kiện cấp tính đối với sự tiến triển của suy tim. Với mỗi lần nhập viện
vì hội chứng suy tim cấp, có một sự cải thiện ngắn hạn; tuy nhiên, bệnh nhân rời khỏi bệnh
viện với một sự suy giảm chức năng tim sau đó nặng hơn.
Gheorghiade M, et al. Am J Cardiol 2005;96(6A):11G-17G.


Hướng dẫn điều trị sung huyết trong suy tim cấp
Suy tim cấp với giảm chức năng tâm thu

Oxygen/CPAP
Furosemide±vasodilator
Đánh giá lâm sàng
HA tâm thu > 100 mmHg

Vasodilator
(NTG, nitroprusside, BNP)

HA tâm thu 85 -100 mmHg

Vasodilator and / or inotropic
(dobutamine, PDEI or levosimedan)

HA tâm thu < 85 mmHg

Bù dịch?
Vận mạch
Và/hoặc
Dopamine>5 μg/kg/min
Và /hoặc

norepinephrine

Mục tiêu trước mắt là cải thiện các triệu chứng lâm sàng thứ phát
do ứ dịch và ổn định tình trạng huyết động
Không đáp ứng
Xem xét liệu pháp cơ học
Các thuốc vận mạch
Đáp ứng tốt với
Fursemide, ACEI

, Task Force Members, et al. Eur Heart J 2005;26:384-416.

10


Khoảng trống lớn giữa hướng dẫn xử lý lý thuyết và thực tế lâm sàng
Các chiến lược lâm sàng dựa trên lợi tiểu không hiệu quả trong việc làm giảm phù 2
(%)
40
N=25,799

30%

Xuất viện(%)

30

24%
20

16%

13%
10

0

7%

-20 hoặc hơn

6%

-20 to
-15

3%
-15 to
-10

-10 to
-5

-5 to
0

0 to
5

5 to

10

2%
>10

Thay đổi cân nặng(Ibs)

Sung huyết là nguyên nhân chính gây nhập viện ở BN suy tim, dữ liệu sổ bộ
ADHERE cho thấy gần 50% BN giảm rất ít hoặc không giảm cân nặng trong
1
thời
viện.
1. Fonarow
GC,gian
et al. Revnằm
Cardiovasc
Med 2003;4(Suppl 7):S21-S30. 2. Francis G. Clev Clin J Med 2006;73(Suppl 2):S8-S13.

11


Lựa chọn điều trị sung huyết trong suy tim cấp:
Giới hạn của điều trị hiện nay

Liệu pháp
Lợi tiểu quai

Tăng liều lợi tiểu
quai1

Brater DC. Drugs 1985;30:427-43.

Thay lợi tiểu quai
khác

Phối hợp các lợi
tiểu khác1

Phối hợp giãn
mạch và vận
mạch?

12


Cơ chế hạ Natri máu trong
suy tim


Tỉ lệ sống còn liên quan đến hạ Natri máu

Lee et al. Circulation 1986;73:257-67.


Điều trị SIADH CẤP (<48 hours)
• Tăng nồng độ Natri máu từ 0.5-1 mEq/hr, không
> 10-12 mEq trong 24 giờ đầu.
• Mục tiêu dạt được nồng độ Na+ = 125-130 mEq/L
* Điều trị bao gồm:
+ Natrichlorua ưu trương 3% (513 mEq/L)

+ Lợi tiểu quai + Dịch Natrichlorua
+ Kháng thụ thể V2 của AVP (như conivaptan
hay tolvaptan)
+ Hạn chế dịch


Điều trị SIADH mãn tính
• Hạn chế dịch
• Kháng thụ thể V2 của AVP
• Nếu không có kháng thụ thể V2 của AVP hoặc
thiếu kinh nghiệm dùng kháng thụ thể V2 ,
Các thuốc khác có thể dùng:
+ Lợi tiểu quai + muối,
+ mannitol,
+ Lithium và demeclocycline


Điều trị
* Lithium: được chỉ định điều trị SIADH từ
năm 1975. Lithium có thể hiệu quả trong cả
SIADH cấp hay mãn tính.
* Demeclocycline: là k/s nhóm tetracycline, có
tác dụng trong SIADH cũng được biết từ năm
1975. (không được dùng khi SIADH cấp tính vì
tác dụng chậm).
* Lựa chọn điều trị mới cho hạ Natri máu
trong hội chứng SIADH là thuốc kháng thụ thể
Vasopressine: Tolvaptan

Lựa chọn điều trị mới cho sung huyết trong suy tim mất bù cấp
AVP tác động bởi thụ thể dưới phân nhóm

Phân nhóm Thụ thể

Vị trí tác động

Tác dụng sinh lý

V1a

Cơ trơn mạch máu
Tiểu cầu
Tế bào cơ tim
Tử cung

Co mạch
Kết tập tiểu cầu
Giãn nỡ cơ tim,
Co cơ tử cung

V1b

Thùy trước tuyến yên

Giải phóng ACTH và β-endorphins

V2

Ống góp thận

Cơ trơn mạch máu

Hấp thu nước tự do
Giải phóng vWF và yếu tố VIII

ACTH = Adrenocorticotrophic hormone; vWF = von Willebrand factor
Greenberg A, et al. Kidney Int 2006;69:2124-30.


Tolvaptan ( Samsca®) Vị trí tác dụng

Ống góp

Verbalis JG, et al. Am J Med 2007;120(11 suppl 1):S1-S21. Knoers NVAM. N Engl J Med 2005;352(18):1847-50.

Mạch thẳng


Sự điều hòa tái hấp thu nước của Vasopressin
từ tế bào ống thận

AQP3

H2O
ATP
GTP
(Gs)

AV
P

AVP V2
Recepto
r

AQP4
Màng đáy
Mayinger et al. Exp Clin Endocrinol Diab 1999;107:157-65.

AQP2
cAMP

Exocytic
Insertion

PKA

AQP2
Recycling
vesicle

Ống góp

Mạch thẳng

Tế bào thành ống góp

H2O

Endocytic

Retrieval

Màng sáng
20


Vai trò của Arginine Vasopressin (AVP) trong Suy Tim
Kiểm soát phóng thích AVP trong suy tim

Thể tích tuần hoàn
động mạch hiệu quả giảm
Thụ thể cảm áp động mạch
Giải phóng AVP không do thẩm thấu
Từ vùng dưới đồi tuyến yên

Giảm độ thanh thải nước tự do
Và tăng độ thẩm thấu nước tiểu (V 2)

Tăng tải tim và suy tim

Sung huyết diễn tiến xấu
và hạ Natri máu

Giảm chức năng thất trái
và cung lượng tim kém

Tăng kháng lực mạch máu
và hậu tải (V1)

Adapted from Rosner M. Cardiovasc Drugs Ther 2009;23:307

Các thuốc đối kháng thụ thể Vasopressin V2, trong sự tái hấp thu nước tại thận, hiện đã được phê
duyệt và tiếp tục có nhiều nghiên cứu trên BN suy tim.
Thụ thể Vasopressin có liên quan đến sự cải thiện nồng độ [Na+] huyết thanh, lượng nước tiểu thải ra và
cân nặng.

Rosner MH. Cardiovac Drugs Ther 2009;23(4):307-15.


Samsca® (tolvaptan) đối với sung huyết trong Suy tim cấp
Nghiên cứu QUEST
Efficacy and Safety of Tolvaptan in Heart Failure Patients with
Volume Overload Despite the Standard Treatment with Conventional Diuretics
: A Phase III, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study (QUEST Study)
Masunori Matsuzaki & Masatsugu Hori & Tohru Izumi &
Masatake Fukunami & for the Tolvaptan Investigators

Sàng lọc

Ngẫu nhiên
hóa

Giai đoạn điều trị

-7~-4 ngày -3~-1 ngày

Đồng ý tham gia
N=124

Sau

điều trị

1-7 ngày

N=53

Theo dõi

8-10 ngày 14-17 ngày

N=45

Samsca® (tolvaptan) 15 mg 1 lần/ngày
Placebo 1 lần/ngày
N=57

N=51

Nhập viện
Dùng đồng thời với các thuốc lợi tiểu liều cố định

Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, phân nhóm song
Dùng đồng thời với các thuốc lợi tiểu liều cố định
song.
Masunori M, et al. Cardiovasc Drugs Ther 2011;25(Suppl 1):S33-45.

22


Samsca® (tolvaptan) Hiệu quả với sung huyết trên Suy tim cấp

Kết quả nghiên cứu QUEST
Cải thiện cân nặng và các triệu chứng sung huyết
Cân nặng

-1
-2

(n=53)

-0.45±0.93
-1.54±1.61

-3
-4

p<0.0001
(t test)
* Số BN có triệu chứng

-1

*

(n=27)

-0.51±1.18

-2

-2.03±2.81

-3
-4
-5
-6

p=0.03
(t test)

0

(n=17)

Phù

-0.35±1.00

-1

-1.07±0.89

-2
-3

*

*

(n=18)

p=0.03
(t test)

-4

80

Tỉ lệ cải thiện (%)

0

(n=57)

0

(n=19)

Gan to
Thay đổi so với ban đầu(cm)

Thay đổi so với ban đầu (kg)

1

Thay đổi so với ban đầu (cm)

2

Dãn tĩnh mạch cảnh

(n=38) (n=36)
p=0.07

63.9

60
42.1

40
20
0

(Fisher’s exact test)

Thời điểm cuối đợt điều trị (LOCF)
Mean±S.D.
Placebo
Samsca® (tolvaptan)

Cuối đợt điều trị, trên nhóm sử dụng tolvaptan có sự giảm đáng kể cân nặng (−1.54±1.61 kg) tốt hơn so
với nhóm giả dược (−0.45±0.93 kg), và sự khác biệt giữa hai nhóm và khoảng tin cậy 95% lần lượt là
−1.09 kg và từ −1.58 tới −0.60 kg (p<0.0001).
Trong nhóm tolvaptan, có sự cải thiện có ý nghĩa thống kê trên triệu chứng dãn tĩnh mạch cảnh và gan to
(lần lượt, p=0.03, 0.03), trong khi sự cải thiện trên các chỉ số khác không đạt ý nghĩa thống kê mặc dù tất
cả các triệu chứng đều cải thiện tốt hơn ở nhóm tolvaptan so với nhóm giả dược.
Mastsuzaki M, et al. Cardiovasc Drugs Ther 2011;25:S33-45.

23

SALT-1 and SALT-2 Pooled Analysis: Primary Endpoint
Change in the Average Daily Area under the Curve (AUC) for the
Serum Sodium Concentration from Baseline
to Day 4 and from Baseline to Day 30
Serum [Na+] Baseline <135 mEq/L
(mEq/L)

Change in Average Daily
Serum [Na+] AUC (mEq/L)

14

*p<0.0001

Serum [Na+] Baseline <125 mEq/L

(mEq/L)

14

12

12

10

10

*

Δ 4.4

8
6

*

Δ 3.6

8

4

2

2

0

0
203

Day 4

213

203

26

Day 30
Samsca® (tolvaptan)

Schrier RW, et al. N Engl J Med 2006;355(20):2099-112.

*

Δ 4.7

6

4

Patient number 213

*p<0.0001
*
Δ 5.9

30

Day 4

26

30

Day 30

Placebo

24


Thiết kế nghiên cứu SALT-1 và SALT-2
Day 1

4

30

60 mg
30 mg

Maintenance

15 mg

37

Off
therapy

Samsca® (tolvaptan) (n=225)

Placebo (n=223)
Screening

Randomization and
titration started*

Treatment
end

Follow-up

Objective: Để đánh giá hiệu quả của tolvaptan ở những bệnh nhân bị hạ natri máu bình thể tích hoặc tăng
thể
tích Trong hai nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược có đối chứng giả dược.
Method:
Design: Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm giả dược (223 bệnh nhân) hoặc tolvaptan (225)
với liều 15 mg mỗi ngày. Liều tolvaptan tăng lên 30 mg mỗi ngày và sau đó đến 60 mg mỗi ngày- nếu
cần, dựa trên nồng độ natri huyết thanh.
Primary endpoint: Sự thay đổi diện tích trung bình hàng ngày dưới đường cong cho nồng độ natri
huyết thanh từ đường cơ sở đến ngày thứ 4 và sự thay đổi từ đường cơ sở đến ngày 30
*Daily titration based on serum [Na+] levels.

Schrier RW, et al. N Engl J Med 2006;355(20):2099-112.

25