hoàn thiện quy trình bao viên và nghiên cứu độ ổn định viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp venlafaxin giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN

HOÀN THIỆN QUY TRÌNH BAO VIÊN
VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN
THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2019


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN
MÃ SINH VIÊN: 1401288

HOÀN THIỆN QUY TRÌNH BAO VIÊN
VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN
THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn
1. PGS. TS Vũ Thị Thu Giang
2. ThS. Nguyễn Văn Hà
Nơi thực hiện
1. Bộ môn Bào Chế
2. Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ƣơng

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi tới
PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang
ThS. Nguyễn Văn Hà
là những ngƣời đã trực tiếp hƣớng dẫn tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên trong bộ
môn Bào chế và anh chị khóa trƣớc đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
thực hiện khóa luận.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới toàn thể các anh chị trong Viện Kiểm
Nghiệm Thuốc Trung Ƣơng đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình
nghiên cứu, thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu cùng toàn thể các thầy cô giáo
trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã dạy dỗ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi
trong thời gian tôi học tập tại trƣờng.
Và cuối cùng là lời cảm ơn tôi gửi tới gia đình và bạn bè đã động viên
giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.
Do thời gian làm thực nghiệm cũng nhƣ kiến thức của bản thân còn hạn
chế nên khóa luận này còn có nhiều thiếu sót. Tôi rất mong nhận đƣợc sự góp ý
của các thầy cô, bạn bè để khóa luận đƣợc hoàn thiện hơn.

i


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………….1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ...................................................................... 3

1.1. Venlafaxin ........................................................................................... 3
1.1.1. Công thức cấu tạo ......................................................................... 3
1.1.2. Tính chất lý hóa ............................................................................ 3
1.1.3. Dƣợc động học .............................................................................. 3
1.1.4. Tác dụng dƣợc lý .......................................................................... 4
1.1.5. Một số dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài của venlafaxin 5
1.2. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống tự tạo lỗ xốp .................................... 5
1.2.1. Khái niệm hệ thẩm thấu ................................................................ 5
1.2.2. Ƣu nhƣợc điểm hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống .......................... 6
1.2.3. Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống .............. 7
1.2.4. Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin theo
cơ chế bơm thẩm thấu ................................................................................... 10
1.3. Nghiên cứu độ ổn định ...................................................................... 13
1.3.1. Các chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc ................................ 14
1.3.2. Các yếu tố ảnh hƣởng đến độ ổn định của thuốc........................ 13
1.3.3. Các phƣơng pháp nghiên cứu độ ổn định ................................... 13
1.3.4. Tần suất kiểm tra đánh giá .......................................................... 15
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....... 17
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tƣợng nghiên cứu ........................... 17
2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu ..................................... 17
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu ...................................................... 18
2.2. Nội dung nghiên cứu ......................................................................... 18

ii


2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................. 18
2.3.1. Hoàn thiện quy trình bào chế ...................................................... 18
2.3.2. Phƣơng pháp đánh giá chất lƣợng viên ...................................... 21
2.3.3. Đánh giá độ ổn định của thuốc ................................................... 25

CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ....................................... 26
3.1. Hoàn thiện quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài
.......................................................................................................................... 26
3.2. Đánh giá viên nén venlafaxin GPKD ............................................... 31
3.2.1. Tính chất ..................................................................................... 35
3.2.2. Định tính ..................................................................................... 35
3.2.3. Độ đồng đều khối lƣợng ............................................................. 35
3.2.4. Độ hòa tan ................................................................................... 35
3.2.5. Hàm lƣợng .................................................................................. 35
3.3. Theo dõi độ ổn định của viên............................................................ 37
3.3.1. Về hình thức................................................................................ 37
3.3.2. Hàm lƣợng viên .......................................................................... 37
3.3.3. Độ hòa tan ................................................................................... 38
3.3.4. Tạp chất....................................................................................... 41
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ....................................................................... 43
4.1. Hoàn thiện quy trình bào chế ............................................................ 43
4.2. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng .................................................. 43
4.3. Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định .................................................. 43
PHỤ LỤC .................................................................................................. 55

iii


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ASTT

Áp suất thẩm thấu

BP

Dƣợc điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)

CA

Cellulose acetat

CPOP

Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (controlled porosity osmotics pumps)

EOP

Bơm thẩm thấu qui ƣớc (Elementary osmotic pump)

GPDC

Giải phóng dƣợc chất

GPKD

Giải phóng kéo dài

kl/tt

Khối lƣợng/ thể tích

KSGP

Kiểm soát giải phóng

NSX

Nhà sản xuất

ODV

O-desmethylvenlafaxin

PEG

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinylpyrrolidon

Ptl

Phân tử lƣợng

SSRIs

Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin (Selective serotonin reuptake
inhibitors)

TCAs

Thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricyclic Antidepressants)

TDD

Tá dƣợc dính

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

TKHH

Tinh khiết hóa học

tt/tt

Thể tích/ thể tích

USP

Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)

iv


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số chế phẩm thuốc viến nén GPKD chứa venlafaxin trên thị
trường.................................................................................................................5
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu .......................................... 17
Bảng 2.2. Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu ...................................................... 18
Bảng 2.3. Thành phần viên nhân và màng bao........................................... 19
Bảng 2.4. Điều kiện, thời gian bảo quản và chu kỳ lẫy mẫu kiểm tra ........ 25

Bảng 3.1.Thông số kỹ thuật quá trình bao .................................................. 26
Bảng 3.2. Các chỉ tiêu chất lượng viên nén venlafaxin bào chế................. 27
Bảng 3.3. Hiệu suất bao khi thay đổi hệ dung môi ..................................... 28
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật ............. 30
Bảng 3.5.Kết quả thẩm định phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất...................
Bảng 3.6. Kết quả thẩm định phƣơng pháp hòa tan.....................................
Bảng 3.7. Kết quả thẩm định phƣơng pháp định lƣợng tạp chất....................
Bảng 3.8. Khối lượng trung bình viên 3 lô ( n=20) .................................... 35
Bảng 3.9. Kết quả thử hòa tan 3 lô ............................................................. 35
Bảng 3.10. Hàm lượng trung bình viên 3 lô ............................................... 36
Bảng 3.11. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén venlafaxin GPKD ........................ 36
Bảng 3.12. Hàm lượng venlafaxin sau 6 tháng bảo quản .......................... 37
Bảng 3.13. Kết quả khảo sát độ hòa tan của 3 lô sau 6 tháng ở điều kiện
bảo quản lão hóa cấp tốc. ................................................................................... 38
Bảng 3.14. Kết quả khảo sát độ hòa tan của 3 lô sau 6 tháng ở điều kiện
bảo quản thực. ..................................................................................................... 39
Bảng 3.15. Tuổi thọ dự đoán theo độ hòa tan ............................................ 39
Bảng 3.16. Hàm lượng tạp (%) sau 6 tháng bảo quản ............................... 42

v


DANH MỤC CÁC HÌNH
Tên hình

Trang

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid

3

Hình 1.2. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP)

10

Hình 2.1. Sơ đồ bào chế viên nhân venlafaxine

19

Hình 3.1. Dự đoán tuổi thọ của Venlafaxin bằng Minitab18

33

Hình 3.2. Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hòa tan venlafxin để dự

36

đoán tuổi thọ tại thời điểm hòa tan 2 giờ khi bảo quản ở điều kiện
thực của 3 lô.
Hình 3.3. Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hòa tan venlafxin để dự

36

đoán tuổi thọ tại thời điểm hòa tan 4 giờ khi bảo quản ở điều kiện
thực của 3 lô.
Hình 3.4. Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hòa tan venlafxin để dự

37

đoán tuổi thọ tại thời điểm hòa tan 8 giờ khi bảo quản ở điều kiện

thực của 3 lô.
Hình 3.5. Đƣờng hồi quy giá trị trung bình hòa tan venlafxin để dự

37

đoán tuổi thọ tại thời điểm hòa tan 12 giờ khi bảo quản ở điều kiện
thực của 3 lô.
Hình 3.6. Đƣờng hồi quy giá trị trung bình định lƣợng tạp chất liên
quan để dự đoán tuổi thọ khi bảo quản ở điều kiện thực của 3 lô.

vi

38


ĐẶT VẤN ĐỀ
Khoảng vài chục năm gần đây, số ngƣời bị rối loạn trầm cảm ngày càng
chiếm tỷ lệ cao ở hầu hết các nƣớc trên thế giới. Theo ƣớc tính, hiện nay có
khoảng 350 triệu ngƣời mắc phải những triệu chứng trầm cảm. Ở Việt Nam,
theo nhiều cuộc điều tra khác nhau cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rối loạn trầm cảm
khoảng 3 - 6% dân số, tỷ lệ gặp ở nữ giới nhiều hơn gấp hai lần ở nam giới,
thƣờng gặp nhất ở độ tuổi 25 - 44 (độ tuổi lao động) [7], [8].
Venlafaxin là một chất ức chế mạnh tái hấp thu serotonin, norepinephrin
và ức chế yếu tái hấp thu dopamin, đƣợc sử dụng để điều trị bệnh trầm cảm. Xét
về tác dụng chống trầm cảm của venlafaxin, một số công trình nghiên cứu đã
cho thấy venlafaxin có tác dụng tƣơng đƣơng với các thuốc chống trầm cảm nhƣ
các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu
serotonin (SSRIs). Bên cạnh đó, venlafaxin gây ít tác dụng phụ lên ngƣời sử
dụng hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác [19]. Thời gian bán thải của
venlafaxin là 5 giờ, khi điều trị bằng các dạng thuốc quy ƣớc cần chỉ định 2 -3

lần một ngày để duy trì nồng độ có hiệu quả của thuốc. Vì vậy, để tránh phải
dùng thuốc nhiều lần trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng
điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, việc bào chế venlafaxin dƣới dạng
thuốc giải phóng kéo dài là cần thiết.
Thuốc kiểm soát giải phóng theo cơ chế bơm thẩm thấu có ƣu điểm là tốc
độ giải phóng dƣợc chất có thể theo động học bậc 0 và không bị phụ thuộc vào
pH của đƣờng tiêu hóa và nhu động ruột, ít bị ảnh hƣởng bởi thức ăn trong
đƣờng tiêu hóa.... Trong đó, dạng viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp có ƣu điểm đơn
giản, quá trình bào chế ít giai đoạn, thuận lợi khi nâng cấp quy mô bào chế, phù
hợp để sản xuất trong công nghiệp đồng thời không phải dùng khoan laser để tạo
miệng giải phóng dẫn đến giảm chi phí sản suất, giảm giá thành sản phẩm.
DS. Phạm Đăng Lƣợng đã tiến hành “Nghiên cứu xây dựng qui trình bào
chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin ở qui mô 5000 viên/mẻ” tuy
nhiên do hạn chế về mặt thời gian nên hiệu suất của quá trình bao viên vẫn chƣa
cao.
1


Vì vậy, chúng tôi tiếp tục thực hiện đề tài: “Hoàn thiện quy trình bao
viên và nghiên cứu độ ổn định viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp Venlafaxin giải
phóng kéo dài” với mục tiêu:
- 1. Hoàn thiện qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa
venlafaxin giải phóng kéo dài ở qui mô 5000 viên/mẻ.
- 2. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng và bƣớc đầu đánh giá độ ổn định viên
venlafaxin giải phóng kéo dài.

2


1.

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Venlafaxin
1.1.1. Công thức cấu tạo

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid
- Công thức phân tử: C17H27NO2.HCl.
- Phân tử lƣợng: 313,86.
- Tên khoa học: (R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4 methoxyphenyl) ethyl]
cyclohexanol hydrochlorid [13], [26], [32].
1.1.2. Tính chất lý hóa
- Venlafaxin hydroclorid là bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, rất tan trong
nƣớc, methanol và acid acetic; độ tan trong nƣớc là 572 mg/ml.
- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 115 đến 1170C.
- Ổn định trong các điều kiện thông thƣờng: nhiệt độ 20 –35oC độ ẩm tƣơng đối
55 – 85%.
1.1.3. Dược động học
Các thông số dƣợc động học của venlafaxin đã đƣợc nghiên cứu trên những
ngƣời tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày.
- Hấp thu: Venlafaxin đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống; ít nhất 92% liều dùng
đƣợc hấp thu.

3


- Phân bố: Liên kết protein huyết tƣơng của venlafaxine và ODV lần lƣợt là
27% và 30%. Nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng của venlafaxin và ODV tƣơng
ứng là từ 33 đến 172 ng/ ml và 61 đến 325 ng/ml.
- Chuyển hóa: Venlafaxin hydroclorid bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6,

chất chuyển hóa chính của nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) cũng có tác
dụng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin nhƣ venlafaxin.
- Thải trừ:
+ Venlafaxin và ODV đƣợc bài tiết qua đƣờng nƣớc tiểu.
+ Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV lần lƣợt là 5 và 11 giờ, vì vậy
cần phải sử dụng thuốc 2 - 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù
hợp [20].
1.1.4. Tác dụng dược lý
Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng tác dụng trên hoạt
động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ƣơng. Các nghiên cứu lâm sàng
cho thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin là
các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin norepinephrin và cũng ức chế yếu
sự tái hấp thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so
với norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamine [14], [15].
Khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), venlafaxin ít hoặc
không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau do đó không tƣơng tác với các
thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc
serotoninergic. Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào
tim và do vậy có thể tránh đƣợc độc tính trên tim nhƣ khi sử dụng các TCAs.
Venlafaxin không ức chế hoạt động của monoamin oxidase. Nhiều thuốc chống
trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β- adrenergic sau khi dùng trƣờng diễn.
Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm
đáp ứng của thụ thể β- renergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn đây là
đặc tính mà venlafaxin đƣợc cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm
nhanh hơn các thuốc khác [9], [14], [15].
4


Giống nhƣ SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh
natri nhanh do đó có phạm vi điều trị rộng. Trong một đánh giá lâm sàng

venlafaxin đƣợc sử dụng với liều lên tới 6750 mg nhƣng không để lại hậu quả
nghiêm trọng nào [9].
1.1.5. Một số dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài của venlafaxin
Trên thị trƣờng hiện nay có các dạng viên nén đuợc bào chế dạng giải
phóng kéo dài với các hàm lƣợng 37,5; 75 và 150 mg venlafaxin.
Bảng 1.1. Một số chế phẩm thuốc viên nén GPKD chứa venlafaxin trên thị trường
Dạng bào chế Tên biệt dƣợc Hàm lƣợng
Viên nén GPKD Venlafaxin
75 mg
24 giờ
STADA
Viên nén GPKD
24 giờ

Viepax

Viên nén GPKD Sunveniz XL

Viên nén GPKD

Hãng sản xuất
STADA Việt Nam

75 mg

Dexcel Pharma and Dexcel

150 mg

Ltd- Israel

75 mg

Ranbaxy (UK) Limited a Sun
Pharmaceutical Company

Arrow -

75 mg

Teva Pharma (New Zealand)

Venlafaxin XR

150 mg

Limited

Nhƣ vậy, hầu hết các chế phẩm viên nén GPKD chứa venlafaxin đang lƣu
hành trên thị trƣờng Việt Nam chủ yếu nhập khẩu từ nƣớc ngoài. Trong nƣớc
mới chỉ có hãng STADA sản xuất venlafaxin GPKD theo chuyển giao công
nghệ (viên nén bao màng giải phóng theo cơ chế khuếch tán). Điều này cho thấy
việc tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin GPKD theo cơ chế bơm
thẩm thấu để đƣa vào sản xuất ở quy mô công nghiệp là cần thiết và có ý nghĩa
thực tiễn, góp phần phát triển công nghệ sản xuất dƣợc phẩm trong nƣớc.
1.2. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống tự tạo lỗ xốp
1.2.1. Khái niệm hệ thẩm thấu
- Hệ thẩm thấu là một hệ phân phối thuốc sử dụng ASTT làm động lực để
GPDC, với việc sử dụng màng bán thấm để kiểm soát lƣợng nƣớc đi vào từ
5

đó kiểm soát áp suất thủy động đƣợc tạo ra bên trong, do đó kiểm soát đƣợc
dƣợc chất giải phóng.
- Nguyên tắc cấu tạo: Dƣợc chất đƣợc bào chế thành viên sau đó bao ngoài
viên nmột màng bán thấm.
- Quá trình GPDC từ hệ trải qua 3 bƣớc nhƣ sau:
+ Nƣớc từ môi trƣờng ngoài thấm qua màng bao vào viên.
+ Nƣớc hòa tan dƣợc chất và tạo ASTT lớn bên trong khoang màng bao.
+ Dung dịch dƣợc chất đƣợc đẩy ra môi trƣờng bên ngoài miệng giải phóng đến
khi đạt đƣợc sự cân bằng áp suất ngoài và trong viên [1], [28].
- Hệ thẩm thấu đƣợc áp dụng đối với nhiều dƣợc chất dễ tan [28].
1.2.2. Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống
Ưu điểm
- Các ƣu điểm chung của thuốc giải phóng kéo dài nhƣ duy trì đƣợc nồng độ
dƣợc chất trong máu trong vùng điều trị, giảm TDKMM của thuốc, giảm đƣợc
số lần dùng thuốc cho ngƣời bệnh nâng cao đƣợc sinh khả dụng của thuốc, giảm
đƣợc lƣợng thuốc dùng cho cả đợt điều trị.
- Có thể đạt động học giải phóng bậc 0 sau thời gian tiềm tàng.
- Tỷ lệ giải phóng cao hơn so với các hệ giải phóng theo cơ chế khuếch tán
thông thƣờng [12].
- Tỷ lệ GPDC có thể dự đoán gần chính xác và có thể đƣợc chƣơng trình hóa
thông qua việc điều chỉnh các yếu tố kiểm soát giải phóng.
- Với hệ dùng đƣờng uống thì sự GPDC không phụ thuộc vào pH dạ dày (với
dƣợc chất có độ tan ít ảnh hƣởng bởi pH) điều kiện thủy động nhu động ruột, ít
chịu ảnh hƣởng nhất bởi tác động của thức ăn trong đƣờng tiêu hóa.
- Có sự tƣơng quan lớn giữa kết quả nghiên cứu in vivo và in vitro [11], [12],
[18], [21].
Nhược điểm
- Nếu có hiện tƣợng ngộ độc hay TDKMM thì không thải trừ ngay thuốc ra

khỏi cơ thể đƣợc.
6


- Thuốc đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao. Khi uống quá trình giải phóng thuốc
phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế
hay những thay đổi sinh học ở cá thể ngƣời bệnh đều có thể dẫn đến những thất
bại điều trị trong đáp ứng lâm sàng so với đồ thiết kế ban đầu.
- Chậm đạt đƣợc nồng độ điều trị trong máu.
- Có thể là nguyên nhân gây kích thích hay gây loét đƣờng tiêu hóa do sựu giải
phóng thuốc dƣới dạng dung dịch bão hòa [11], [12], [18], [31].
1.2.3. Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đường uống
Các thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu chia làm 2 phần:
+ Thành phần viên nhân.
+ Thành phần màng bao.
Thành phần viên nhân
Dƣợc chất: Thƣờng là những dƣợc chất có thời gian bán thải ngắn (2 – 6
giờ), sự giải phóng kéo dài cần nhƣ mong muốn, có hiệu lực cao. Ví dụ nhƣ:
Diltiazem hydroclorid, carbamazepine, metoprolol, oxprenolol, nifedipin,
glipizid... [11], [16], [21], [24].
Tá dƣợc thẩm thấu: Có vai trò chủ yếu tạo ra ASTT bên trong hệ để kéo
nƣớc vào hòa tan dƣợc chất, bao gồm các muối vô cơ và các carbohydrat,
thƣờng sử dụng kết hợp các tác nhân thẩm thấu để tăng hiệu quả tạo ra áp suất
bên trong hệ. Tá dƣợc thẩm thấu tạo ra một gradient ASTT rất cao bên trong hệ
và làm tăng tốc độ giải phóng thuốc [16], [21], [22], [24].
Tá dƣợc trƣơng nở: Sử dụng phối hợp với tá dƣợc thẩm thấu để đạt đƣợc
động học giải phóng mong muốn. Tá dƣợc trƣơng nở thƣờng có bản chất là
các polyme có khả năng hút nƣớc trƣơng nở nhƣ tinh bột biến tính, cellulose
vi tinh thể, carbopol, HPMC, NaCMC… [12], [27], [34].
Tá dƣợc tạo kênh: Là thành phần có khả năng kéo nƣớc vào hệ thống lỗ

xốp của hệ, có thể trƣơng nở hoặc không trƣơng nở tự nhiên và có khả năng chịu
đƣợc sự thấm hút tự nhiên của nƣớc. Chức năng của tá dƣợc tạo kênh là
mang nƣớc đến bề mặt trong các viên nhân qua đó tạo ra các kênh hay các
nguồn để tăng diện tích bề mặt. Các nguyên liệu thƣờng đƣợc sử dụng là silic
7


dioxid, kalolin, titan dioxid, niacnamid, natri lauryl sulfat, polyvinyl
pyrrolidon phân tử thấp, m-pyrol, bentonit, polyester và polyethyen [12],
[22], [24].
Tá dƣợc trơn: Sử dụng để tăng độ trơn chảy cho hạt và chống dính trong
quá trình dập viên thƣờng sử dụng magnesi stearate, erosil, talc… [2].
Thành phần màng bao
Màng bán thấm: Có vai trò quan trọng đối với hệ thẩm thấu, chỉ cho nƣớc
thấm qua một chiều và không cho dƣợc chất và các thành phần khác đi qua
màng. Các polyme thƣờng đƣợc sử dụng là các este cellulose nhƣ cellulose
acetat, cellulose acetat butyrate, cellulose triacetate và ethyl cellulose. Trong đó
thông dụng nhất là cellulose acetat có nồng độ acetyl 32 - 38% [16], [22].
Tá dƣợc tạo lỗ xốp: Thƣờng đƣợc sử dụng trong hệ thẩm thấu tự tạo lỗ xốp
hoặc hệ nhiều bơm thẩu thấu chứa dƣợc chất ít tan hoặc hệ nhiều bơm thẩm thấu.
Trong môi trƣờng hòa tan, hệ thống vi lỗ xốp đƣợc tạo ra trên bề mặt màng bao
cho phép dƣợc chất và các thành phần khác đi qua. Một số tá dƣợc tạo lỗ xốp
hay đƣợc sử dụng có muối kiềm nhƣ natri clorid, natri bromid, kali clorid, kali
sulfat, kali phosphate…, muối kiềm thổ nhƣ calci clorid, canxi nitrat…,
cacbohydrat nhƣ sucrose, manitol, fructose, lactose, sorbitol…., các diol hay
polyol nhƣ polyhydic alcol, polyvinyl, pyrolidol cũng đƣợc sử dụng [12], [22],
[24], [30].
Dung môi bao: Dung môi thích hợp để sử dụng làm dung môi bao màng
bán thấm thƣờng là các dung môi hữu cơ. Yêu cầu phải không gây ảnh hƣởng
tới viên nhân, màng bao và các nguyên liệu khác. Các loại dung môi thƣờng sử

dụng là ethylen clorid, aceton, methanol, ethanol, isopropyl alcol, butyl alcol,
ethyl acetat, cyclohexan… hay hỗn hợp dung môi có thể đƣợc sử dụng nhƣ hỗn
hợp aceton - nƣớc (90:10), aceton - ethanol (80:20), methylen - methanol
(79:21), methylen clorid - methanol - nƣớc (75:22:3)... [10-12], [16], [33].
Chất hóa dẻo: Đƣợc thêm vào công thức màng bao để tạo độ dẻo dai cho
màng, tránh hiện tƣợng nứt vỡ màng bao do dung môi bay hơi gây tăng sức
căng bề mặt đồng thời tăng khả năng bán thấm của màng bao và nhân. Độ
8


nhớt của chất hóa dẻo rất quan trọng nhƣ làm thay đổi độ nhớt của polyme,
tính thấm màng bao, độ tính, độ tan, độ bền của màng bao. Do đó việc lựa chọn
chất hóa dẻo phải căn cứ vào tính chất của nguyên liệu và tính chất của chất hóa
dẻo cũng nhƣ tỷ lệ dùng. Tỷ lệ chất hóa dẻo có thể thay đổi từ 1 - 50 % so với
các chất rắn trong công thức bao. Một số chất hóa dẻo hay đƣợc dùng trong bao
màng bán thấm:
- Các loại polyethylen glycol
- Ethylen glycol monoacetat và diacetat cho màng độ thấm thấp
- Triethyl acetat
- Diethyl tartarat hoặc diacetin cho màng độ thấm cao… [10-12], [16].
Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP- controlled porosity osmotics
pumps)
Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) có cấu tạo tƣơng tự nhƣ Bơm thẩm
thấu qui ƣớc (EOP), điểm khác nhau duy nhất là CPOP không phải khoan miệng
giải phóng nhƣ EOP, việc kiểm soát giải phóng đƣợc thực hiện qua hệ thống
kênh khuếch tán trên màng bao [11], [21]. Trong công thức màng bao của CPOP
có các thành phần tan trong môi trƣờng hòa tan và tạo ra hệ thống vi lỗ xốp nhƣ
các mao quản. Các vi lỗ xốp này cho cả nƣớc và dung dịch hòa tan đi qua
[12].
Quá trình GPDC từ hệ trải qua các bƣớc sau: Sau khi tiếp xúc với nƣớc,

tá dƣợc tạo lỗ xốp ở màng bao hòa tan trong nƣớc và tạo ra hệ thống vi lỗ xốp.
Nƣớc qua màng bán thấm và vi lỗ xốp vào trong viên nhân và hòa tan dƣợc
chất. Dƣợc chất giải phóng ra bên ngoài qua các vi lỗ xốp này [11], [16], [24],
[29]. Dƣợc chất chủ yếu đƣợc giải phóng theo cơ chế thẩm thấu, ngoài ra cơ chế
khuếch tán thụ động đóng vai trò nhỏ [10].

9


Hình 1.2. Cấu tạo của hệ bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP)
1.2.4. Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin theo cơ
chế bơm thẩm thấu
Jyotir Pate và cộng sự (2013) đã nghiên cứu bào chế viên thẩm thấu tự tạo
lỗ xốp chứa venlafaxin hydroclorid giải phóng kéo dài 24 giờ sử dụng polyme
trƣơng nở HPMC 50cps, Carbopol 934, acid stearic, tá dƣợc thẩm thấu là
Pearlitol 25C (Mannitol). Màng bán thấm là cellulose acetat kết hợp tá dƣợc tự
tạo lỗ xốp PEG 400. Các yếu tố gồm tỷ lệ polyme, loại polyme, tỷ lệ PEG 400
và bề dày màng bao ảnh hƣởng đến đặc tính giải phóng đƣợc khảo sát. Công
thức tối ƣu cũng đƣợc thử giải phóng thuốc in vitro ở các điều kiện pH và tốc độ
quay giỏ quay khác nhau. Khảo sát trên viên nhân cho thấy, khi tăng tỉ lệ từng
loại các tá dƣợc HPMC 50cps từ 10% đến 30%, Carbopol 934 từ 5% đến 15%,
acid stearic từ 15% đến 25%, tốc độ giải phóng dƣợc chất càng giảm. Khảo sát
thành phần màng bao cho thấy, khi tăng tỉ lệ PEG 400 từ 5% đến 30%, tốc độ
giải phóng dƣợc chất càng tăng. Kết quả nghiên cứu đã chọn đƣợc công thức tối
ƣu cho viên venlafaxin GPKD chứa 20% HPMC 50cps và 15% Carbopol 934, tỷ
lệ PEG 400 trong dịch bao là 15%, khối lƣợng viên tăng lên 20% sau khi bao
[25].
Panmu. Sandhya và cộng sự (2014) đã khảo sát và xây dựng công thức
viên nén venlafaxin 75mg GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ giải
phóng. Các nguyên liệu đƣợc sử dụng để khảo sát, xây dựng công thức bao gồm:

Venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC E15, NaCMC,
cellulose acetat, mannitol, lactose, PEG 400, magnesi stearat và talc. Viên nhân
đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp xát hạt ƣớt. Màng bao bán thấm sử dụng
celulose acetat (2% m/V), PEG 400 (5% m/V). Nghiên cứu khảo sát các tỷ lệ
dƣợc chất: polyme (1:1, 1:2 và 1:0.5) với polyme khảo sát là HPMC K4M,
10


HPMC K15M, HPMC E15, NaCMC sử dụng tá dƣợc tạo ASTT là lactose hoặc
manitol. Đánh giá độ hòa tan in vitro trong môi trƣờng acid clohydric pH 1,2
trong 2 giờ và trong môi trƣờng đệm pH 6,8 trong 6 giờ tiếp theo đó, thể tích
môi trƣờng 900 ml, thiết bị cánh quấy và tốc độ quay là 50 vòng/phút. Kết quả
nghiên cứu chỉ ra rằng: Các công thức chứa venlafaxin hydroclorid và HPMC
K4M với các tỷ lệ 1:1, 1:2 và 1:0,5 không giải phóng đƣợc tối đa hoạt chất tại
thời điểm 8 giờ. Với các công thức chứa venlafaxin hydroclorid và HPMC
K15M với các tỷ lệ khác nhau, công thức có tỷ lệ venlafaxin hydroclorid và
HPMC K15M 1:1 cho thấy giải phóng 98,7% hoạt chất tại thời điểm 8 giờ [23].
Wang và Jiang (2006) đã xây dựng công thức viên nén velafaxin theo cơ
chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp.
Công thức 1: viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, Avicel, natri clorid,
magnesi stearate. Màng bao: cellulose acetat, PEG 6000, dibutyl sebacat (khối
lƣợng tăng lên sau bao 20,5% so với viên nhân), cellulose acetat đƣợc hòa tan
trong 600ml aceton và khuấy đều, polyethylen glycol đƣợc hòa tan trong 50ml
nƣớc,dung dịch thu đƣợc đƣợc thêm vào 1500ml dung dịch hòa aceton của
cellulose acetat; bổ sung dibutyl sebacat, khuấy, thu đƣợc dịch bao; nhiệt độ bao
duy trì 30-40oC; viên sau bao đƣợc làm khô ở 40oC.
Kết quả khảo sát giải phóng: 4% dƣợc chất giải phóng sau 2 giờ; 31% sau 4
giờ; 70% sau 8 giờ; 81% sau 12 giờ; 93% sau 24 giờ.
Công thức 2: viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, acid alginic, propylen
glycol, alginat, manitol, magnesi stearat. Màng bao gồm polyacrylic resin, ethyl

cellulose, hydroxypropyl cellulose, triethyl citrat. Các thành phần đuợc hòa tan
trong 1500ml ethanol, bao ở 30-40oC, viên sau bao đuợc làm khô ở 40oC.
Kết quả khảo sát giải phóng: 11% dƣợc chất giải phóng sau 2 giờ; 27% sau
4 giờ; 72% sau 8 giờ; 86% sau 12 giờ; 93% sau 24 giờ.
Công thức 3: viên nhân gồm venlafaxin hydroclorid, Avicel, NaCl, magnesi
stearat. Màng bao bán thấm: Cellulose acetat, polyethylen glycol 6000, dibutyl
sebacat. Màng bao phim có chứa duợc chất: Venlafaxin hydrocloride, HPMC,
PEG 4000, các chất đƣợc hòa tan trong ethanol 70% thành dung dịch bao.
11


Kết quả khảo sát giải phóng: 10-15% dƣợc chất giải phóng sau 2 giờ; 2530% sau 4 giờ; 50-55% sau 6 giờ; 60-70% sau 8 giờ; 75-85% sau 12 giờ; 9095% sau 24 giờ [17].
Nguyễn Văn Hà và cộng sự (2016) đã khảo sát và xây dựng công thức
viên nén venlafaxin 75mg GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu quy ƣớc. Các
nguyên liệu đƣợc sử dụng để khảo sát, xây dựng công thức viên nhân gồm:
venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, HPMC K100M, HPMC K15M, PEO 5,
natri clorid, mannitol, lactose, PVP K30, magnesi stearat và talc. Viên nhân
đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp xát hạt ƣớt; màng bao gồm Opadry ® CA (CA:
PEG 3350 = 9: 1), miệng giải phóng khoan lỗ bằng tia laser, ngoài cùng đuợc
bao bảo vệ.
Kết quả viên nhân bao gồm venlafaxin hydroclorid, HPMC K4M, natri
clorid, lactose, manitol, megnesi stearat, talc, PVP K30. Màng bao có độ dày 5%
so với viên nhân, đƣờng kính miệng giải phóng 0,5mm. So sánh với viên đối
chiếu giải phóng 24 giờ Efexor XR (75mg venlafaxin), kết quả viên thu đƣợc có
f2 = 67,0; 12,7% dƣợc chất giải phóng sau 2 giờ; 43,0% sau 4 giờ; 70,9% sau 8
giờ; 84,4% sau 12 giờ; 100,9% sau 24 giờ; đạt yêu cầu giải phóng theo tiêu
chuẩn cơ sở của viên đối chiếu [5].
Phạm Đăng Lƣợng đã nghiên cứu xây dựng đƣợc quy trình bào chế viên
thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin quy mô 5000 viên/mẻ. Các nguyên liệu
đƣợc sử dụng gồm: venlafaxin hydroclorid, natri clorid, manitol, lactose, Avicel

PH 101, magnesi stearat, talc, PVP K30, PEG 400, Tween 80. Màng bào có độ
dày 4% so với viên nhân. Kết quả khảo sát giải phóng: 8-12% sau 2 giờ; 40-48%
sau 4 giờ; 74-76% sau 8 giờ; 81-85% sau 12 giờ; 93-99% sau 24 giờ. So sánh
với viên đối chiếu giải phóng 24 giờ Efexor XR (75mg venlafaxin), kết quả viên
thu đƣợc có hệ số f2 thu đƣợc từ 52-59 [6]. Tuy khả năng giải phóng dược chất
của các viên về cơ bản đã đạt yêu cầu so với tiêu chuẩn cơ sở của viên đối chiếu
nhƣng hiệu suất quá trình bao còn chƣa cao mới đạt 73%, do đó tiếp tục nghiên
cứu hoàn thiện quy trình bào chế viên nén thẩm thấu tự tạo lỗ xốp venlafxin
GPKD.
12


1.3. Nghiên cứu độ ổn định của thuốc
Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành phẩm)
bảo quản trong điều kiện xác định giữ đƣợc những đặc tính vốn có về vật lý, hoá
học, vi sinh, đặc tính về dƣợc lý, độc tính... trong những giới hạn qui định.
Mục tiêu của nghiên cứu độ ổn định là xác định tuổi thọ, đó là khoảng thời
gian bảo quản ở một điều kiện xác định mà trong khoảng thời gian đó thành
phẩm thuốc vẫn đạt tiêu chuẩn chất lƣợng đã đƣợc thiết lập.
1.3.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc
Độ ổn định của thuốc bị ảnh hƣởng bởi nhiều yếu tố khác nhau, có thể chia
thành hai loại sau:
- Loại yếu tố thuộc về thuốc (yếu tố nội tại) bao gồm:
+ Thành phần của thuốc: Dƣợc chất, tá dƣợc và chất phụ...
+ Kỹ thuật bào chế.
+ Đồ bao gói.
- Loại yếu tố thuộc về điều kiện bảo quản (yếu tố ngoại cảnh) bao gồm: Nhiệt
độ, ánh sáng, không khí và độ ẩm.
Nhiệt độ: Quyết định tốc độ phản ứng gây phân huỷ thuốc.
Ngoài ra nhiệt độ còn ảnh hƣởng tới trạng thái bền vững của một số dạng thuốc

nhƣ hỗn dịch, nhũ tƣơng, thuốc đạn, khí dung.
Ánh sáng: Một số hoạt chất bị phân huỷ dƣới tác dụng của ánh sáng.
Độ ẩm: Độ ẩm không khí cao tạo điều kiện cho nấm mốc phát triển, ngoài
ra hơi nƣớc phân huỷ một số thuốc (phản ứng thuỷ phân )...
Do ảnh hƣởng của các điều kiện ngoại cảnh nhƣ trên, khi nghiên cứu độ ổn
định của thuốc cần phải quan tâm đến thị trƣờng dự kiến sẽ lƣu thông chế phẩm
thuốc, nghiên cứu trong điều kiện khí hậu cụ thể.
Theo phân vùng khí hậu của WHO, Việt Nam thuộc vùng (IVB) khí
hậu nóng ẩm ảnh hƣởng rất lớn tới độ ổn định của thuốc [4].
1.3.2. Các phương pháp nghiên cứu độ ổn định
Về nguyên tắc, thử nghiệm độ ổn định nên đƣợc thực hiện ở các điều kiện
khắc nghiệt hơn là ở các điều kiện ít khắc nghiệt để đảm bảo sai số thừa ƣu tiên
13


cho hiệu quả điều trị thuốc trên bệnh nhân và để tăng xác suất phát hiện chất hay
công thức bào chế có vấn đề về độ ổn định.
Thử ổn định cấp tốc: Đây là nghiên cứu đƣợc thực hiện chủ yếu với nhiệt
độ và độ ẩm cao để làm tăng tốc độ phân hủy hóa học và thay đổi trạng thái vật
lý của thuốc. Thƣờng nghiên cứu đƣợc tiến hành ở nhiệt độ cao 40±2°C, độ ẩm
tƣơng đối 75±5% [4]. Có thể sử dụng số liệu thu đƣợc từ điều kiện bảo quản cấp
tốc để đánh giá ảnh hƣởng của việc tiếp xúc của thuốc trong thời gian ngắn với
điều kiện vƣợt ra ngoài điều kiện bảo quản đã ghi trên nhãn (chẳng hạn điều
kiện có thể xảy ra khi chuyên chở thuốc) [4].
Phƣơng pháp thử độ ổn định ở điều kiện bình thƣờng: Mỗi quốc gia, mỗi
vùng lãnh thổ có mức quy định hơi khác nhau, phù thuộc vào vùng khí hậu.
Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn ở khu vực ASEAN là ở
nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ ẩm tƣơng đối 75% ± 5% [4].
Phƣơng pháp thử độ ổn định khắc nghiệt: Là phƣơng pháp sử dụng các yếu
tố khắc nghiệt tác dụng lên thuốc, làm thuốc mất ổn định nhanh hơn bình

thƣờng. Các yếu tố khắc nghiệt đƣợc sử dụng là nhiệt độ cực cao hay cực thấp,
độ ẩm cao, pH, tác nhân oxi hóa, ánh sáng, acid… hay là sự kết hợp của nhiều
yếu tố này. Ví dụ: đun cách thủy 80°C trong 6 giờ, để dƣới ánh sáng mặt trời
trong 2 tuần… Tuy nhiên, phƣơng pháp này chỉ dùng trong dự đoán tuổi thọ
thuốc, đánh giá sơ bộ, đánh giá cho việc nghiên cứu lựa chọn công thức.
1.3.3. Các chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc
- Chỉ tiêu vật lý: Màu sắc, mùi vị, trạng thái, độ đồng đều, độ giã phải giữ đƣợc
đặc tính ban đầu.
- Chỉ tiêu hoá hoá học: Mỗi thành phần hoạt chất phải giữ đƣợc trạng thái hoá
học nguyên vẹn và hàm lƣợng trong khoảng giới hạn cho phép.
Sản phẩm phân huỷ đƣợc qui định trong giới hạn nhất định.
- Chỉ tiêu vi sinh vật: Độ nhiễm khuẩn, nấm mốc, chất gây sốt phải đạt mức
chất lƣợng cho phép.
- Chỉ tiêu về độc tính: Độc tính không tăng đáng kể.

14


Nghiên cứu độ ổn định phải bao gồm việc đánh giá các đặc tính của thành
phẩm thuốc dễ biến đổi trong quá trình bảo quản và có thể ảnh hƣởng đến chất
lƣợng, độ an toàn và/hoặc hiệu quả.
Viên nén cần đƣợc đánh giá về hình thức viên, mùi, màu sắc, định lƣợng,
các sản phẩm phân huỷ, độ hoà tan (hoặc độ rã, nếu có bàn luận), hàm lƣợng
nƣớc và độ cứng/độ bở [4].
1.3.4. Tần suất kiểm tra đánh giá
Mỗi phƣơng pháp thử ổn định có tần suất kiểm tra đánh giá khác nhau. Khi
nghiên cứu dài hạn, tần số thử nghiệm phải đủ để thiết lập tính ổn định của thành
phẩm thuốc. Tần số thử nghiệm ở điều kiện bảo quản dài hạn thông thƣờng là 3
tháng một lần trong năm đầu tiên và 6 tháng một lần trong năm thứ 2, và một
năm một lần cho các năm sau đó cho đến hết tuổi thọ đề xuất. Ở điều kiện cấp

tốc, tối thiểu là 3 thời điểm, kể cả thời điểm đầu và thời điểm kết thúc (chẳng
hạn: 0, 3, và 6 tháng) đối với thời gian thử nghiệm là 6 tháng [4].
1.3.5. Lựa chọn lô thử

- Các dữ liệu thử độ ổn định trên các lô thuốc có cùng một công thức bào
chế và cùng dạng bào chế trong hệ thống bao bì đóng gói nhƣ dự kiến lƣu
hành trên thị trƣờng
- Đối với NCE, phải cung cấp các dữ liệu độ ổn định của ít nhất ba lô đầu
tiên.
- Đối với thuốc Generics và các thay đổi, có thể áp dụng những lựa chọn:
 Đối với các dạng bào chế qui ƣớc (ví dụ: dạng thuốc rắn giải phóng
ngay, dung dịch) và khi các dƣợc chất là các chất bền vững, thì có
thể chấp nhận số liệu độ ổn định thu đƣợc từ nghiên cứu thực hiện tối
thiểu trên hai lô ở quy mô thử nghiệm (pilot).
 Đối với các dạng bào chế đặc biệt (ví dụ các dạng thuốc giải phóng
kéo dài) hoặc đối với các dƣợc chất không bền vững, thì dữ liệu về
15


độ ổn định phải đƣợc thu thập trên ba lô đầu tiên. Hai trong số ba lô
đó ít nhất cũng phải ở quy mô thử nghiệm, lô thứ ba có thể ở quy mô
nhỏ hơn, nếu có giải trình.

16


2.

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tƣợng nghiên cứu
2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu
Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong quá trình bào chế đƣợc thể hiện
trong Bảng 2.1.
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
STT Nguyên vật liệu
Chất chuẩn venlafaxin

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn
Chuẩn PTN

1

Hydroclorid

Viện Kiểm nghiệm thuốc
Trung ƣơng

2

Venlafaxin hydroclorid

Ấn Độ

3

Avicel PH 101

Đài Loan - Trung Quốc

USP 38

4

Manitol

Pháp

USP 38

5

α-Lactose

Trung Quốc

USP 38

6

Natri clorid

Trung Quốc

USP 38

7

Magnesi stearate

Pháp

USP 38

8

Talc

Trung Quốc

USP 38

9

Poly vinyl pyrrolidon K30

Trung Quốc

USP 38

10

Polyethylen glycol 400

Malaysia

USP 38

11

Tween 80

Trung Quốc

USP 38

12

Ethanol tuyệt đối

Trung Quốc

DĐVN 4

13

Ethanol 96%

Trung Quốc

DĐVN 4

14

Aceton

Trung Quốc

USP 38

15

Cenllulose acetat

Hàn Quốc

16

Nƣớc RO

Việt Nam

17

ACN

Trung Quốc

18

Tạp chuẩn A

SKS: WS.0107229
BP

17

NSX

NSX