Phân tích ca lâm sàng tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật tim khi sử dụng thuốc gây mê dạng hít sevoflurane

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

VŨ THỊ THU HẰNG

PHÂN TÍCH CA LÂM SÀNG TĂNG THÂN
NHIỆT ÁC TÍNH TRONG PHẪU THUẬT TIM
KHI SỬ DỤNG THUỐC GÂY MÊ DẠNG HÍT
SEVOFLURANE

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội – 2020


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

Người thực hiện: Vũ Thị Thu Hằng

PHÂN TÍCH CA LÂM SÀNG TĂNG THÂN
NHIỆT ÁC TÍNH TRONG PHẪU THUẬT
TIM KHI SỬ DỤNG THUỐC GÂY MÊ
DẠNG HÍT SEVOFLURANE

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa: QH.Y.2015
Người hướng dẫn:
1.
2.

TS. Vũ Thị Thơm
ThS.BS. Nguyễn Thị Thúy Mậu

Hà Nội – 2020


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và thực hiện khóa luận, tôi đã học hỏi được rất
nhiều kiến thức bổ ích và nhận được sự quan tâm, giúp đỡ của các thầy cô, nhà
trường, bệnh viện, gia đình và bạn bè.
Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể Ban chủ nhiệm Khoa Y
dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và Bộ môn Y dược học cơ sở đã tạo điều kiện
cho tôi được thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy
giáo, cô giáo trong khoa đã giảng dạy, giúp đỡ tôi hoàn thành chương trình học
tập trong 5 năm qua.
Tôi xin bày tỏ lòng thành kính và biết ơn sâu sắc đến TS. Vũ Thị Thơm và
ThS.BS. Nguyễn Thị Thúy Mậu – những người thầy, người hướng dẫn khoa học
đã tận tình chỉ bảo, truyền đạt kiến thức cùng những kinh nghiệm quý báu, tạo
điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo Bộ môn Y dược học cơ sở đã
quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài khóa luận. Tôi cũng xin gửi
lời cảm ơn đến các bác sĩ và nhân viên Trung tâm Tim mạch, Bệnh viện E đã
giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện đề tài một cách thuận lợi.
Tôi xin gửi lời cảm ơn và tình yêu thương sâu sắc tới gia đình, người thân
và bạn bè, những người đã luôn quan tâm, cổ vũ, động viên và giúp đỡ tôi trong
những năm tháng học tập và nghiên cứu dưới mái trường đại học.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời tri ân đến bệnh nhân đã tham gia vào nghiên cứu.

Sự đóng góp của bệnh nhân đã giúp tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.

Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm
2020
Sinh viên

Vũ Thị Thu Hằng


Ký hiệu
AMPA
APTT
ATP

Ca2+
CAv1.1
CCD
cDNA
CK
CK–MB
ClCNS
CYP2E1
ddNTP
DHPR
DNA
dNTP
ĐPQH
EC


EMHG
emPCR

ETCO2
FRC

FGABAA
Glu
Hb
Hct
HGMD
INDEL
INR

K+
Lac
MAC

Mg2+
MmCD


Na+
NAMHG
NGS
NMDA
N2O
NYHA
PaCO2
(pCO2)
PCR
PharmGKB
pO2

PT
Qphred
RNA
RyR1
SBS
SMRT
SNP


SO2
SR
TKTW
TTNAT


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT
Bảng 1.1
Bảng 1.2

Bảng 1.3
Bảng 1.4
Bảng 1.5
Bảng 1.6
Bảng 1.7
Bảng 1.8
Bảng 1.9
Bảng 1.10
Bảng 2.1

Bảng 3.1
Bảng 3.2
Bảng 3.3
Bảng 3.4

Bảng 3.5
Bảng 3.6


DANH MỤC CÁC HÌNH
STT
Hình 1.1
Hình 1.2
Hình 1.3
Hình 3.1
Hình 3.2

Hình 3.3
Hình 3.4


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN................................................................................3
1.1. Thuốc gây mê đường hô hấp dùng trong phẫu thuật...........................3
1.1.1. Lịch sử ra đời của thuốc gây mê đường hô hấp.................................. 3
1.1.2. Định nghĩa, phân loại và vai trò của thuốc gây mê đường hô hấp......3
1.1.3. Đặc điểm các thuốc gây mê đường hô hấp..........................................4
1.2. Phản ứng tăng thân nhiệt ác tính.........................................................13

1.2.1. Định nghĩa.........................................................................................13
1.2.2. Đặc điểm dịch tễ học phản ứng tăng thân nhiệt ác tính....................14
1.2.3. Sinh lý bệnh tăng thân nhiệt ác tính.................................................. 15
1.2.4. Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị tăng thân nhiệt ác tính....17
1.3. Phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới (NGS)...............................23
1.3.1. Lịch sử phát triển...............................................................................23
1.3.2. Khái niệm và ứng dụng của công nghệ giải trình tự tiếp theo..........24
1.3.3. NGS qua các thế hệ...........................................................................25
1.3.4. Hạn chế của NGS.............................................................................. 30
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............31
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................ 31
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................31
2.2.1. Phương pháp thu thập dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng.....................31
2.2.2. Phương pháp tách chiết DNA............................................................31
2.2.3. Phương pháp giải trình tự gen...........................................................31
2.2.4. Đạo đức nghiên cứu...........................................................................32


CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN.......................................................33
3.1. Kết quả lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân.................................33
3.2. Kết quả phân tích gen của bệnh nhân................................................. 37
3.3. Bàn luận..................................................................................................39
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ........................................................................... 54
TÀI LIỆU THAM KHẢO.................................................................................56


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc gây mê đường hô hấp là một loại thuốc cơ bản được sử dụng trong
gây mê cân bằng hiện đại, gây mê phẫu thuật và giảm đau [32, 42]. Các thuốc
gây mê đường hô hấp halogen được kể đến như halothane, enflurane, isoflurane,

sevoflurane và desflurane. Hầu hết các thuốc này đều có tác dụng mạnh với chỉ
số điều trị dao động từ 2 đến 4, chính vì vậy, việc sử dụng thuốc đòi hỏi kiến
thức về tính chất hóa lý, dược động học và tác dụng của thuốc trên các cơ quan
và hệ cơ quan khác nhau nhằm ngăn ngừa tác dụng phụ. Các tác dụng phụ có thể
xảy ra trên hệ thần kinh trung ương, hệ hô hấp, tim mạch, tác động trên cơ, gây
ra nhiều hội chứng bệnh lý khác nhau, trong đó có Tăng thân nhiệt ác tính – một
tác dụng phụ rất hiếm gặp trên gây mê toàn thân [32].
Tăng thân nhiệt ác tính (TTNAT) là một rối loạn gen liên quan đến thuốc
(pharmacogenetic) của hệ cơ xương liên quan đến tăng chuyển hóa mất kiểm
soát, xảy ra trong quá trình phẫu thuật hoặc sau phẫu thuật ở những bệnh nhân
nhạy cảm với thuốc gây mê đường hô hấp và/hoặc thuốc giãn cơ [25, 26]. Được
mô tả lần đầu tiên vào năm 1960, TTNAT đã trở thành một trong những nguyên
nhân gây tử vong do gây mê kể từ những năm đầu thế kỷ 20 cho đến nay. Phản
ứng TTNAT hiếm xảy ra với tỉ lệ dao động từ 1:15000 – 1:75000 ở bất kì dân tộc
nào trên thế giới, tuy nhiên, tỉ lệ mắc các bất thường về mặt di truyền là một
trong 400 cá thể [23, 25]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phản ứng này liên quan
đến các biến thể gây bệnh trong gen RYR1, CACNA1S hoặc STAC3, được xác
định bằng các xét nghiệm di truyền phân tử với công nghệ giải trình tự gen thế hệ
mới. Từ đó cho phép sàng lọc nhanh chóng và hiệu quả các nhóm bệnh nhân cho
các biến thể liên quan đến TTNAT đồng thời làm cơ sở cho chẩn đoán [6, 23].
Tại Việt Nam, ca lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi là trường hợp TTNAT
đầu tiên và duy nhất xảy ra trong vòng mười năm qua.
Thuốc gây mê đường hô hấp halogen và suxamethonium làm giãn cơ gây
ra phản ứng TTNAT, làm tăng tốc độ chuyển hóa cơ và hoạt động co bóp tạo ra
nhiệt, từ đó dẫn đến thiếu oxy máu, nhiễm toan chuyển hóa, tiêu cơ vân và tăng
1


nhiệt độ cơ thể nhanh chóng. Các tiến triển xấu của TTNAT có thể kể đến như
suy thận cấp, loạn nhịp tim, đông máu nội mạch lan tỏa, nếu không được kiểm

soát và điều trị kịp thời có thể gây tử vong ở bệnh nhân [67]. Chính bởi mức độ
nguy hiểm của phản ứng này, việc chẩn đoán và điều trị TTNAT là rất cần thiết
trong gây mê phẫu thuật ở những bệnh nhân có biểu hiện TTNAT, đặc biệt nếu
có báo cáo về tiền sử TTNAT của gia đình. Hiện nay, thuốc dantrolene là thuốc
đặc trị duy nhất được đưa vào phác đồ điều trị phản ứng TTNAT bên cạnh các
biện pháp hỗ trợ điều trị khác. Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhân xuất
hiện phản ứng TTNAT đều được điều trị kịp thời bằng thuốc dantrolene. Điều
này có thể xảy ra ở các vùng nông thôn, vùng đang phát triển thiếu điều kiện
chăm sóc y tế hoặc ở các quốc gia không có sẵn thuốc dantrolene. Chính vì vậy,
các kinh nghiệm điều trị phản ứng TTNAT không sử dụng dantrolene là rất cần
thiết. Bên cạnh đó, việc tiến hành các xét nghiệm di truyền phân tử như phương
pháp giải trình tự gen thế hệ mới đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán
TTNAT nhằm phát hiện các biến thể di truyền có liên quan đến phản ứng này.
Với mục đích đưa công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới ứng dụng trong
phân tích gen ở bệnh nhân xuất hiện phản ứng TTNAT, chúng tôi thực hiện đề
tài: “Phân tích ca lâm sàng tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật tim khi sử
dụng thuốc gây mê dạng hít sevoflurane” với hai mục tiêu như sau:
1.

Tổng quan được nguyên nhân, cơ chế của bệnh lý tăng thân nhiệt ác tính
trong phẫu thuật thay van hai lá sử dụng thuốc gây mê đường hô hấp.

2.

Ứng dụng được giải trình tự gen thế hệ mới và đánh giá được kết quả ở
bệnh nhân tăng thân nhiệt ác tính.

2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

Thuốc gây mê đường hô hấp dùng trong phẫu thuật

1.1.1. Lịch sử ra đời của thuốc gây mê đường hô hấp
Câu chuyện về thuốc gây mê đường hô hấp bắt đầu khi ether được tổng hợp
lần đầu tiên vào năm 1540, sau đó là nitơ oxit (N 2O – khí cười) được ghi nhận có
khả năng gây mê [37, 40]. Mặc dù vậy, cả N 2O và ether đều không được sử dụng
trong gây mê phẫu thuật cho đến giữa thế kỷ 19, nhờ William Morton chứng minh
tính chất gây mê của diethyl ether vào năm 1846 [32, 37]. Lần lượt các thuốc gây
mê bao gồm ether, N2O, chloroform, ethylene, cyclopropane, trichloroethylene và
divinyl ether được đưa vào thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, một số thuốc này đã bị
ngừng sử dụng do có mùi khó chịu, dễ cháy nổ, biên độ an toàn hẹp và gây ra nhiều
tác dụng phụ [3, 40]. Vào những năm 1950, fluroxene – tác nhân flo hóa đầu tiên
được đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Fluroxene có khả năng gây mê tốt trên động vật
thí nghiệm nhưng đã bị thu hồi vào năm 1974 do nguy cơ gây cháy nổ của thuốc.
Theo sau đó, các thuốc gây mê gồm halothane, methoxyflurane, enflurane,
isoflurane, sevoflurane và desflurane lần lượt được tổng hợp, mở ra cuộc cách mạng
của các thuốc gây mê halogen hóa [32, 37].

Hiện nay, vai trò của nitơ oxit trong gây mê cân bằng hiện đại vẫn gây
tranh cãi [32]. Các thuốc gây mê halogen được sử dụng phổ biến hiện nay là
isoflurane, sevoflurane, desflurane. Ngoài ra, xenon – một loại khí gây mê lý
tưởng đã được nghiên cứu thử nghiệm vào năm 1951. Tuy nhiên, do chi phí sản
xuất lớn nên việc sử dụng thuốc còn hạn chế [3, 43].
1.1.2. Định nghĩa, phân loại và vai trò của thuốc gây mê đường hô hấp
Thuốc gây mê đường hô hấp là một loại thuốc cơ bản được sử dụng trong
gây mê cân bằng hiện đại, gây mê phẫu thuật và giảm đau [32, 42]. Thuốc gây mê
đường hô hấp có hai loại: thể khí (N 2O, xenon) và thể lỏng hóa hơi (halothane,

enflurane, isoflurane, sevoflurane, desflurane). Lợi ích rõ ràng của thuốc gây mê là
làm cho bệnh nhân mất cảm giác hoặc nhận thức về cơn đau, giãn cơ mà vẫn

3


duy trì được các chức năng sống (tuần hoàn, hô hấp, chuyển hóa, bài tiết…).
Trước và trong quá trình phẫu thuật, bác sĩ gây mê sẽ kiểm soát liên tục chức
năng hô hấp và đường thở của bệnh nhân. Điều này cho phép bác sĩ thực hiện
phẫu thuật mà không gây đau đớn hoặc chấn thương tinh thần ở bệnh nhân.
Nhiều ca phẫu thuật không thể thực hiện được nếu bệnh nhân không được gây
mê như phẫu thuật tim, ghép tạng và thay khớp [68].
1.1.3. Đặc điểm các thuốc gây mê đường hô hấp
1.1.3.1. Cấu trúc hóa học, đặc tính vật lý
Mỗi thuốc gây mê đường hô hấp đều có đặc tính hóa học như cấu trúc hóa
học, trọng lượng phân tử và một số tính chất vật lý đặc trưng riêng cho từng loại
như điểm sôi, tỷ trọng chất lỏng, áp suất hơi. Bảng 1.1 tổng hợp đặc tính hóa học
và vật lý của một số thuốc gây mê đường hô hấp như halothane, enflurane,
isoflurane, desflurane, sevoflurane và nitơ oxit.
Bảng 1.1. Cấu trúc hóa học, tính chất hóa lý của một số thuốc gây mê đường
hô hấp [1, 32].
Tên thuốcCấu trúc hóa
học

Halothane

Enflurane

4

Isoflurane

Desflurane

Sevoflurane

Nitơ oxit
Thuốc gây mê dễ bay hơi (halothane, enflurane, isoflurane, desflurane,
sevoflurane) có áp suất hơi thấp, điểm sôi cao, dễ hóa lỏng ở nhiệt độ phòng
(20°C). Thuốc gây mê dạng khí (N 2O, xenon) có áp suất hơi cao, nhiệt độ sôi
thấp và tồn tại ở dạng khí khi ở nhiệt độ phòng [68]. Áp suất riêng phần của
isoflurane và sevoflurane ở nhiệt độ môi trường đủ để đạt được nồng độ thích
hợp cho sử dụng lâm sàng với bình xịt thông thường. Áp suất riêng phần của
desflurane cao (Bảng 1.1), đòi hỏi sử dụng máy hóa hơi riêng mà trong máy hóa
hơi này, desflurane được làm nóng để đạt được áp suất hơi 1400 mmHg và áp
suất hơi được điều chỉnh bởi hai điện trở biến thiên. N 2O tồn tại ở thể khí ở áp
suất và nhiệt độ môi trường, có thể phân phối qua đồng hồ lưu lượng [32].
Bên cạnh áp suất hơi và nhiệt độ sôi, độ hòa tan là một yếu tố quan trọng
ảnh hưởng đến dược động học của thuốc gây mê đường hô hấp. Desflurane có
cấu trúc hóa học khác với isoflurane là trên gốc carbon α - ethyl gắn với flo thay
cho clo. Tương tự sevoflurane cũng được halogen hóa chỉ với flo. Chính sự thay
thế này làm độ hòa tan trong máu của desflurane và sevoflurane thấp hơn
isoflurane, gần bằng độ hòa tan của N2O [10].
Như vậy, các đặc tính hóa lý của một thuốc gây mê dạng hít quyết định hiệu
quả lâm sàng và cách thức sử dụng của chúng, cụ thể là việc đạt được nồng độ

5

điều trị tại mô trong CNS. Nồng độ tại vị trí ảnh hưởng có liên quan đến áp suất
riêng phần của các tác nhân gây mê trong CNS, được biểu thị ở trạng thái cân
bằng bởi nồng độ tại phế nang. Ngoài ra còn liên quan đến khả năng hấp thu
thuốc từ phổi với độ hòa tan là đặc tính cơ bản và quan trọng trong động học của
các thuốc gây mê đường hô hấp [32, 66].
1.1.3.2. Đặc điểm dược động học
Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu và giải phóng thuốc gây mê đường hô
hấp
Các thuốc gây mê đường hô hấp được đưa vào cơ thể qua trao đổi khí
trong phế nang của phổi. Sự hấp thu thuốc từ phế nang vào máu và phân phối
vào các vị trí cảm ứng trong CNS là những yếu tố quan trọng quyết định dược
động học của các thuốc này. Về bản chất, sự hấp thu và giải phóng thuốc gây mê
dạng hít phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong phế nang và khả năng hấp thu của
thuốc từ phế nang vào máu bởi tuần hoàn phổi. Hai yếu tố này được trình bày
trong Bảng 1.2 [42, 43].
Bảng 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc gây mê đường hô hấp
trong phế nang và khả năng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu [43].

Nồng độ thuốc tro
phế nang

đổi phụ thuộc
nồng độ thuốc


và khởi

mê càng

phụ thuộc vào nồng độ của các thành phần trong huyết

thanh như: albumin, globulin, triglyceride và
cholesterol. Các phân tử này liên kết với các phân tử
thuốc gây mê, làm tăng độ hòa tan của thuốc trong máu.

nhanh.
(2)

Thông khí phế nang:

Tăng thông khí phế
nang làm tăng áp
suất riêng phần của
thuốc trong phế

(2)

Cung lượng tim cao dẫn đến khả năng hấp thu thuốc
gây mê từ phế nang vào máu lớn hơn và phân phối
nhanh hơn đến các mô bao gồm cả hệ TKTW.

nang, dẫn đến gia
tăng FA, tỉ lệ FA/ FI
tăng nhanh (~ 1) và
tốc độ khởi mê
nhanh.
(3)

Dung tích cặn chức
năng

(FRC):

Một

Lưu lượng máu qua phổi (cung lượng tim): Nếu không
có shunt, lưu lượng máu qua phổi bằng cung lượng tim.

(3)

Chênh lệch áp suất riêng phần của thuốc gây mê trong
phế nang và tĩnh mạch: Sự hấp thu thuốc gây mê ở mô
gây ra sự khác biệt của áp suất riêng phần của thuốc
trong phế nang và tĩnh mạch. Sự chênh lệch này càng
lớn, thời gian khởi mê càng chậm.

phần FRC làm loãng (4) Hiệu ứng thuốc thứ hai: Khi phối hợp N2O và thuốc gây
mê đường hô hấp khác, do khả năng hấp thu từ phế
nồng độ thuốc hít
vào, áp suất riêng

nang vào máu của N2O cao, làm tăng áp suất riêng phần

phần của thuốc giảm,

của thuốc sử dụng đồng thời. Tỉ lệ F A/ FI tăng làm tốc
độ khởi mê tăng.

dẫn đến tốc độ khởi
mê chậm.

Phân bố
Sự hấp thu thuốc gây mê ở mô phụ thuộc vào
các yếu tố sau: Lưu lượng máu ở mô, khả năng hòa
tan của thuốc ở mô và chênh lệch áp suất riêng phần
của thuốc gây mê trong máu động mạch và mô. Ở mô
não, sự chênh lệch áp suất này cân bằng nhanh do
được tưới máu nhiều. Mô mỡ có mức độ tưới máu
thấp nên cần thời gian dài hơn để cân bằng áp suất.
Ngoài ra, sự hấp thu cao và giải phóng chậm các phân
tử thuốc gây mê từ mô mỡ dẫn đến tốc độ khởi mê
chậm ở những bệnh nhân có khoang mỡ lớn. Khả
năng hòa tan của thuốc gây mê trong mô khác với
trong máu, phụ thuộc vào ái lực với lipid của thuốc.


Tất cả các thuốc gây
mê đường hô hấp
hòa tan tốt trong mô
mỡ và ít hòa tan
trong các mô khác
[32].

7


Desflurane hòa tan trong máu và mô kém hơn so với halothane, isoflurane,
sevoflurane (hệ số phân bố mô/máu thấp). Chính vì vậy, nồng độ desflurane
trong máu tăng nhanh trong quá trình gây mê và giảm nhanh trong phế nang khi
đào thải. Ngoài ra, sự cân bằng nồng độ của desflurane ở mô và máu diễn ra
nhanh hơn giúp kiểm soát nồng độ thuốc tại phế nang chính xác hơn trong quá

trình duy trì gây mê [10].
Chuyển hóa
Thuốc gây mê đường hô hấp được loại bỏ chủ yếu bằng thông khí, chỉ
chuyển hóa ở mức độ rất nhỏ. Chính vì vậy, sự trao đổi chất của các thuốc này
không đóng vai trò quan trọng trong việc ngừng tác dụng của thuốc mà liên quan
tới độc tính thuốc gây ra. Chuyển hóa ở gan nhờ hệ thống CYP2E1 góp phần loại
bỏ một số thuốc mê bay hơi, như halothane được thải trừ nhanh hơn so với
enflurane trong quá trình hồi phục. Về mức độ chuyển hóa ở gan, thứ tự sắp xếp
của các thuốc như sau: halothane > enflurane > sevoflurane > isoflurane >
desflurane > N2O (Bảng 1.4) [43].
Thải trừ
Ngược lại với quá trình hấp thu ban đầu, sau khi ngừng gây mê, áp lực
riêng phần của thuốc gây mê ở phế nang và mô giảm. Thuốc mê sẽ được thải trừ
chủ yếu qua đường hô hấp (thở ra) và cơ thể bước vào giai đoạn hồi phục sau
gây mê. Thời gian hồi phục sau gây mê phụ thuộc vào tốc độ loại bỏ thuốc ra
khỏi não. Tốc độ thải trừ của halothane và isoflurane chậm hơn so với N 2O,
desflurane và sevoflurane do halothane hòa tan gấp đôi trong mô não và tan
trong máu gấp năm lần so với N2O và desflurane. Sự tăng tích lũy halothane
hoặc isoflurane ở cơ, da và mỡ trong gây mê kéo dài (đặc biệt ở bệnh nhân béo
phì) làm quá trình hồi phục sau gây mê chậm hơn [43, 68].
1.1.3.3. Đặc điểm dược lực học
Cơ chế tác dụng

8


Trong quá trình nghiên cứu cách thức hoạt động của các thuốc gây mê
halogen hóa, các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng các thụ thể của tế bào
thần kinh đóng vai trò quan trọng trong cơ chế tác dụng của các thuốc này [29]. Trải
qua vài thập kỉ, cơ chế hoạt động của thuốc gây mê dễ bay hơi tại các thụ thể

g

– aminobutyric loại A (GABAA) và các khí gây mê (N 2O, xenon) ức chế tại các

thụ thể N – methyl – D – aspartate đã được xác định. Ngoài ra, một số thuốc gây mê
dạng hít khác gây tác dụng bằng cách ức chế các kênh ion kích thích, các thụ thể
nicotinic và glutamate thần kinh [43, 66]. Cụ thể, thuốc gây mê đường hô hấp ức
chế hoạt động kích thích của kênh trước synap, thông qua các thụ thể nicotinic,
serotonergics và glutaminergic. Đồng thời, các phân tử thuốc làm tăng hoạt động

ức chế của kênh sau synap qua thụ thể GABAA, glycine, AMPD và NMDA, gây
ảnh hưởng đến việc giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh, gây giảm dẫn
truyền thần kinh qua các khớp thần kinh [66].
Kênh kali hai lỗ trong hệ TKTW cũng đóng vai trò nhất định trong cơ chế
gây mê của thuốc gây mê đường hô hấp. Các kênh này phân phối rộng rãi trong
CNS, tồn tại ở cả trước và sau synap. Halothane, isoflurane, sevoflurane và
desflurane đã được xác định làm tăng cường hoạt động của các kênh này, dẫn đến
sự siêu phân cực của màng tế bào, gây ảnh hưởng đến khả năng tạo ra hoạt động
thần kinh và góp phần giải thích được hiệu quả gây mê của các thuốc trên [43].

Ảnh hưởng của thuốc gây mê dạng hít trên các cơ quan và hệ cơ quan
Hiệu lực gây mê của thuốc gây mê đường hô hấp được mô tả bằng nồng độ
thuốc tối thiểu trong phế nang (MAC). MAC là nồng độ tối thiểu trong phế nang
của thuốc gây mê dạng hít đo ở áp suất 1 atm, ngăn cản đáp ứng vận động với các
kích thích phẫu thuật ở 50% bệnh nhân [43]. Giá trị MAC thay đổi phụ thuộc vào
tác nhân gây mê và độ tuổi của bệnh nhân. Ở trẻ sơ sinh, MAC của sevoflurane xấp
xỉ 3,3% trong khi ở người trưởng thành (40 – 50 tuổi) là 2% [42]. Giá trị MAC của
một số thuốc gây mê dạng hít được trình bày trong Bảng 1.4. Ảnh hưởng của thuốc
gây mê đường hô hấp gây ra trên hệ thần kinh trung ương, hệ tim mạch, hệ hô hấp,
trên thận, gan và cơ được tổng hợp trong Bảng 1.3.

9


Bảng 1.3. Ảnh hưởng của thuốc gây mê đường hô hấp trên một số cơ quan
và hệ cơ quan [43, 68].
Cơ quan và
hệ cơ quan
Hệ TKTW

Hệ tim mạch

Hệ hô hấp

Gan, thận và
cơ

10


Thuốc gây mê đường hô hấp gây ra giảm trương lực cơ phụ
thuộc liều, các thuốc gây mê halogen làm giãn cơ tử cung mạnh
Bảng 1.4 trình bày những đặc điểm dược lý đặc trưng của một số thuốc
gây mê dạng hít. Hầu hết các thuốc này đều có tác dụng mạnh với chỉ số điều trị
dao động từ 2 đến 4, chính vì vậy, việc sử dụng chúng đòi hỏi kiến thức về tính
chất hóa lý, dược động học và dược lực học của chúng trên các hệ thống khác
nhau để phát huy tác dụng chính và ngăn ngừa các tác dụng phụ [32].
Bảng 1.4. Một số đặc điểm dược lý đặc trưng của thuốc gây mê đường hô
hấp [3].
Tên thuốc

N2O

Halothane

Enflurane

Isoflurane

11


Desflurane

Sevoflurane

Tác dụng phụ và độc tính của thuốc gây mê dạng hít
Tác dụng phụ và độc tính của thuốc gây mê đường hô hấp bao gồm nhiễm
độc thận, nhiễm độc gan, nhiễm độc thần kinh, tình trạng sốc gây mê, rối loạn
nhịp tim, hạ huyết áp, buồn nôn và nôn sau phẫu thuật (PONV), ức chế hoặc
kích thích hô hấp, tăng thân nhiệt ác tính, kích thích sau sinh, dị ứng và sốc phản
vệ [27]. Các biến cố này có thể xảy ra trong thời gian phẫu thuật hoặc sau khi kết
thúc phẫu thuật. Độc tính cấp tính và mạn tính của các thuốc gây mê đường hô
hấp được trình bày trong Bảng 1.5.
Bảng 1.5. Độc tính cấp tính và mạn tính của thuốc gây mê đường hô hấp
[68].
Độc tính cấp tính
(1) Nhiễm độc thận: Quá trình chuyển hóa của
enflurane và sevoflurane có thể tạo ra các hợp chất
gây độc cho thận. Khi tiếp xúc với enflurane kéo

dài, các ion florua được giải phóng gây nhiễm độc
thận. Sevoflurane có thể bị phân hủy bới chất hấp

12
phụ CO2 trong máy gây mê, tạo thành hợp chất
vinyl ether (hợp chất A). Hợp chất này gây hoại