PHÂN NGHIÊN cứu GIÁ TRỊ của AFP – l3 và PIVKA II TRONG CHẨN đoán UNG THƯ BIỂU mô tế bào GAN

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

------***------

U QUANG LIấU

PHÂN NGHIÊN CứU GIá TRị CủA AFP L3 Và
PIVKA II
TRONG CHẩN ĐOáN UNG THƯ BIểU MÔ Tế BàO
GAN

CNG LUN VN BC S NI TR


H NI 2016
B GIO DC V O TO
B Y T
TRNG I HC Y H NI
------***------

U QUANG LIấU

PHÂN NGHIÊN CứU GIá TRị CủA AFP L3 Và
PIVKA II
TRONG CHẩN ĐOáN UNG THƯ BIểU MÔ Tế BàO
GAN
Chuyờn ngnh : Ni khoa
Mó s:

CNG LUN VN BC S NI TR

Ngi hng dn khoa hc:


PGS. TS TRẦN NGỌC ÁNH

HÀ NỘI – 2016
MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là ung thư nguyên phát thường gặp
nhất trong các khối u ác tính ở gan.Nó là bệnh lý ung thư phổ biến đứng thứ
năm ở nam giới và thứ bảy ở phụ nữ với hơn nửa triệu trường hợp mới được
chẩn đoán mỗi năm trên toàn thế giới. Đồng thời, đây cũng là nguyên nhân
gây tử vong đứng thứ 2 trong các bệnh lý ung thư ở nam giới[1].
Năm 2008, khoảng 748.300 trường hợp HCC mới được chẩn đoán, và
695.900 bệnh nhân chết vì căn bệnh này trên toàn thế giới.Sự phân bố của
HCC thay đổi tùy theo vị trí địa lý. Gánh nặng bệnh tật gia tăng ở những khu
vực có tỷ lệ nhiễm HBV cao. Theo thống kê của cơ quan Quốc tế về nghiên
cứu ung thư (IARC) năm 2008, tỷ lệ mắc HCC cao nhất là khu vực Đông Á

(35.5/100000 ở nam, và 12.7/100000 ở nữ). Một số khu vực có tỷ lệ mắc bệnh
tương đối thấp là phía nam của Trung Á, Bắc Âu và Tây Á. Khu vực Đông
Nam Á có tỷ lệ mắc HCC ở nam là 21.4/100000, và ở nữ là 9.0/100000[2].
HCC không những có tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao, mà tốc độ tiến
triển của bệnh là khá nhanh và âm thầm, khi được phát hiện thì bệnh lý đã ở
giai đoạn muộn. Yêu cầu đặt ra là cần có những biện pháp sàng lọc để chẩn
đoán và phát hiện bệnh sớm HCC. Hiện nay các biện pháp đó bao gồm: định
lượng alpha – fetoprotein (AFP)huyết thanh và các phương tiện chẩn đoán
hình ảnh[3-7].
AFP lần đầu tiên được Tatarinov Y.S phát hiện có trong huyết thanh
bệnh nhân HCC. Từ đó mở ra triển vọng dùng phương pháp hóa mô miễn
dịch chẩn đoán ung thư gan nguyên phát dựa vào việc định lượng AFP huyết
thanh[8].Tuy nhiên, các nghiên cứu trên thế giới chỉ ra rằng AFP còn tăng
trong một số bệnh lý khác ngoài gan như ung thư biểu mô bào thai [9-14], dạ


6

dày [15], phổi [16]; và một số bệnh lý tại gan nhưng không phải HCC như
viêm gan mạn, xơ gan, ung thư gan thứ phát …[17-19].
Khó khăn trong việc chẩn đoán sớm HCC là do: (i) bệnh nhân không có
biệu hiện lâm sàng cho đến khi khối u có kích thước lớn hay di căn, (ii) các
phương tiện chẩn đoán hình ảnh và marker AFP có độ nhạy thấp đối với
những khối u có kích thước nhỏ, (iii) và AFP không chỉ tăng trong bệnh lý
HCC [20]. Để giải quyết khó khăn đó, từ năm 2008, Hiệp hội gan mật Nhật
Bản ( JSH ) đã đưa ra guideline tầm soát HCC bằng cách sử dụng thêm các
marker khác là: AFP có ái lực với Lectin (AFP L3) – một dạng đồng đẳng của
AFP; và des-gamma carboxyprothrombin (DCP hay PIVKA II) – một dạng
bất thường của prothrombin được tạo ra bởi sự thiếu Vitamin K [21].
Hiện nay trên thế giới có nhiều nghiên cứu về việc áp dụng AFP L3 và

DCP trong chẩn đoán HCC ở giai đoạn sớm. Tuy nhiên, ở Việt Nam, các
nghiên cứu về AFP L3 và DCP còn tương đối ít, và áp dụng các marker đó
nhằm phát hiện HCC còn chưa phổ biến. Vì vậy, trong nghiên cứu này, chúng
tôi muốn tìm hiểu vai trò của AFP là DCP với mục đích:
1.

Giá trị chẩn đoán của AFP L3 và DCP; mối liên quan của các marker

2.

này với những đặc điểm lâm sàng của HCC.
Giá trị của AFP L3 và DCP trong chẩn đoán phân biệt HCC với u gan
lành tính và vai trò của các marker này trong việc chẩn phát hiện sớm
HCC.


7

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ CỦA UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) còn gọi là ung thư gan nguyên phát
– là một trong năm loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới. Bệnh gặp ở nhiều
quốc gia, nhiều chủng tộc trên thế giới. Các nghiên cứu gần đây cho thấy số
người mắc bệnh ngày càng tăng, chủ yếu ở các nước đang phát triển. Thống
kê của tổ chức Y tế thế giới WHO, bệnh đứng đầu về tỷ lệ tử vong trong các
loại ung thư năm 2010 [22].
Sự phân bố của HCC thay đổi tùy theo vị trí địa lý. Gánh nặng bệnh tật
tăng cao ở những khu vực có tỷ lệ nhiễm virus Viêm gan B lớn, chằng hạn

như ở tiểu vùng Sahara châu Phi, hay khu vực Đông Á, với tỷ lệ mắc hơn 20
cá thể trên 100000 người. Khu vực Địa Trung Hải như Italia, Tây Ban Nha và
Hy Lạp có tỷ lệ mắc trung bình từ 10 đến 20 trên 100000 người, trong khi khu
vực Bắc và Nam Mỹ có tỷ lệ thấp nhất, dưới 5 trên 100000 cá thể. []
Tỷ lệ mắc UTBMTBG còn thay đổi theo từng giai đoạn ở mỗi khu vực.
Trong những năm 1978 – 1982; 1993 – 1997, tỷ lệ mắc UTBMTBG ở Hồng
Công, Thượng Hải, Singapore trong các báo cáo có xu hướng giảm []. Nhiều
quốc gia trong đó có Việt Nam đã phát triển chương trình tiêm chủng quốc gia
cho tất cả các trẻ sơ sinh và điều này tác động rõ rệt đến tỷ lệ mắc UTBMTG.
Ngược lại ở một số khu vực lại ghi nhận sự gia tăng tỷ lệ mắc UTBMTBG
trong các giai đoạn trên, bao gồm chủ yếu là các nước phát triển như Anh,
Mỹ, Úc. Nguyên nhân lý giải vẫn chưa được xác định rõ, tuy nhiên cũng cần
lưu ý đến sự gia tăng tỷ lệ nhiễm virus HCV. []


8

Tuổi mắc UTBMTBG thay đổi theo từng khu vực, phụ thuộc vào tỷ lệ
mắc, phân bố giới và cả nguyên nhân gây bệnh [].Theo độ tuổi, UTBMTBG
hiếm khi xuất hiện trước 40 tuổi, ngoại trừ các quần thể có tỷ lễ nhiễm HBV
cao. Độ tuổi trung bình của UTBMTBG là 55- 59 tuổi, ở Trung Quốc, và 63 –
65 ở Châu Âu và các nước Bắc Mỹ. Tại vùng Quảng Đông (Trung Quốc), nơi
có gánh nặng bệnh tật của UBTMTBG cao nhất thế giới, tỷ lệ mắc
UTBMTBG cao nhất từ 45 tuổi ở nam và 60 tuổi ở nữ []. Ở những quần thể
có nguy cơ thấp, tỷ lệ mắc UTBMTBG cao nhất ở những người từ 78 tuổi trở
lên. Mặt khác, ở cộng đồng người châu Phi có nguy cơ cao như khu vực
Gambia, Mali, tuổi mắc UTBMTBG cao nhất là từ 60 – 65 tuổi ở nam và từ
65 – 70 tuổi ở nữ. Nguyên nhân thường gặp của UTBMTBG trong cộng đồng
và sự tác động của các yếu tố nguy cơ khác, có liên quan đến sự khác biệt về
tuổi ở các khu vực. Virus viêm gan C thường bị nhiễm ở những người trưởng

thành trong khi hầu hết những người mang virus viêm gan B bị nhiễm từ lúc
còn nhỏ.
Ung thư biểu mô tế bào gan phổ biến ở nam giới hơn phụ nữ do tỷ lệ
nhiễm HBV, HCV, và nghiện rượu là cao hơn. 80 – 90% các trường hợp ung
thư tế bào gan phát triển trên nền gan xơ [23].
Tỷ lệ sống sau 5 năm của UTBMTBG ở Mỹ là 15% trong khoảng thời
gian từ 2002 đến 2008, còn ở châu Âu là 12%, từ năm 2000 đến 2007, và
thậm chí rất thấp (dưới 5% trong năm 2002) ở các nước có thu nhập thấp [].
Năm 2007, tỷ lệ tử vong do UTBMTBG của nam giới ở Pháp là 6.2/100.000,
Tây Ban Nha là 4.9/100.000, Áo là 4.3/100.000, và Italy là 4.0/100.000.
Trong khi các nước có tỷ lệ tử vong do UTBMTBG tương đối thấp là Thụy
Điển (1.1/100.000), Hà Lan (1.2/100.000), Anh (1.8/100.000), và Đan Mạch
(1.9/100.000) []. Trong những thập kỉ cuối cùng của thế kỉ XX, tỷ lệ tử vong
của UTBMTBG ở châu Âu đã có sự biến đổi đáng kể []. Tỷ lệ tử vong do


9

UTBMTBG ở các nước châu Âu nhìn chung, sau khi có sự gia tăng vào
những năm đầu của thập kỉ 90, bắt đầu giảm đáng kể từ 1994, với mức giảm
1.9% mỗi năm ở nam giới và 3.4% ở nữ giới []. Từ 2002 đến 2007, tỷ lệ tử
vong giảm từ 3.9 xuồng 3.6 trên 100.000 người ở nam và từ 0.93 còn 0.77
trên 100.000 người ở nữ giới. Ở Italy, tỷ lệ tử vong do UTBMTBG giảm 4 %
mỗi năm ở nam và 5% mỗi năm ở nữ. Điều này cũng gặp ở các nước ở miền
nam Châu Âu như Pháp, Tây Ban Nha, là các nước mà trước đó thường có tỷ
lệ tử vong do UTBMTBG cao. Ngược lại, các nước Bắc Âu và Trung Âu vốn
dĩ thường có tỷ lệ tử vong thấp, lại có sự gia tăng. Do đó trong những năm
gần đây, tỷ lệ tử vong do UTBMTBG trở nên đồng đều hơn trên khắp Âu
Châu [].
Tỷ lệ tử vong do UTBMTBG ở Mỹ có sự gia tăng ở nam giới trong

những năm 2002 – 2007 (từ 2.3 tăng lên 2.5 /100.000 người), và ổn định ở nữ
giới (khoảng 0.6/100.000 người). Ở Nhật Bản, tỷ lệ tử vong cao hơn, nhưng
có xu hướng giảm đi, khoảng 4 % mỗi năm, ghi nhận ở cả hai giới. Từ 2002 –
2007, ở nam giới, tỷ lệ này giảm từ 17.6 xuống 13.7 trên 100.000 người, và ở
nữ giới, từ 5.1 xuống 4.1 trên 100.000 người. []
Theo dữ liệu của GLOBOCAN 2012, tỷ lệ mắc ung thư gan đứng thứ 2 ở
nam giới và thứ 3 ở nữ giới trong số các bệnh lý ung thư tại Việt Nam. Tỷ lệ mắc
ung thư gan hiệu chỉnh theo tuổi ở nam là 40.2/100.000 và ở nữ là 10.9/100.000.
Về tỷ lệ tử vong, ung thư gan đứng đầu trong số các bệnh lý ung thư ở nam và
đứng thứ 2 trong số các bệnh lý ung thư ở nữ []. Có thể giải thích tỷ lệ mắc
UTBMTBG ở Việt Nam cao là do tỷ lệ mắc virus viêm gan B cao.
1.2. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
1.2.1 Virus viêm gan B (HBV)
Virus viêm gan B là yếu tố nguy cơ hàng đầu, chiếm khoảng 50 % các
trường hợp mắc HCC [24]. Một số yếu tố làm nguy cơ mắc HCC ở những


10

người nhiễm virus viêm gan B đó là: cơ địa (giới nam, tuổi cao, người châu Á
hay châu Phi, tiền sử gia đình có người mắc HCC) và các yếu tố liên quan đến
virus (genotype HBV, thời gian nhiễm kéo dài, số lượng copies HBV cao,
nhiễm các virus khác như HCV, HIV hay HDV). Trong các nghiên cứu ở châu
Á, genotype C liên quan chặt chẽ đến sự phát triển thành bệnh gan mãn tính,
xơ gan và mắc HCC cao hơn so với genotyp B. Trong khi ở Tây Âu và Bắc
Mỹ, genotype D liên quan đến sự phát triển HCC cao hơn so với genotype A
[25]. Một số phân tích tổng hợp chỉ ra rằng: những người nhiễm HBV có
nguy cơ mắc HCC cao hơn 15 – 20 lần so với những người không mắc virus
[26-27].
1.2.2 Virus viêm gan C (HCV)

Virus viêm gan C được phát hiện ở 44-66 % các bệnh nhân mắc HCC ở
Italia và khoảng 80% các trường hợp HCC ở Nhật Bản

[28-30]. Ở Hoa Kì,

virus viêm gan C là yếu tố nguy cơ hàng đầu gây HCC [31]. Một phân tích
tổng hợp các nghiên cứu bệnh chứng chỉ ra rằng, tỷ lệ mắc HCC ở những
người có anti HCV dương tính cao hơn 17 lần so với nhóm có anti HCV âm
tính [32]. Các yếu tố nguy cơ khác làm tăng nguy cơ mắc HCC ở những
người nhiễm virus viêm gan C là giới nam, đồng nhiễm HBV hay HIV, HCV
có genotype 1b, tuổi cao, có tiền sử đái tháo đường và béo phì, và nghiên
rượu [33].
1.2.3. Aflatoxin B1
Aflatoxin B1 là một độc tố được tạo ra bởi nấm Asperfillus, loại nấm
phát triển rất nhanh trong các lương thực, thực phẩm như ngô, sấn, đậu, gạo,
chuối… khi bảo quản trong môi trường nóng, ẩm. Trong quá trình chuyển
hóa, nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen p53 [34].


11

1.2.4. Rượu
Nghiện rượu nặng mặc dù làm tăng nguy cơ gây HCC thông qua sự
phát triển xơ gan, nhưng không có bằng chứng cho thấy khả năng trực tiếp
gây ung thư gan của rượu. Ở những người nhiễm HCV hay HBV và nghiện
rượu, quá trình xơ hóa và tiến triển của xơ gan xảy ra nhanh hơn. Trong một
nghiên cứu tổng hợp các trường hợp nghiện rượu nhiễm HCV, tỷ lệ phát triển
thành xơ gan gấp 2.3 lần so với những trường hợp HCV mà không nghiện
rượu [35].
1.2.5. Xơ gan

Có nhiều yếu tố nguy cơ tác động đến sự hình thành và phát triển của
UTBMTBG như tình trạng viêm gan mãn tính, nghiện rượu, phơi nhiễm độc
tố Aflatoxin, và sự liên quan đến các hội chứng chuyển hóa như đái tháo
đường, béo phì. Dù là nguyên nhân nào, tổn thương ác tính thường xuất hiện
trên nền gan bị hoại tử kéo dài, và quá trình xơ hóa lan tỏa, cuối cùng là ung
thư gan.
1.2.6. Bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu (NAFLD)
Bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu (NAFLD) là nguyên nhân hàng
đầu gây bệnh lý gan mãn tính ở Mỹ hiện nay. Hầu hết các trường hợp NAFLD
đều có liên quan đến béo phì hoặc có tình trạng kháng insulin. Có sự liên
quan giữa các hội chứng chuyển hóa và ung thư biểu mô tế bào gan []. Nhiều
khả năng, nguy cơ UTBMTBG có sự góp mặt của viêm gan thoái hóa mỡ
không do rượu (NASH). Các nghiên cứu đã chỉ ra sự liên quan giữa
NAFLD/NASH và UTBMTBG nhưng dường như chỉ giới hạn ở các bệnh
nhân có xơ gan, và nguy cơ UTBMTBG là thấp hơn so với các trường hợp xơ
gan do nguyên nhân khác.


12

1.3. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
1.3.1.1. Cơ năng
- Giai đoạn không có triệu chứng lâm sàng rõ rệt: phần lớn các bệnh
nhân được phát hiện một các tình cờ. Một số bệnh nhân có khối u gan khá
lớn: 4-5 cm cũng không có triệu chứng rõ rệt hoặc dễ lầm với các triệu chứng
của bệnh gan mãn tính như: mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu, đau nhẹ hạ
sườn phải, sốt nhẹ, đau xương khớp.
- Giai đoạn có triệu chứng: bệnh thường đã ở giai đoạn muộn. Các triệu
chứng thường gặp là:

• Gầy sút nhanh: giảm 4 – 5 kg trong thời gian ngắn.
• Đau hạ sườn phải: Đau tăng dần về cường độ và thời gian.
• Mệt mỏi, ăn kém, đầy bụng, chướng hơi.
• Khi khối u chèn ép hoặc xâm lấn cơ hoành hay di căn phổi, có thể
gặp khó thở trên lâm sàng.
• Một số trường hợp có biểu hiện sốt, suy gan rất nhanh, khối có
hoại tử trung tâm khiến bệnh cảnh gần giống áp xe gan.
1.3.1.2. Thực thể
- Gan to, thường không đều, mặt có thể nhãn hoặc lổn nhổn, mật độ
chắc, cứng, ấn có thể đâu, một số trường hợp có tiếng thổi.
- Các triệu chứng đi kèm của xơ gan: cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ,
vàng da, xuất huyết…
- Khi người bệnh có di căn, có thể sờ thấy hạch hay gặp ở vùng hạ đòn
phải hay người bệnh có tràn dịch màng phổi…


13

1.3.2. Các phương pháp cận lâm sàng để chẩn đoán
1.3.2.1. Siêu âm
Siêu âm là một kĩ thuật phổ biến và tin cậy trong chẩn đoán ung thư
gan nguyên phát. Mặc dù siêu âm không thể phân biệt được HCC với các khối
u khác trong gan, tuy nhiên nó là một phương pháp không xâm lấn và thường
được sử dụng để sàng lọc HCC. Siêu âm có giá trị trong việc đánh giá tình
trạng tưới máu và nuôi dưỡng của khối u, hay sự hiện diện của việc xâm lấn
tĩnh mạch cửa. Ngoài ra siêu âm có thể được sử dụng để phát hiện các nốt u
nhỏ trong phẫu thuật cắt gan.
Trong ung thư gan, tổn thương có thể là các khối tăng âm, cũng có thể
là những khối giảm âm hoặc xen kẽ giữa tăng và giảm âm. Mật độ siêu âm
của khối u phụ thuộc vào cấu trúc mô học của nó. Có ba hình ảnh điển hình

của ung thư gan là: hình khảm, hình một vành giảm âm viền quanh một khối
tăng âm và hình giảm âm ở hai bên kết hợp với sự tăng âm ở phía sau của một
tổn thương khu trú. Việc đánh giá tổn thương trở nên khó khăn ở người béo
phì hoặc khi khối u nằm ngay dưới cơ hoành.
Độ chính xác của siêu âm đã được đánh giá qua một số báo cáo []. Một
nghiên cứu tổng quan hệ thống đã xác định độ nhạy của siêu âm trong việc
xác định UTBMTBG là 60% (96%CI 44 – 76 %); độ đặc hiệu là 97% (95%CI
95 – 98 %) [].
Độ nhạy được tăng lên khi sử dụng siêu âm kết hợp với AFP. Trong
một nghiên cứu ở các bệnh nhân mắc viêm gan B mà không xơ gan, độ
nhạy, độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán dương tính của siêu âm lần lượt là:
71, 93, 15 % [].
Với những công nghệ siêu âm mới, đặc biệt là việc sử dụng siêu âm có
chất cản âm, độ chính xác của phương pháp này trong việc chẩn đoán
UTBMTBG càng được nâng cao []. Tuy nhiên, với giá trị tiên đoán dương


14

tính thấp, tổn thương nghi ngờ UTBMTBG trên siêu âm, cần phải được sử
dụng thêm các phương tiện khác nhằm đưa ra chẩn đoán xác định và chẩn
đoán giai đoạn.
1.3.2.2. Chụp cắt lớp vi tính (CT)
Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) thường được sử dụng khi trên siêu âm
nghi ngờ có khối tổn thương. Trong một số trung tâm, chụp cắt lớp vi tính
được sử dụng như là một phương pháp sàng lọc UTBMTBG chính cho các
bệnh nhân xơ gan. Một nghiên cứu đánh giá tính thử nghiệm của chụp cắt lớp
vi tính trong chẩn đoán UTBMG đã đưa ra độ nhạy là 68% (95%CI 55 –
80%) và độ đặc hiệu là 93% (95% CI 89 – 96%) [].
Hiện nay, chụp CLVT đã dãy 3 thì (thì động mạch, thì tĩnh mạch và thì

muộn) được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán UTBMTBG. Hình ảnh điển hình
của UTBMTBG là ngấm thuốc cản quang mạnh ở thì động mạch, thải trừ
thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa và thì muộn. Một số đặc điểm khác cũng có
giá trị như viền ngấm thuốc ngoại vi gợi ý có vỏ xơ, cấu trúc dạng khảm bên
trong khối u hay sự xấm lấn tĩnh mạch cửa.
Chụp CLVT cũng gặp khó khăn trong việc chẩn đoán các khối u kích
thước bé, đặc biệt là < 1 cm, hay chẩn đoán phân biệt với các khối u gan lành
tính khác. Brancatelli và cs đã mô tả các tổn thương gan có thể nhầm lẫn với
UTBMTBG, đó là các nốt tân tạo lành tính ở gan, u mạch máu gan, tăng sản
nốt khu trú, hay u tuyến …
1.3.2.3. Cộng hưởng từ gan (MRI)
Chụp cộng hưởng từ gan có ưu điểm là độ phân giải cao, và có thể sử
dụng ở những bệnh nhân dị ứng với các thuốc cản quang, hay suy thận. Trên
MRI, hình ảnh điển hình của UTBMTBG là tăng tín hiệu trên T2W và giảm
tín hiệu trên T1W. Một số trường hợp khối u lại đồng hay giảm tín hiệu trên


15

chuỗi xung T2W. Trên T1W, khối u tăng tín hiệu có thể do chứa mỡ, đồng,
protein, xuất huyết và Glycogen trong tổn thương.
MRI có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn chụp cắt lớp vi tính, đặc biệt là
ở những bệnh nhân xơ gan, khi khó khăn trong việc phân biệt giữa khối u và
các nốt tân tạo. Các nốt loạn sản ít khi tăng tín hiệu trên chuỗi xung T2W.
Một nghiên cứu đã đưa ra độ nhạy của MRI là 95% (95%CI 70 – 91%), độ
đặc hiệu là 85% (95% CI 77 – 93%) []. Độ nhạy có thể tăng lên khi kết hợp
với siêu âm.
1.3.2.4. Chụp PET/CT
Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) và chụp cắt lớp vi tính phát xạ
positron (PET/CT) sử dụng F18 – FDG hiện nay cũng là một phương pháp có

giá trị chẩn đoán, đánh giá giai đoạn và tiên lượng, phát hiện tái phát và đánh
giá kết quả điều trị trong nhiều loại ung thư khác nhau, trong đó có
UTBMTBG.
Các tổn thương UTBMTBG tích lũy F18 – FDG ở các mức độ khác
nhau. Các nghiên cứu cho thấy, sự bắt giữ F18 – FDG tăng rất cao ở những
trường hợp UTBMTBG có độ ác tính cao và kém biệt hóa, nhưng tăng lên ít,
hoặc thậm chí gần như đồng nhất với tổ chức gan bình thường xung quanh ở
các trường hợp UTBMTBG có độ biệt hóa cao. Chỉ khoảng 55% đến 65% các
khối u được phát hiện trên hình ảnh của PET []. Nhược điểm này làm hạn chế
ứng dụng của PET trong việc chẩn đoán UTBMTBG. Bên cạnh đó, giá thành
cao cũng là một vấn đề không nhỏ.
Một đồng vị phóng xạ khác là C11 axetate cũng đang được đề cập đến
trong việc sử dụng để chẩn đoán UTBMTBG. Nhiều nghiên cứu cho thấy
chụp PET/CT sử dụng đồng thời 2 đồng vị phóng xạ là F18 – FDG và C11
axetate giúp cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu, nhưng chưa được thương mại
hóa tại Mỹ [].


16

1.3.2.5. Chụp cản quang động mạch gan
Phương pháp này thường được sử dụng để điều trị nút mạch hóa chất
và kiểm soát chảy máu từ HCC vỡ.
1.3.2.6. Sinh thiết gan
Sinh thiết qua da chỉ được thực hiện khi các kết quả chẩn đoán hình ảnh
không thật sự rõ ràng. Có thể sinh thiết dưới hướng dẫn của siêu âm, chụp cắt
lớp hay cộng hưởng từ. Các biến chứng của sinh thiết bao gồm chảy máu, và
sự lây lan của khối u dọc theo đường kim.
1.3.2.7. Các dấu ấn sinh học: AFP, AFP – L3, PIVKA II
1.3.2.7.1 Alpha – fetoprotein (AFP)

Năm 1963, Abelev GI và cs đã tìm thấy AFP ở chuột nhắt bị ung thư
gan trong thực nghiệm, và một thời gian sau, Tatarinov YS lần đầu tìm thấy
AFP ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Từ đó nhiều quốc gia đã đưa
AFP vào sử dụng để chẩn đoán Ung thư biểu mô tế bào gan.
AFP ở người là một glycoprotein ung thư bào thai, có trọng lượng phân
tử khoảng 70.000 Dalton. Ở phụ nữ có thai, hàm lượng AFP huyết thanh tăng
nhiều nhất vào tháng thứ 2 và tháng thứ 3 trong quý đầu khi có thai. Sau khi
sinh, hàm lượng AFP huyết thanh giảm ngay lập tức, chỉ còn dưới 10 ug/l.
AFP được tổng hợp chủ yếu ở gan, ngoài ra bởi các tế bào của túi noãn
hoàng và niêm mạc đường tiêu hóa của thai nhi ở quý 1 thai kì.
Giá trị của AFP trong UTBMTBG có thể từ mức độ bình thường cho
đến trên 100.000 ng/ml []. Có đến 30 % các trường hợp UTBMTBG mà AFP
nằm trong giới hạn bình thường tại thời điểm chẩn đoán, và thậm chí là khi
UTBMTBG đã tiến triển []. Khi nồng độ AFP > 400 – 500 ng/ ml, có thể
nghĩ đến chẩn đáon UTBMTBG []. Với giá trị này, độ độ đặc hiệu lên đến gần
100%, nhưng độ nhạy thường thấp, dưới 45% []. Trong một nghiên cứu sử
dụng điểm cut – off là 20ng/ml, độ nhạy tăng lên đến 78.9%, nhưng độ đặc


17

hiệu giảm còn 78.1%. []. Giá trị dự đoán dương tính của AFP khá thấp, dạo
động từ 9% đến 32% [].
Nồng độ AFP không có sự tương quan với các đặc điểm lâm sàng của
HCC, hay kích thước khối u. Tăng AFP cũng có thể gặp trong các bệnh lý gan
mãn tính [36,37], đặc biệt là ở những người có liên quan đến sự tái tạo tế bào
gan ở mức độ cao có thể thể hiện tăng AFP khi không có mặt của ung thư. Tỷ
lệ bệnh nhân mắc bệnh gan mãn tính và xơ gan có tăng AFP tương ứng lần
lượt là khoảng 20 và 40 % []. Trong một báo cáo gần đây, AFP huyết thanh
giảm đáng kể ở những bệnh nhân xơ gan do viêm gan C sau khi điều trị bằng

peginterferon và ribavirin [38]. Ở bệnh nhân xơ gan, khi có sự gia tăng AFP,
cần lưu ý đến khả năng ung thư hóa trên nền gan xơ. Mức độ tăng AFP lớn
hơn 500 ug/l kết hợp với các yếu tố nguy cơ cao, có thể chẩn đoán xác định
HCC [39]. Tuy nhiên HCC thường được chẩn đoán với nồng độ AFP thấp hơn
khi kết hợp với các biện pháp sàng lọc [40].
Ngoài ra, AFP còn tăng trong các bệnh lý ngoài gan, như trong ung thư
bào thai, ung thư dạ dày, và ung thư phổi. Chính các bệnh lý này làm giảm đi
độ đặc hiệu của AFP đối với UTBMTBG. Hơn nữa, AFP cũng không thể hiện
tăng ở mức độ cao đối với tất cả bệnh nhân UTBMTBG nên độ nhạy của chẩn
đoán cũng bị giảm, đặc biệt là khi kích thước khối u còn nhỏ. Mặt khác, nhu
cầu chẩn đoán UTBMTBG ở giai đoạn sớm để có biện pháp điều trị phù hợp
là rất cao.
Do vậy cần có những marker ung thư đặc hiệu hơn, có độ nhậy cao hơn
so với AFP huyết thanh trong chẩn đoán xác định và chẩn đoán phân biệt
HCC với bệnh gan mãn tính.
1.3.2.7.2. AFP – L3
Năm 1986, Shimizu K, Taketa K và cs đã thiết lập kĩ thuật điện di ái
lực Lectin và thấm ái lực kháng thể, với mục đích nghiên cứu ái lực của AFP
với những Lectin khác nhau.


18

Lectin, một chất hữu cơ mang bản chất glycoprotein, có khả năng liên
kết với đường hoặc hợp chất chứa đường. Ngày nay, có 8 loại Lectin được
dùng trong kĩ thuật điện di. Tuy nhiên có 2 loại Lectin: Lens Culinaris
Agglutinin (LCA) và Erythroagglutinating phytohemagglutinin A (E- PHA)
được dùng nhiều nhất.
Yoshima H và Yamashita K đã xây dựng lên cấu trúc chung cho một
phân tử AFP người, bao gồm: một axit amin (Aparagine) liên kết với phức

hợp đường đôi Oligosaccharide. Từ những nghiên cứu về cấu trúc phân tử
AFP và những kết quả nghiên cứu ái lực của AFP với những Lectin khác
nhau, các tác giả cho biết:
-

Phân tử AFP ở HCC ngoài cấu trúc chung , còn có mặt của nhóm Fucose và
nhóm này đóng vai trò quyết định ái lực của AFP với Lectin, nó thể hiện bằng
dải AFP – L3.

-

Phân tử AFP ở ung thư noãn hoàng, giống như phân tử AFP ở HCC, nhưng
có thêm nhóm N – Acetyl Glucosamine và nhóm này quyết định ái lực trung
gian của AFP với Lectin, nó thể hiện bằng dải AFP – L2

-

Phân tử AFP ở bệnh gan mãn tính: do trong phân tử không có mặt của nhóm
Fucose cũng như N – Acetyl Glucosamine, vì vậy nó không có ái lực với
Lectin, nó thể hiện bằng dải AFP – L1.

Độ nhạy của AFP – L3 tùy thuộc vào giai đoạn của UTBMTBG. Trong
các nghiên cứu, nhìn chung độ nhạy của AFP – L3 dao động từ 50 – 60%. Với


19

khối u có kích thước nhỏ hơn 2 cm, độ nhạy của AFP – L3 chỉ là 35 – 45%.
Nhưng khi kích thước khối u tăng lên, độ nhạy của nó cũng tăng lên. Khi khối
u có đường kính > 5cm, độ nhạy của AFP – L3 là 80 – 90% [].

UTBMTBG có kích thước nhở không đồng nghĩa với việc khối u đó ở
giai đoạn sớm. Một khối u có kích thước <2 cm có thể biểu hiện trên lâm sàng
với các triệu chứng rất rõ rệt và khả năng phát triển nhanh,sớm di căn xa nếu
như tỷ lệ AFP – L3/AFP tăng. Ngược lại, với những khối u có kích thước nhỏ
thường lành tính hơn khi mà giá trị AFP – L3 không tăng. Những bệnh nhân
này có tiên lượng tốt và đáp ứng với các phương pháp điều trị hơn so với các
bệnh nhân có AFP – L3 tăng. []
1.2.2.7.3. Des gamma carboxy prothrombin (DCP)
Des gamma carboxy prothrombin, hay còn gọi là PIVKA II (Protein
được tạo ra khi có sự vắng mặt của vitamin K ở gan), là một marker ung thư
được sử dụng rộng rãi ở Nhật Bản. Cấu trúc DCP lần đầu tiên được mô tả bởi
Liebman và cs năm 1984, như là một cấu trúc prothrombin bất thường đặc
hiệu trong ung thư biểu mô tế bào gan [42].

Trong gan, bình thường, Prothrombin phải được carboxyl hóa trước khi
giải phóng vào tuần hoàn ngoại biên. Phản ứng carboxyl hóa chuyển Amino –
Glutamic axid thành gamma – carboxyglutamic axid [] có sự xúc tác của
vitamin K.


20

Ở những bệnh nhân UTBMTBG, Cacrboxylase phụ thuộc vitamin K,
enzym xúc tác cho phản ứng trên bị thiếu hụt. Kết quả là tạo ra dạng bất
thường của prothrombin, với một hay nhiều gốc axid glutamic không được
carboxyl hóa lưu hành trong máu.
Khi so sánh giữa 2 nhóm UTBMTBG giàu mạch máu nuôi dưỡng và
nhóm còn lại, Matsubara và cs đã nhận thấy sự sản xuất DCP có liên quan đến
sự tăng sinh mạch của khối u []. Trong một nghiên cứu khác, Yuan và cs báo
cáo rằng mức độ tăng của DCP ở những bệnh nhân UTBMTBG có xâm lấn

tĩnh mạch cửa là cao hơn so với những bệnh nhân không có sự xâm lấn tĩnh
mạch cửa []. Thêm nữa, các nghiên cứu gần đây cho thấy chính DCP lại là
yếu tố tăng trưởng và thực sự liên quan đến quá trình phát triển của khối u [].
Durazo và cs nhận thấy DCP có mối tương quan trực tiếp với kích thước của
khối u [].
Theo các nghiên cứu, với ngưỡng chẩn đoán là 40 mAU/mL, độ nhạy
và độ đặc hiệu của DCP đối với UTBMTBG khối nhỏ hơn 5 cm lần lượt là 14
– 54% và 95 – 99% []. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng khi DCP dương tính,
khả năng xâm lấn tĩnh mạch cửa và xâm lấn vào bao gan cao hơn.
Trong các nghiên cứu ở châu Âu, độ đặc hiệu của DCP được mô tả là
trên 95 %. Tuy nhiên một số nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng độ nhạy của DCP
là khá thấp khi khối u gan <3 cm, làm hạn chế khả năng sử dụng nó trong việc


21

chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. [43-45]. Các nghiên cứu của nhiều tác
giả gần đây cho thấy DCP là một yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân HCC.
1.3.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG []
Khuyến cáo về chẩn đoán UTB(AASLD) và Hội Gan Mật Châu Âu( EASL) về cơ bản là gần tương tự nhau.
Các khuyến cáo này đều chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc mà không sử dụng
các marker ung thư gan. Về cở bản, siêu âm sàng lọc đc khuyến cáo sử dụng
cho các bệnh nhân xơ gan, và được thực hiện mỗi 6 tháng/lần. Nếu thấy tổn
thương < 1 cm, siêu âm được thực hiện mỗi 3 tháng/ lần. Chỉ định chụp cắt
lớp và MRI không được đặt ra ở những trường hợp này, trừ phi khối đó có
kích thước lớn hơn 1cm. Nếu khối có hình ảnh điển hình của UTBMTBG
trên 1 phương pháp chẩn đoán hình ảnh, có thể khẳng định chẩn đoán và bắt
đầu điều trị. Nếu cả 2 phương pháp đều không thể chẩn đoán, cần đặt ra chỉ
định sinh thiết.

Hình 1.1. Khuyến cáo của Hội Gan Mật Hoa Kỳ trong chẩn đoán
UTBMTBG.


22

Hình 1.2. Khuyến cáo của Hội Gan Mật Châu Âu năm trong chẩn đoán
UTBMTBG.
Sự khác biệt giữa 2 khuyến cáo trên là sự phân chia theo kích thước.
Khuyến cáo của AASLD chia các khối u thành 2 nhóm <1 cm và > 1 cm.
Trong khi khuyến cáo của EASL lại chia thành 3 nhóm: <1 cm; 1 – 2 cm; và >
2 cm. Thời gian siêu âm định kì cũng khác nhau giữa 2 khuyến cáo ở những
bệnh nhân có khối u < 1 cm; theo AASLD là 3 tháng/ lần, còn EASL là 4
tháng/ lần.
Theo EASL, với các khối u từ 1 – 2 cm, nếu 1 hoặc cả 2 phương pháp
chẩn đoán hình ảnh có tiêm thuốc cho hình ảnh điển hình có thể khẳng định
chẩn đoán. Với khối u > 2 cm, chỉ cần 1 phương pháp chẩn đoán hình ảnh có
tiêm thuốc điển hình có thể khẳng định chẩn đoán. Những trường hợp không
điển hình cần tiến hành sinh thiết.
Khuyến cáo của Hội Gan Mật Nhật Bản chia các bệnh nhân thành 2
nhóm: nguy cơ cực kì cao ( Xơ gan do viêm gan B, viêm gan C) và nguy cơ
cao (Viêm gan B, C mãn tính và xơ gan không do virus). Siêu âm sàng lọc và


23

đo lường các marker ung thư được khuyến cáo mỗi 3 – 4 tháng ở những bệnh
nhân có nguy cơ cực kì cao. Ngoài ra, cần kiểm tra CT, MRI mỗi 6 – 12
tháng. Ở cách bệnh nhân có nguy cơ cao, siêu âm và định lượng các marker

cần tiến hành 6 tháng/ lần.

Hình 1.3. Khuyến cáo của Hội Gan Mật Nhật Bản trong chẩn đoán
UTBMTBG.

* Chẩn đoán xác định UTBMTBG trong thực tiễn lâm sàng ở
Việt Nam:
- Có bằng chứng về mô bệnh học hoặc tế bào học
- U gan + AFP > 400 ng/ml + nhiễm HBV hoặc HCV.


24

- Kiểm tra trên siêu âm thấy có u:
+ U <1 cm: kiểm tra 3 tháng/ lần trong 18 tháng
•
•

U to ra: thực hiện theo quy trình với các u > 1 cm
U giữ nguyên kích thước: sau 18 tháng kiểm tra thường
quy: 6 – 12 tháng / lần.

+ U: 1 – 2 cm: chẩn đoán xác định khi:
Hình ảnh điển hình với 2 phương pháp chẩn đoán hình ảnh
động (siêu âm có thuốc cản âm, CT, MRI, chụp động mạch
gan).
• Hình ảnh điển hình với một phương pháp + AFP > 200
ng/ml.
+ U> 2 cm: hình ảnh điển hình với một phương pháp chẩn đoán
hình ảnh. Nếu hình ảnh không điển hình: AFP> 400 ng/ml.

•

Tổn thương trên
siêu âm

U <1cm

Kiểm tra siêu
âm 3
tháng/lần(18
tháng). Sau đó
6 tháng/ lần

U 1-2 cm

U> 1 cm

CT, MRI:

CT, MRI:

Cả 2 điển hình
hoặc 1 điển hình
+AFP>4200

1 điển hình hoặc
AFP>400 hoặc sinh
thiết

25

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU
Đề tài được thực hiện tại khoa Nội tổng hợp bệnh viện đại học Y Hà
Nội tử tháng 10 năm 2016 đến hết tháng 9 năm 2017.
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Theo khuyến cáo chẩn đoán UTBMTBG của bộ y tế:

- Có bằng chứng về mô bệnh học hoặc tế bào học
- U gan + AFP > 400 ng/ml + nhiễm HBV hoặc HCV.
- Kiểm tra trên siêu âm thấy có u:
+ U <1 cm: kiểm tra 3 tháng/ lần trong 18 tháng
•
•

U to ra: thực hiện theo quy trình với các u > 1 cm
U giữ nguyên kích thước: sau 18 tháng kiểm tra thường
quy: 6 – 12 tháng / lần.

+ U: 1 – 2 cm: chẩn đoán xác định khi:
Hình ảnh điển hình với 2 phương pháp chẩn đoán hình ảnh
động (siêu âm có thuốc cản âm, CT, MRI, chụp động mạch
gan).
• Hình ảnh điển hình với một phương pháp + AFP > 200
ng/ml.
+ U> 2 cm: hình ảnh điển hình với một phương pháp chẩn đoán
hình ảnh. Nếu hình ảnh không điển hình: AFP> 400 ng/ml.

•

2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU