Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị ở trẻ lupus ban đỏ tại khoa nhi bệnh viện bạch mai năm 2016 2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

PHẠM NGUYỄN NGỌC OANH

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ
ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở TRẺ LUPUS BAN ĐỎ TẠI
KHOA NHI - BỆNH VIỆN BẠCH MAI
NĂM 2016 -2017

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

HÀ NỘI - 2018


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

Người thực hiện: PHẠM NGUYỄN NGỌC OANH

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ
ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở TRẺ LUPUS BAN ĐỎ TẠI
KHOA NHI - BỆNH VIỆN BẠCH MAI
NĂM 2016 -2017

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

KHÓA: QH.2012.Y
NGƯỜI HƯỚNG DẪN: THS. NGUYỄN THÀNH
NAM THS. PHẠM VĂN ĐẾM

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt thời gian từ khi bắt đầu học tập tại trường đến nay, tôi đã
nhận được rất nhiều sự quan tâm, giúp đỡ của quý Thầy Cô, gia đình và bạn
bè. Với lòng biết ơn sâu sắc nhất, tôi xin gửi đến quý Thầy Cô ở Khoa Y
Dược – ĐH Quốc Gia Hà Nội đã rất tâm huyết truyền đạt những kiến thức
quý báu trong suốt thời gian tôi học tập tại Khoa Y Dược.
Để hoàn thành khóa luận này, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến THS.
Nguyễn Thành Nam – Trưởng Khoa Nhi – Bệnh viện Bạch Mai – người đã
nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số li ệu, đồng thời cũng đóng góp
cho tôi nhiều ý kiến quý báu để tôi có thể hoàn thành khóa luận. Tôi xin bày tỏ
lời cảm ơn đến Nhóm nghiên cứu của đề tài Khoa học và Công nghệ tại Khoa
Nhi, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện quý báu cho tôi trong quá trình thực
hiện khóa luận. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu s ắc nhất đến người thầy mà tôi vô
cùng kính mến và ngưỡng mộ đến THS. Phạ m Văn Đếm – Giảng viên Bộ môn
Nhi, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Thầy đã tạo cho tôi nguồn động
lực rất lớn trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Tôi xin chân thành
cảm ơn Ban chủ nhiệm Khoa Y Dược, ĐHQGHN, Ban chủ nhiệm khoa Nhi,
Bệnh viện Bạch Mai, cùng toàn thể các thầy cô bộ môn Nhi, các nhân viên Khoa
Nhi, Bệnh Viện Bạch ai đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất
cho tôi thực hi ện nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Tôi xin bày tỏ
lời cảm ơn sâu sắc đến những bệnh nhân, gia đình bệnh nhân đã tham gia và
đóng góp một phần không nhỏ cho sự thành công của khóa luận.

Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và sự yêu thương đến gia
đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn ở bên cổ vũ, động viên và
tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện đề tài khóa
luận này.

Hà Nội, ngày

tháng

năm 2018

Sinh viên
Phạm Nguyễn Ngọc Oanh


BẢNG KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR

ANA

Anti-ds DNA

APS
CsA
ESRD
HCTH
HLA
INF( )
IL
KDIGO
MMF


MTP

SLE

SLICC/ACR

Cs
Tac
UVB
WHO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE 8
Bảng 1.2. Phác đồ điều trị SLE ở trẻ theo KDIGO.......................................... 32
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR - 1997...............................32
Bảng 3.1. Triệu chứng cơ năng khi bệnh nhân khởi phát bệnh.................32
Bảng 3.2. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng tại thời điểm nhập viện .. 33

Bảng 3.3. Tổn thương các cơ quan đánh giá dựa vào chỉ số SLICC......35
Bảng 3.4. Thay đổi một số thành phần nước ti ểu........................................ 35
Bảng 3.5. Thay đổi một số thành phần si h hóa máu...................................... 36
Bảng 3.6. Kết quả sinh thiết thận.............................................................................. 36
Bảng 3.7. Số bệnh nhân tham gia điều trị sau 1 tháng, 3 tháng và số bệnh

nhân tử vong......................................................................................................................... 36
Bảng 3.8. Thay đổi protein niệu................................................................................. 37
Bảng 3.9. Thay đổi ure máu......................................................................................... 37
Bảng 3.10. Thay đổi creatinin máu.......................................................................... 37
Bảng 3.11. Thay đổi albumin máu............................................................................ 38
Bảng 3.12. Thay đổi chỉ số mức lọc càu thận MỨC LỌC CẦU THẬN
38

Bảng 3.13. Mức độ đáp ứng điều trị trên từng nhóm đối tượng dựa theo
các chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng.................................................................... 40


DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1. Các con đường hoạt hóa bổ thể............................................................. 32
Hình 1.2. Tổn thương mô bệnh học......................................................................... 22
Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu.......................................................................................... 34
Hình 3.1. Tỷ lệ bệnh nhi phân bố theo giới......................................................... 34
Hình 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân có tổn thương gan, thận........................................ 39
Hình 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng và không đáp ứng điều trị.................39


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................ 3

1.1. TỔNG QUAN VỀ SLE BAN ĐỎ HỆ THỐNG............................3
1.1.1 Độ lưu hành và đặc điểm chung bệnh nhân SLE b n đỏ hệ thống

3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của SLE ban đỏ hệ t ống............................ 4
1.1.3. Rối loạn miễn dịch học trong SLE......................................... 7
1.2. TỔN THƯƠNG THẬN SLE.......................................................12
1.2.1. Dịch tễ tổn thương thận SLE và tiên lượng điều trị..............12
1.2.2. Tổn thương mô bệnh học viêm thận SLE và liên quan lâm
sàng.................................................................................................13
1.2.3. Viêm cầu thận SLE ó hội chứng thận hư........................... 19
1.2.4. Điều trị tổn thương thận SLE................................................21

1.2.5. Cyclophosphamide............................................................... 22
1.2.6. Nhóm ức ch ế chuyển hóa.....................................................23
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......25

2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu............................................... 25
2.2. Đối tượng nghiên cứu.................................................................. 25
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân............................................ 25
2.2.2.

Tiêu chuẩn loại trừ............................................................ 26

2.3. Phương pháp nghiên cứu............................................................. 26
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.............................................................. 26
2.3.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu....................................................27
2.3.3. Sơ đồ nghiên cứu.................................................................. 27


27
2.3.4. Cách tiến hành nghiên cứu....................................................27
2.3.5. Các biến số nghiên cứu.........................................................28
2.3.6. Sai số và cách khống chế sai số............................................30
2.3.7. Xử lý và phân tích số liệu.....................................................31
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu........................................................... 31
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................. 32

3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu................................. 32
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sà g của đối tượng nghiên cứu .. 32

3.2.1. Triệu chứng lâm sàng và cậ lâm sàng...............................32
3.2.2. Đánh giá đáp ứng điều tr ị ..................................................38

3.2.3. Thay đổi các chỉ số s h hóa trước và sau điều trị...............40
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN......................................................................... 44

4.1. Đặc điểm chung của nhóm trẻ nghiên cứu.................................. 44
4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm đối tượng...............45
4.3. Đánh giá đáp ứng điều trị..........................................................47
KẾT LUẬN................................................................................................. 49

1. Về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng...........................49
2. Về đáp ứng điều trị.......................................................................49
KHUYẾN NGHỊ.......................................................... Error! Bookmark not defined.
TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................... 1


ĐẶT VẤN ĐỀ
SLE ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic SLE Erythematosus) là bệnh của hệ
thống tạo keo gây tổn thương nhiều cơ quan khác nhau. Bệnh diễn ti ến trong
nhiều năm và gây tử vong cao nếu không được điều trị kịp thời và theo dõi chặt
chẽ. Tỷ lệ mắc bệnh SLE ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic SLE Er thematosus)
ước tính vào khoảng 51/100.000 người [1]. Tại châu Mỹ và châu Âu trong
khoảng 2-8/100.000 dân, tỷ lệ này đã tăng gấp ba lần trong 40 năm qua, do tác
động của môi trường và tiến bộ trong chẩn đoán bệnh [1]. Tỉ lệ mắc bệnh ở nữ
giới cao gấp 9 lần so với nam giới [1, 2]. Các nghiên cứu thấy 60% bệnh nhân
mắc SLE ban đỏ hệ thống khởi phát trong độ tuổi t ừ 16 và 55 tuổi, chỉ có 20%
khởi phát ở trẻ em [1, 2]. Theo Linda và cstại Mỹ trong 4 năm từ 2000-2004 đã
thống kê được 2.959 trẻ từ 3 đến 18 tuổi mắc SLE/30.420.597 trẻ em, tỷ lệ hiện
mắc vào khoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ s ống [1, 2]. Trước những năm 50 tỷ lệ sống
trên 5 năm của bệnh nhân SLE gần như là 0% [1, 2]. Từ năm 1955, khi steroid
bắt đầu được sử dụng ngày cà g rộng rãi, tiếp theo là các thuốc ức chế miễn dịch
như cyclosporin, My ophenolat Mofetil, cyclophosphamide, chlorambucin…diễn

biến và tiên lượng của bệnh đã thay đổi rất nhiều, tỷ lệ sống sót trên 5 năm là
trên 85% và tỷ lệ tử vong là dưới 10% [1, 2].

Khác với người lớn, SLE ban đỏ ở trẻ em biểu hiện lâm sàng nặng nề
hơn, tỉ lệ tổn thương thận và thiếu máu cao (chiếm 2/3 bệnh nhân SLE) [1-3].
Ở

Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về SLE tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào

về những đặc điểm SLE ở trẻ em một cách hệ thống về những vấn đề liên quan
trong chẩn đoán và điều trị điều trị SLE ban đỏ ở trẻ em cũng như đáp ứng điều

trị ở trẻ mắc LE có gì khác biệt.
Do v ậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng và đáp ứng điều trị ở trẻ SLE ban đỏ tại Khoa Nhi, Bệnh
viện Bạch Mai năm 2016-2017 ” nhằm 2 mục tiêu sau:

1


Mô tả triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ em bị SLE tại
Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai trong hai năm 2016 và 2017.
1.

Đánh giá bước đầu đáp ứng điều trị bệnh nhi SLE tại Khoa Nhi,
Bệnh viện Bạch Mai trong hai năm 2016 và 2017.
2.

2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ SLE BAN ĐỎ HỆ THỐNG
1.1.1 Độ lưu hành và đặc điểm chung bệnh nhân SLE ban đỏ hệ thống
Tỉ lệ SLE trong dân số khoảng 40 đến 150 trường hợp/100.000 dân [4,
5]. Do sự tiến bộ trong chuẩn đoán và khả năng phát hiện bệnh trong giai
đoạn sớm nên tỉ lệ bệnh nhân SLE tăng khoảng gấp 3 lần trong vòng 40 năm
qua [6]. Tỉ lệ ước tính ở Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu và châu Á dao động từ
24 (Newzeland) đến 254 (Bắc Ailen) trường hợp/100.000 dân/năm [7, 8].
Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ hai bang có đông dân cư đô thị và dân tộc thiểu
số, sự lưu hành là 104-170 trên 100.000 phụ nữ, với tỷ lệ hiện mắc ở phụ nữ
Mỹ gốc Phi cao hơn 2,5 - 3 lần ở phụ nữ da trắ g [9]. Các loại SLE khác cũng
được xác định. SLE da bán cấp và SLE ở trẻ sơ sinh đã được xác định là có
liên quan đến kháng thể kháng Ro và gen HLA -DR3 [9].
Giới: Tỷ lệ SLE ở nữ cao hơn ở nam là do ảnh hưởng của hormon
estrogen. Điều này được chứng m nh bằng sự khác biệt của tỷ lệ mắc SLE khi
so sánh nam và nữ giữa các nhóm tuổi. Ở trẻ em khi mà hormon sinh dục nữ
chưa ảnh hưởng nhiều thì tỉ lệ mắc bệnh nữ:nam là 3:1 [9]. Ở người lớn tỉ lệ
nữ:nam dao động từ 7-15:1[9]. Ở người già, tỉ lệ mắc SLE nữ:nam là khoảng
8:1[10].
*

Để chứng minh cho vai trò của estrogen trong cơ chế bệnh sinh của
SLE, một nghiên cứu của tổ chức Health Nursing cho thấy: Những phụ nữ có
kinh nguyệt sớm, dùng thuốc tránh thai hay điều trị nội tiết tố thay thế sau
mãn kinh gây tăng nguy ơ mắc SLE rõ rệt từ 1,5 -2,1 lần [11].
Tuổi khởi phát: 65% bệnh nhân SLE có khởi phát bệnh trong độ tuổi
từ 16 đến 55 tuổi [12].Trong số các trường hợp còn lại, 20 % biểu hiện bệnh
trước tuổi 16, và 15 % bệnh nhân khởi phát bệnh sau tuổi 55 [12]. Tuổi trung
bình mắc bệnh của phụ nữ da trắng là 37 đến 50 tuổi và đàn ông da trằng từ

50-59 tuổi. Trong khi đó người da đen, phụ nữ mắc trung bình trong độ tuổi từ
15 – 44 và đàn ông từ 45 – 64 tuổi [13].
*

3


1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của SLE ban đỏ hệ thống
Nguyên nhân gây bệnh của SLE ban đỏ hệ thống cũng như biểu hiện
tổn thương mô bệnh học (trên sinh thiết thận) là do nhiều yếu tố và liên quan
đến vai trò đen gen, hormon sinh dục và yếu tố môi trường.
1.1.2.1. Vai trò yếu tố gen
Có nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai trò
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của SLE. Tỉ lệ bệnh SLE giữa các chủng tộc
người khác nhau có ý nghĩa do tính nhạy cảm của các bệnh nhân khác nhau.
Người vùng Địa trung hải có nguy cơ mắc bệnh SLE cao gấp 3-6 lần so với
người da trắng [14]. Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệ trẻ cùng mắc
bệnh SLE (34%) ở những đứa trẻ sinh đôi cùng trứng khi so sánh với trẻ sinh đôi
khác trứng (3%) và tỉ lệ đồng dương tính kháng thể ANA ở trẻ sinh đôi cùng
trứng cũng rất cao, khoảng 90% [15]. Nguy cơ mắc bệnh cao gấp 1520

lần ở những người có chị hoặc em ruột bị mắc bệnh SLE so với người bình

thường trong cộng đồng [16]. Bên ạnh đó, nhiều báo cáo dịch tễ chứng minh vai
trò của gen trong cơ chế sinh bệnh của SLE. Một tỉ lệ nhỏ số bệnh nhân (5%) có
liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơn gen), còn hầu hết bệnh nhân SLE
như là hậu quả củ a sự tương tác đa gen gây nên. Người ta đã xác định được
những vị trí trên nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh sinh SLE ban

đỏ hệ thống như 1q23 -24, 1q41-42,2q37, 4p15-16, 6p11-22, 16q12-13 và

17p13 [14].
Vai trò của HLA (human leukocytes antigen) trong cơ chế bệnh sinh của
SLE đã được ng iên cứu và chứng minh hơn 30 năm trước. DR-B1 alen DR2 và
DR3 chỉ la mối liên quan chặt chẽ với bệnh SLE ở chủng tộc người da trắng và
nếu người mang 2 alen trên có nguy cơ mắc bệnh SLE cao gấp 3 lần với nhóm
chứng [15]. Các gen DR 2 và DR3 cũng liên quan đến sự hiện diện của mộ s ố ự
kháng thể như: kháng thể kháng Sm (anti-Sm), anti-Ro, anti_La và

áng thể chuỗi kép (ds DNA) [15]. Tuy nhiên, các gen này lại không có mối
l ên quan bệnh sinh và mang tính hệ quả thật sự thuyết phục ở bệnh nhân thuộc
chủng tộc khác không phải người da trắng)[15]. Giải thích cho hậu quả này là do
sự mất cân bằng trong quá trình gắn kết giữa các vùng của nhiễm sắc thể.
k

4


Ngoài ra, một số giả thuyết đề cập mối liên quan của một vài gen MHC III
như TNFa, gen TAP và HSP70 có thể gây ra tình trạng rối loạn gắn kết với
các gen khác của HLA hoặc có thể lấn át một vài gen.
Hệ thống bổ thể có vai trò quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợp
miễn dịch và các tế bào chết theo chương trình. Sự thiếu hụt mang tính di truyền
của các thành phần bổ thể trong con đường cổ điển (C1q, C2, C4) có thể gây ra
SLE .Các kháng thể tự miễn lưu hành trong bệnh SLE đã được xác định bao gồm
ANA, ds DNA, kháng thể RNP, kháng thể kháng phospholipid, kháng thể kháng
Clq.... Fcγ gắn với cổng Fc của IgG có thể oạt hóa (FcgRI, IIa, IIIa, IIIb, và IV)
hoặc ức chế (FcgRIIb) cũng liên quan đến yếu tố di truyền [17].

1.1.2.2. Vai trò của yếu tố môi trường
Mặc dù yếu tố gen và hormon là những yếu tố cơ địa làm tăng nhạy cảm

và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nhưng những biểu hiện ban đầu của bệnh có lẽ
là hậu quả kích thích của các yếu tố môi trường và các yếu tố ngoại sinh.

5


Bảng 1.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của
SLE [3]
Các yếu tố hóa lý
Các amin thơm
Thuốc: hydralazin, procainamid, chlorpromazin.
Isoniazid, penicillamine
Thuốc lá
Thuốc nhuộm tóc
Tia cực tím
Chế độ ăn
Chế độ ăn chất béo no (mỡ động vật)
L-canavanin (mầm các củ)
Các yếu tố nhiễm khuẩn
DNA vi khu ẩn
Nội độc t ố
Virus
Người ta đã gây tổn thương SLE trên da thực nghiệm bằng cách chiếu
liên tục liề u cao tia cực tím bước sóng B (UVB-Ultraviolet light B) lên cùng
một vị trí. Tia UV, đặc biệt là UVB liều cao làm gia tăng bệnh SLE thông qua
một s ố cơ chế: làm thay đổi DNA tại chỗ và thay đổi các kháng nguyên nhân
k ác hông qua quá trình chết theo chương trình (Apoptosis), giải phóng
interferon-anpha (INF ) từ các tế bào tua gai (Dendritic cells)
Một số thuốc như: hydralazin, procainamid...có thể gây ra bệnh SLE do
thuốc. Hút thuốc lá thành phần có chứa procainamid, một số loại thức ăn có

mầm chứa L-cavananin có thể gây ra bệnh cảnh gống SLE (SLE-like).
6


Vai trò gây bệnh của virus vẫn còn chưa rõ ràng nhưng những đợt cấp
của bệnh thường có liên quan với tình trạng nhiễm virus trước đó và ở những
bệnh nhân SLE có tỉ lệ mắc Epstein- Barr virus cao hơn hẳn nhóm chứng
không phải SLE [1].
1.1.2.3. Yếu tố hormon[18].
SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tị lệ nữ:nam = 9:1 và tình trạng này
liên quan đến sự khác biệt về hormon giữa nam và nữ. Hơn nữa, bệnh hiếm
khi khởi phát trước tuổi dậy thì và sau tuổi mãn kinh và bệnh nhân hội chứng
Klinefelter’s, đặc trưng bởi tình trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tố
nam vì vậy có nguy cơ cao mắc SLE . Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho
thấy môi liên quan giữa việc sử dụng estrogen goại sinh với việc gia tăng
bệnh SLE[19]. Trên thực nghiệm gây bệnh SLE cho chuột người ta thấy rằng
estrogen làm tăng sản xuất các tự kháng thể. Một số nghiên cứu tương tự cũng
chỉ ra hiệu quả bảo vệ của testosteron tro g bệnh SLE [20]. Kanda và Tamaki
(1990) đã phát hiện thấy estrogen làm s h tế bào B, tăng sản xuất kháng thể
trong invitro và ở bệnh nhân SLE, tăng sản xuất các tự kháng thể [20].
Prolactin và một số hormon nghi ngờ khác cũng được thấy làm tăng
nguy cơ gây bệnh SLE ở cả nam và nữ. Bệnh nhân không phải SLE nhưng có
tình trạng tăng prolactin trong máu dẫn đến ANA dương tính và làm thay đổi
tính đáp ứng IL-2, tất cả những rối loạn này trở về bình thường khi tình trạng
prolactin trong máu bình thường [21].
1.1.3. Rối loạn miễn dịch học trong SLE
SLE ban đỏ hệ thống là điển hình của bệnh lý tự miễn, hậu quả là do
rối loạn của đáp ứng miễn dịch, rối loạn quá trình chết tế bào theo chương
trình, có sự hình thành các dòng tế bào tự hoạt hóa và sản xuất các tự kháng
thể gây bệnh.

1.1.3.1. Các tự kháng thể[22, 23]
Rối loạn miễn dịch chủ yếu ở bệnh nhân SLE là tình trạng sản xuất các tự
kháng thể. Các kháng thể trực tiếp kháng lại các thành phân của nhân, bào tương và
bề mặt tế bào, ngoài ra còn có các thành phần hòa tan trong bào tương như IgG,

7


yếu tố đông máu. Kháng thể kháng nhân (ANAs) là đặc hiệu nhất và biểu hiện
trên 95% bệnh nhân SLE. Kháng thể kháng chuỗi kép (ds DNA) biểu hiện
đơn độc ở bệnh nhân SLE và là tiêu chuẩn chuẩn đoán của bệnh.
Biểu hiện đáng chú ý nhất của dsDNA là mối liên quan với tình trạng
viêm cầu thận. Tuy nhiên, mối liên quan này cũng chưa thực sự hoàn toàn vì
người ta thấy rằng ở một số bệnh nhân có tổn thương viêm cầu thận mà kháng
thể DNA âm tính và ngược lại một số bệnh nhân SLE có nồng độ kháng thể
DNA cao trong máu lại không có biểu hiện tổn thương thận.
Ngoài ra, người ta cũng tìm thấy nhiều tự kháng t ể khác trong máu
bệnh nhân SLE với tổng cộng gần 100 tự kháng thể trong đó có một vài tự
kháng thể hay gặp như kháng thể Sm, kháng thể kháng phospholipid, kháng
thể kháng tiểu cầu, hồng cầu, kháng thể kháng Ro-SSA, Ro-SSB…
-

Kháng thể kháng Sm (tên của bệnh nhân được phát hiện đầu tiên): tỉ lệ

gặp là 30-40% cũng có liên quan chặt chẽ đến tổn thương viêm cầu thận SLE.

Kháng thể kháng RNP (kháng nguyên tương ứng là ribonucleoprotein): độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao.
-

Hai kháng thể Sm và RNP thường đi kèm với nhau tuy kháng nguyên

khác nhau. RNP gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợp và trong đó tổng thương
thận chiếm khoảng 30%.
-

Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh SLE ban đỏ hệ

thống, 60% trong ội chứng Sjogren-Gougerout. Các tự kháng thể này có vai
trò trong chẩn đoán SLE sơ sinh và block tim bẩm sinh.
Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính tỉ lệ gặp
60% trong bệnh SLE và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng.
-

Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm. Các nghiên cứu c
o t ấy chủ yếu là lymphocyte bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đa nhân
trung tính.
-

-

Kháng thể kháng tiểu cầu: là các kháng thể kháng lại các kháng nguyên

trên bề mặt tiểu cầu, gây biểu hiện giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và vừa; có thể gặp

8


xuất huyết giảm tiểu cầu.
Kháng thể kháng phospholipid: gặp khoảng 40% bệnh nhân SLE. Hội
chứng antiphospholipid với sự lưu hành các kháng thể kháng phospholipid có
liên quan chặt chẽ với tình trạng viêm cầu thận SLE và có tiên lượng xấu. Độ

lưu hành các tự kháng thể kháng phosphpholipid gặp khoảng 70% aCL, 30%
LA và hội chứng APS trong viêm thận SLE là 20%[24].
+

1.1.3.2. Rối loạn đáp ứng miễn dịch[23]
SLE đặc trưng bởi vô số sai sót trong hệ miễn dịch liên quan đến tế bào
B, T và dòng tế bào đơn nhân gây ra hoạt hóa tế bào lympho B đa dòng, làm
tăng số lượng tế bào sản xuất kháng thể, tăng gamagloblulin trong máu, tăng
các tự kháng thể và hình thức phức hợp miễn dịch. Các thành phần này dư
thừa cùng với sự mất kiểm soát của tế bào lympho T đã tạo điều kiện hoạt hóa
và biệt hóa tế bào B sản xuất kháng thể. Đây có thể là con đường phổ biến
cuối cùng tạo ra nhiều kháng thể trong máu bệnh nhân SLE.
Sự hoạt hóa tế bào B và T đòi hỏi có sự kích thích của các kháng nguyên đặc
hiệu. Các kháng nguyên đó có thể là DNA vi khuẩn, phospholipid thành tế bào, các
kháng nguyên virus có thể gây ra hình thành kháng thể DNA trên chuột. Hơn nữa,
các tự kháng nguyên như phức hợp DNA-protein có thể gây sản xuất các tự kháng
thể. Các yếu tố môi trường ngoại lai và các tự kháng nguyên đều được trình diện
thông qua các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) hoặc gắn với kháng thể được
sản xuất trên bề mặt của tế bào B. Cả tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào B
đều trình diện kháng nguyên cho tế bào B thông qua các phân tử HLA bề mặt. Các
tế bào T hoạt hóa sẽ kích thích trở lại tế bào B để sản xuất các tự kháng để gây
bệnh. Trong quá trình kích thích, sự tương tác giữa tế bào B và T được thuận hóa
bởi một số cytokine như IL-10 và có sự hỗ trợ của các phân tử CD40/CD40L và hệ
thống B7/CD28/CTLA-4 tham gia vào tín hiệu thứ 2.

Hoạt hóa tế bào B trong SLE là bất thường. Trong tất cả các giai đoạn của
quá trình hoạt hóa thì tế bào B đều tăng ở bệnh nhân SLE đợt cấp. Các tế bào B
bất thường có thể gặp trước khi biểu hiện bệnh trên lâm sàng. Trong SLE, các tế
bào B được hoạt hóa tăng nhạy cảm hơn với canxi trong bào tương hơn ở người
bình thường. Bên cạnh đó, người ta cũng thấy rằng tế bào B ở bệnh nhân SLE

9


cũng tăng nhạy cảm với các interleukin (IL06) hơn tế bào B ở bệnh nhân
không bị SLE. Vì vậy, tế bào B ở bệnh nhân SLE có xu hướng hoạt hóa đa
dòng do các dị nguyên, cytokine và các yếu tố kích thích khác.
Sự bất thường chức năng của tế bào T cũng được ghi nhận ở bệnh nhân
SLE. Hầu hết ở bệnh nhân SLE, tổng số bạch cầu lympho T máu ngoại vi đều
giảm do có sự xuất hiện của kháng thể kháng bạch cầu trong máu. Sự rối loạn
chức năng tế bào T kích thích tế bào B tăng sản xuất kháng thể. Có sự thiếu sót
trong quá trình hoạt hóa tế bào T sớm hơn ở bệnh nhân SLE so với người bình
thường. Mặc dù tế bào T được hoạt hóa ở máu ngoại vi nhưng cả sự đáp ứng với
các kích thích của mitogenic và tăng sinh do kích thích của IL-2 đều giảm. Sự rối
loạn đáp ứng của Th1 ở bệnh nhân SLE vẫn còn đang được nghiên cứu. Rối loạn
khả năng điều hòa do dư thừa IL-2, sự khiếm khuyết trong quá trình tương tác
của tế bào T với các tế bào APCs, rối loạn ức chế của tế bào T CD8 và tế bào diệt
tự nhiên (NK), sự hiện diện của chất ức chế IL-2 và sự suy giảm khả năng điều
hòa của thụ thể IL-2 có lẽ là cơ chế bệnh sinh của bệnh SLE.

1.1.3.3. Hiện tượng chết theo chương trình (Apotosis)
Quá trình thực bào để làm sạch các phức hợp miễn dịch và các tế bào
già bị rối loạn trong bệnh SLE do vậy làm kéo dài sự tồn tại của các kháng
nguyên và phức hợp miễn dịch. Đây là quá trình dung nạp miễn dịch bệnh lý.
Các tế bào lympho B trong máu luôn luôn được hoạt hóa sinh kháng thể và
luôn luôn được kích thích trưởng thành để có khả năng sinh kháng thể do
BlysS (BAFF) và do tế bào T ỗ trợ được hoạt hóa kéo dài các cytokin của tế
bào B như là IL-6 và IL -10. Điều này làm gia tăng các tự kháng thể lưu hành
trong máu ở bệnh nhân SLE. ự mất cân bằng này là do mất khả năng ức chế
của tế bào T CD8 và mất khả năng điều hòa của T CD4, hậu quả là không có

khả năng làm giảm kháng thể tự miễn lưu hành trong máu.
1.1.3. 4. Vai trò của bổ thể (C3, C4) trong SLE ban đỏ hệ thống[25]
Hệ thống bổ thể có mối liên quan mật thiết trong cơ chế bệnh sinh bệnh
SLE ban đỏ hệ thống. Vaugal và cslần đầu tiên đánh giá tình trạng bổ thể toàn
phần CH50 ở bốn bệnh nhân SLE và phát hiện thấy tình trạng suy giảm bổ thể
ở bệnh nhân SLE đặc biệt trong đợt cấp tiến triển. Sau đó các nghiên cứu của
10


Elliott và Mastheison chỉ ra mối liên hệ giữa tình trạng suy giảm bổ thể và
albumin niệu. Lange và csđã phát hiện ra rằng mặc dù bổ thể giảm là đặc
trưng cho bệnh SLE ban đỏ hệ thống nhưng liệu rằng có liên quan đến tổn
thương thận hay không? Schur và Sandson thấy rằng tình trạng suy giảm
CH50 ở 50% bệnh nhân, bình thường ở 46% bệnh nhân tổn thương thận và
24% bệnh nhân bệnh hoạt động nhưng chỉ giảm ở 4% bệnh nhân bệnh không
hoạt động. Kết quả này gợi ý giá trị của bổ thể trong theo dõi và đánh giá đợt
cấp SLE đặc biệt viêm thận SLE.
Mặt khác, tình trạng suy giảm bổ thể di truyền có liên quan đến gia
tăng nguy có biểu hiện SLE do đó người ta cho rằng tình trạng suy giảm bổ
thể có thể là nguyên nhân gây ra SLE đặc biệt là tình trạng suy giảm bổ thể
theo con đường cổ điển (C1, C2 hoặc C4).
Sự hoạt hóa bổ thể được gây ra bởi tình trạng lắng đọng phức hợp miễn
dịch được hình thành từ phản ứng khá g nguyên kháng thể (tự kháng nguyên
với tự kháng thể). Kết quả là gây ra hì h thành phức hợp tấn công màng theo
ba con đường hoạt hóa khác nhau bao gồm con đường cổ điển, con đường
thay thế và con đường Lectin gây tình trạng viêm và tổn thương các cơ quan
(sơ đồ minh họa con đường hoạt hóa bổ thể). Sự trái ngược trong mối liên
quan giữa hệ thống bổ thể và bệnh SLE là ở chỗ mặc dù một số nghiên cứu
chỉ ra rằng hệ thống bổ thể có vai trò duy trì sự dung nạp miễn dịch để tránh
tiến triển bệnh SLE nhưng mặt khác nó cũng tham gia quá trình viêm gây tổn

thương mô, tế bào làm biểu hiện rõ hơn tình trạng bệnh.
Hệ thống bổ thể của cơ thể gồm trên 30 protein huyết thanh và gắn
màng. Sự hoạt hóa hệ thống bổ thể là một quá trình gồm 2 giai đoạn. Trong
giai đoạn đầu tiên, duy nhất một trong ba con đường được hoạt hóa, các thành
phần bổ thể sớm được kích hoạt và hình thành C3 covertases. Trong giai đoạn
thứ 2, ba con đường hợp nhất để tạo thành phức hợp ly giải trong đó có sự
tham gia của các đầu tận cùng của các thành phần bổ thể.
Trong các khuyến cáo điều trị SLE gầy đây đều cho rằng đánh giá tình
trạng bổ thể là cần thiết để theo dõi và đánh giá đợt cấp, hơn nữa bổ thể còn có
vai trò dự báo sớm đợt cấp vì thường giảm trước khi có biểu hiện lâm sàng đặc

11


biệt là trong đợt cấp tổn thương thận. Trong nghiên cứu của Birmingham và
cstrên 71 bệnh nhân đánh giá C3, C4 hai tháng 1 lần kéo dài 36 tháng và đánh
giá tổng cộng 70 đợt cấp tổn thương thận. Kết quả cho thấy độ nhạy và độ đặc
hiệu của C3 và C4 lần lượt là 75%/71% và 48/71% [26].

Hình 1.1 Các con đường hoạt hóa bổ thể [12]
1.2. TỔN THƯƠNG THẬN SLE
1.2.1. Dịch tễ tổn thương thận SLE và tiên lượng điều trị
Tỉ lệ viêm thận SLE phụ thuộc vào chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoán
SLE. Tỉ lệ viêm thận SLE cộng dồn cao nhất ở chủng tộc chấu Á khoảng 55%
70%, châu Phi (51%) và người vùng Địa trung hải (43%), tỉ lệ thấp nhất là n
ười Caucasians (14%). Mức độ năng của viêm thận SLE cũng thay đổi theo
chủng tộc và mang tính cả thể chủ yếu ở người da đen, người vùng Địa trung
hải và người dân châu Á. Hơn nữa, tình trạng viêm thận SLE nặng hay gặp ở
lứa tuổi trẻ và ít gặp hơn ở người lớn tuổi[18].
-

12


Nhìn chung, tổn thương thận type III, IV và type V hỗn hợp type III hoặc
tuýp IV thường là type tiến triển nặng và tiên lượng xấu trong viêm thận SLE và
là nguyên nhân chủ yếu gây hội chứng thận hư. Tổn thương viêm cầu thận tăng
sinh lan tỏa (Type IV) khoảng 70 có thể tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối
(ESRD) sau 5 năm khởi phát bệnh. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, tỉ lệ
sống sót của bệnh nhân viêm thận SLE type IV đã có ải thiện đáng kể. Tỉ lệ sống
sót ở nhóm bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa chỉ khoảng 30% trong
những năm đầu thập kỷ 70, tăng đến 50% t ong những năm giữa thập kỷ 70 và
trong 20 năm gần đây, tỉ lệ này đã tăng lên đến 80%. Có được kết quả tiến bộ
trên là nhờ có sự tiến bộ trong hiểu biết và áp dụng có hiệu quả thuốc ức chế
miễn dịch trong điều trị bệnh nhân SLE nói chung và bệnh nhân viêm thận SLE
nói riêng. Ngoài ra, nhờ việc áp ụng rộng rãi kỹ thuật lọc máu chu kỳ và tiến bộ
trong ghép thận cũng góp phần quan trọng làm gia tăng có ý nghĩa tỉ lệ sống cho
bệnh nhân viêm thận SLE type IV.

1.2.2. Tổn thương mô bệnh học viêm thận SLE và liên quan lâm sàng.
Hầu hết tổn thương thận ở bệnh nhân SLE là biểu hiện sớm sau khi
được chuẩn đoán trong vòng 6-36 tháng. Mặc dù có đến 30% bệnh nhân tiến
triển đến bệnh thận giai đoạn cuối nhưng những bằng chứng về tình trạng suy
giảm chức năng thận trong những năm đầu tiên được chuẩn đoán thường
không phổ biến.
1.2.2.1. Viêm thận SLE câm (Silent SLE nephritis)[27, 28].
Nghiên cứu, trong đó sinh thiết thận đã được thực hiện ở bệnh nhân mà
không có bất kỳ bằng chứng lâm sàng của bệnh thận SLE đã phát hiện thấy
tổn thương viêm cầu thận gian mạch, viêm cầu thận ổ, lan toả ở nhiều bệnh
nhân. Trong trường hợp này những bệnh nhân không có tình trạng lâm sàng

kéo dài và là một yếu tố tiên lượng tốt. Một nghiên cứu 213 trường hợp viêm
thận câm (một nửa số bệnh nhân được điều trị bằng corticoid có phối hợp với
cyclophosphamide hoặc không) tỷ lệ sống sau 4 năm là 98%[28]. Bệnh tiến
t

ển liên quan đến tình trạng biểu hiện lâm sàng của viêm cầu thận[27].

13


1.2.2.2 Viêm cầu thận SLE
Hầu hết bệnh nhân viêm thận SLE biểu hiện bệnh cầu thận liên quan đến
phức hợp miễn dịch[29]. Trong hai thập kỉ vừa qua, nhờ có nỗ lực của nhiều hiệp
hội khoa học và đặc biệt là của tổ chức y tế thế giới trong việc đưa ra phân loại
tổn thương cầu thận SLE. Dựa trên mối tương quan giữa lâm sàng và mô bệnh
học, một hệ thống phân loại mới của viêm cầu thận SLE đã được xây dựng và
xuất bản năm 2004[30] nhờ các nhà giải phẫu bệnh, thận học, nhà khớp học.
Phân loại này là sự kế thừa của phân loại WHO 1995 sửa đổi[30, 31].

Viêm cầu thận SLE màng tổn thương tối thiểu (Minimal mesangial
SLE nephritis - type I): Bệnh nhân có tổn thương cầu thận type I chỉ có lắng
đọng phức hợp miễn dịch ở vùng gian mạch. Tổn thương được thấy trên kích
hiển vi huỳnh quang đơn thuần hoặc cả trên kích hiển vi điện tử. Không thấy
tổn thương trên kích hiển vi quang học. Viêm thận SLE type I là tổn thương
biểu hiện sớm nhất và nhẹ nhất trong các dạng viêm cầu thận.
Viêm cầu thận tăng sinh gian mạch (Mesangial proliferative SLE
nephritis - type II): Trên kính hiển vi quang học tổn thương quan sát thấy là
tình trạng tăng sinh tế bào gian mạch ( ở mọi mức độ) và sự phát triển của mạng
lưới gian mạch. Có tình trạng lắng đọng dưới nội mạch và hình ảnh sẹo cầu thận
thành dải hoặc ổ nguyên nhân là do tình trạng tăng sinh nội mao mạch trước đó

hoặc do tổn thương hình liềm và không tương xứng với chẩn đoán.

Biểu hiện tổn thương type II trên lâm sàng là tình trạng đái máu hoặc
protein niệu vi t ể, tăng huyết áp hiếm gặp. Hội chứng thận hư và suy thận thì
hầu như không bao giờ gặp. Bệnh nhân tiên lượng rất tốt và không cần điều
trị đặc hiệu trừ khi bệnh thận tiến triển nặng hơn trên lâm sàng.
Viêm cầu thận tăng sinh ổ (Focal SLE nephritis - type III): Tổn
thương < 50% cầu thận trên kính hiển vi quang học với tình trạng tổn thương
thành đoạn hoạt động hoặc không hoạt động hoặc tổn thương viêm cầu thận
nội mao mạch hoặc ngoài mao mạch. Tổn thương thường là hình ảnh lắng
đọng phức hợp miễn dịch dưới nội mạc. Tổn thương gian mạch cũng được
thấy trên tổn thương mô bệnh học[32]. Các dưới nhóm của viêm cầu thận tăng
sinh ổ (Type III).
14


➢ Type III (A), Tổn thương ở dạng hoạt động. Dưới nhóm này cũng
được gọi là viêm thận SLE tăng sinh ổ.
➢ Type III (A/C), Tổn thương cả ở dạng hoạt động và không hoạt
động. Dưới nhóm này được gọi là viêm cầu thận SLE xơ hoá và tăng sinh ổ.
➢ Type III (C), Tổn thương là loại không hoạt động và xơ hoá. Dưới
nhóm này được gọi là viêm thận SLE xơ hoá ổ.

Hơn nữa tổn thương mô bệnh học còn bao gồm tỉ lệ cầu thận bị hoại tử
xơ và tổn thương hình liềm. Có hoặc không có tổn thương ống thận kẽ hay bất
thường mạch máu. Trên kình hiển vi điện tử thấy hình ảnh lắng đọng của phức
hợp miễn dịch ở lớp dưới nội mô thành mao mạch cầu thận cũng như phần
gian mạch. Mặc dù trên kình hiển vi quang học chỉ <50% cầu thận bị tổn
thương nhưng trên kính hiển vi hùynh quang thấy hầu hết các cầu thận lắng
đọng C3 và IgG một cách đồng dạng[32]. Tiên lượng của type III là rất thay

đổi do không xác định được chính xác tỉ lệ cầu thận bị tổn thương.
Type III bệnh xuất hiện ở 10-20 phần trăm trường hợp. Đái máu và protein
niệu được thấy trong hầu hết các bệnh nhân, một số người cũng có hội chứng
thận hư, tăng huyết áp, và một nồng độ creatinine huyết thanh tăng cao. Rối loạn
chức năng thận tiến triển trong viêm thận SLE tăng sinh ổ hiếm khi xuất hiện ( ít
nhất trong năm năm đầu mắc bệnh) nếu <25% số cầu thận bị tổn thương trên
kích hiển vi quang học và hầu hết cầu thận chỉ tổn thương tăng sinh thành
dải[32] . Nếu tổn thương lan rộng hơn hoặc nặng (40-50% cầu thận bị tổn
thương và có vùng hoại tử hoặc có tăng sinh hình liềm thì thường xuất hiện hội
chứng thận ư và kèm tăng huyết áp. Điều này liên quan với tiên lượng xa và xấu
giống như trong tổn thương cầu thận tăng sinh lan toả type IV[33].

Viêm cầu thận SLE tăng sinh lan toả (Diffuse SLE nephritis - type
IV): Tổn thương trên 50% cầu thận biểu hiện tình trạng viêm cầu thận trong
mao mạch hoặc ngoài mao mạch; tổn thương gian mạch cũng có thể xuất
hiện[29]. SLE lan toả liên quan với tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch,
ít nhất là trong pha hoạt động. Nếu tổn thương lắng đọng phức hợp miễn dịch

15


ống thận vùng quai mà không hoặc có rất ít cầu thận tổn thương tăng sinh
thì vẫn được coi là type IV.
ở

➢ Type IV-S (A), lớp IV-S với các tổn thương hoạt động. Điều này
cũng được gọi là viêm thận SLE tăng sinh thành dải lan toả.
➢ Type IV-G (A), lớp IV-G tổn thương kết hợp với tổn thương hoạt
động. Tổn thương này được gọi là viêm thận tăng sinh toàn bộ l n toả.
➢ Type IV-S (A / C), liên quan đến tổn thương hoạt động và mạn tính.

Dạng này được gọi là viêm thận SLE xơ hoá và tăng sinh thành dải lan toả.

Type IV-G (A/C), lớp IV-G với tổ thương hoạt động và mạn tính.
Tổn thương dạng này được gọi là viêm thận xơ hoá và tăng sinh toàn bộ lan
toả.
➢

➢ Type IV-S (C), tổn thương gồm tổn thương mãn tính không hoạt động
với những vết sẹo. Dạng này được gọi là viêm thận SLE xơ hoá dải lan toả.
➢ Type IV-G (C), lớp IV-G với các tổn thương mãn tính không hoạt
động với những vết sẹo được gọi là v êm thận SLE xơ hoá toàn bộ lan toả.

Khi bệnh hoạt động, các tổn thương tăng sinh, hoại tử và tổn thương
hình liềm có thể đều thấy trên sinh thiết thận, tổn thương trên 50% cầu thận
trên kính hiển vi quang học[32, 34]. Lắng đọng phức hợp miễn dịch và bổ thể
dày đặc trên thành của mao mạch cầu thận giống như tổn thương viêm cầu
thận tăng sinh màng. Những tổn thương này đặc trưng bởi sự xâm nhập của
dòng tế bào tiền viêm (mono, tế bào T gây độc/ức chế), đôi khi gây ra hình
ảnh liềm tế bào[35, 36].
Type IV viêm thận SLE là phổ biến nhất và nghiêm trọng nhất của
viêm thận SLE [8]. Trong một nghiên cứu 135 bệnh nhân tổn thương thận lớp
IV trên sinh thiết, 65% tăng sinh toàn bộ và 35% tăng sinh thành dải lan toả
đã được quan sát thấy [29].
Đái máu và protein niệu gần như là xuất hiện ở tất cảc các trường hợp,
và hội chứng thận hư, tăng huyết áp, và suy thận là rất thường gặp. Bệnh nhân
tăng nồng độ kháng thể dsDNA và giảm bổ thể trong máu rất rõ ràng đặc biệt

16