Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế thuốc nang cứng hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin 10 mg

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU HIỀN

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG
THỨC BÀO CHẾ THUỐC NANG CỨNG
HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA
ROSUVASTATIN 10 MG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2020


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU HIỀN

MÃ SINH VIÊN: 1501158

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG
THỨC BÀO CHẾ THUỐC NANG CỨNG
HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA
ROSUVASTATIN 10 MG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn :
1. PGS. TS. Vũ Thị Thu Giang
2. ThS. Phan Thị Nghĩa
Nơi thực hiện:

Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI – 2020


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành
tới PGS. TS. Vũ Thị Thu Giang và ThS. Phan Thị Nghĩa - những người thầy đã tận
tình chỉ dạy, hướng dẫn và động viên em trong suốt quá trình em thực hiện khóa luận
này.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới ThS. Nguyễn Thị Thúy Nga đã nhiệt tình hỗ trợ
và cho em những lời khuyên quý giá những lúc khó khăn.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn, sự trân trọng và yêu quý đối với Bộ môn Bào chế
Trường Đại học Dược Hà Nội. Trong suốt một năm thực hiện khóa luận tại bộ môn,
các thầy cô, các anh chị kĩ thuật viên đã hết lòng tạo điều kiện tốt nhất cho em cũng
như các bạn sinh viên khác hoàn thành đề tài. Đặc biệt em xin cảm ơn TS. Trần Thị
Hải Yến và các bạn Trần Thùy Dƣơng, Nguyễn Thị Linh, Đặng Thị Hồng Ngọc đã
luôn sẵn sàng giúp đỡ, sẻ chia cùng em trong chặng đường một năm qua.
Đối với mái trường Đại học Dược Hà Nội – nơi em đã gắn bó, rèn luyện và học
tập suốt năm năm qua, em cũng xin gửi lời cảm ơn và lòng yêu mến.
Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn ở bên, cho em
nguồn động viên vô cùng to lớn, giúp em từng bước hoàn thiện đề tài.
Em xin một lần nữa cảm ơn tất cả!

Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2020
Sinh viên

Nguyễn Thu Hiền

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về rosuvastatin ................................................................................. 2
1.1.1. Công thức cấu tạo ...........................................................................................2
1.1.2. Tính chất lý hóa .............................................................................................. 2
1.1.3. Cơ chế tác dụng dược lý .................................................................................3
1.1.4. Đặc điểm dược động học của rosuvastatin .....................................................4
1.1.5. Hướng cải thiện sinh khả dụng đường uống cho rosuvastatin .......................4
1.2. Vài nét về hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) ........................................................ 5
1.2.1. Khái niệm........................................................................................................5
1.2.2. Ưu, nhược điểm của hệ nano tự nhũ hóa ........................................................5
1.2.3. Thành phần .....................................................................................................6
1.2.4. Nghiên cứu hóa rắn hệ SNEDDS ...................................................................8
1.3. Tổng quan về thuốc nang cứng ........................................................................ 10
1.3.1. Khái niệm......................................................................................................10
1.3.2. Ưu, nhược điểm của viên nang cứng ............................................................ 10
1.3.3. Thành phần viên nang cứng ..........................................................................10
1.3.4. Quy trình đóng thuốc vào nang ....................................................................13
1.3.5. Nghiên cứu về nang cứng chứa hệ tự nhũ hóa trên thế giới .........................13
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 15
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị .................................................................................... 15
2.1.1. Nguyên vật liệu ............................................................................................. 15
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu .......................................................................................16


2.2. Nội dung nghiên cứu ......................................................................................... 16

2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu.................................................................................. 16
2.3.1. Phương pháp bào chế ....................................................................................16
2.3.2. Phương pháp đánh giá ..................................................................................17
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................. 26
3.1. Thẩm định một số chỉ tiêu của phƣơng pháp định lƣợng ............................. 26
3.1.1. Phương pháp đo quang phổ UV-VIS ............................................................ 26
3.1.2. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) định lượng rosuvastatin
trong viên nang cứng và mẫu đồng đều phân liều ..................................................27
3.1.3. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) định lượng rosuvastatin
trong mẫu thử độ hòa tan ........................................................................................28
3.2. Khảo sát hóa rắn các mẫu SNEDDS có nồng độ rosuvastatin khác nhau ... 30
3.2.1. Bào chế và đánh giá SNEDDS rosuvastatin .................................................30
3.2.2. Nghiên cứu hóa rắn SNEDDS rosuvastatin ..................................................32
3.3. Xây dựng công thức bào chế viên nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg34
3.3.1. Lựa chọn cỡ vỏ nang ....................................................................................34
3.3.2. Ảnh hưởng của tá dược trơn đến đặc tính của hệ S-SNEDDS rosuvastatin và
viên nang bào chế ...................................................................................................36
3.3.3. Khảo sát khả năng hạn chế hút ẩm của tá dược trơn ....................................37
3.3.4. Ảnh hướng của tá dược trơn đến khả năng giải phóng dược chất của viên
nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg................................................................ 38
3.3.5. Khảo sát tỷ lệ phối hợp acid stearic và talc ..................................................39
3.4. Bào chế và đánh giá viên nang ......................................................................... 41
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ......................................................................................... 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACN

Acetonitril

AUC

Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong)

BCS

Biopharmaceutics classification system (Hệ thống phân
loại sinh dược học)

BHT

Butylated hydroxy toluen

CI

Carr Index (Chỉ số Carr)

Cmax

Nồng độ thuốc tối đa

DC

Dược chất

DĐVN

Dược điển Việt Nam

EP

European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu)

HDL-C

High Density Liporotein-Cholesterol (Cholesterol tỷ
trọng cao)

HLB

Hydrophilic Lipophilic Balance (Chỉ số cân bằng dầu
nước)

HMG-CoA reductase

3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase

HPLC

High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng
hiệu năng cao)

HPMC

Hydroxypropyl Methyl Cellulose

IC50

Nồng độ ức chế tối đa một nửa

KTG

Kích thước giọt

LDL-C

Low Density Lipoprotein-Cholesterol (Cholesterol tỷ
trọng thấp)

PDI

Polydiversity Index (Chỉ số đa phân tán)

PEG

Polyethylene Glycol

PVP

Polyvinylpyrrolidone

RCa

Rosuvastatin calci

RI

Refractive Index (Chỉ số khúc xạ)

SNEDDS

Self - nanoemulsifying Drug Delivery Systems (Hệ nano
tự nhũ hóa)


S-SNEDDS

Self – nanoemulsifying Drug Delivery Systems (Hệ nano
tự nhũ hóa rắn)

TCNSX
ttmax

Tiêu chuẩn nhà sản xuất
Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa

USP

The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)

V/V

Thể tích/thể tích

kl/kl

Khối lượng/khối lượng

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Danh sách nguyên vật liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu...................15
Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu .......................................................................................16
Bảng 2.3. Đánh giá khả năng trơn chảy qua chỉ số CI (tham khảo USP 40) ................23
Bảng 3.1. Khảo sát tính thích hợp của hệ thống sắc kí 1 ..............................................27
Bảng 3.2. Khảo sát tính thích hợp của hệ thống sắc ký 2..............................................29
Bảng 3.3. Các công thức SNEDDS rosuvastatin tối ưu hóa .........................................31
Bảng 3.4. Đặc tính của các mẫu SNEDDS rosuvastatin (n=3, TB ± SD) ....................31
Bảng 3.5. Đặc tính của các mẫu S-SNEDDS rosuvastatin (n=3, TB ± SD) .................33
Bảng 3.6. Công thức hạt S-SNEDDS rosuvastatin SS1 ...............................................34
Bảng 3.7. Công thức S-SNEDDS vừa đóng đầy nang 0 ...............................................35
Bảng 3.8. Đặc tính của các hỗn hợp S-SNEDDS rosuvastatin .....................................36
Bảng 3.9. Khả năng giải phóng dược chất của thuốc nang SNEDDS rosuvastatin ......38
Bảng 3.10. Đặc tính của hỗn hợp đóng nang và thuốc nang SNEDDS rosuvastatin 10
mg bào chế với tỷ lệ talc:acid stearic khác nhau ...........................................................40
Bảng 3.11. Công thức nang cứng S-SNEDDS rosuvastatin 10 mg .............................. 41
Bảng 3.12. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu và dự kiến tiêu chuẩn chất lượng viên nang
cứng S-SNEDDS rosuvastatin .......................................................................................42


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của rosuvastatin .................................................................2
Hình 1.2. Con đường sinh tổng hợp Cholesterol và cơ chế tác dụng của statins [29] ....3
Hình 1.3. Hình dạng và kích cỡ của vỏ nang [14] .........................................................12
Hình 1.4. Quy trình đóng thuốc vào vỏ nang cứng .......................................................13
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ
rosuvastatin calci trong hỗn hợp acetonitril và nước.....................................................26
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa diện tích pic và nồng độ RCa, phương

pháp định lượng RCa trong viên nang và mẫu đồng đều phân liều .............................. 28
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa diện tích pic và nồng độ rosuvastatin calci
trong phương pháp HPLC định lượng mẫu thử hòa tan ................................................29
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn hàm lượng RCa và tỷ lệ nano nhũ hóa của các mẫu
SNEDDS rosuvastatin ...................................................................................................32
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn KTG, PDI của các mẫu SNEDDS rosuvastatin ..................32
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn hiệu suất nano nhũ tương hóa, tỷ lệ nano nhũ hóa của các
mẫu S-SNEDDS ............................................................................................................33
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn kích thước giọt, phân bố kích thước giọt của nano nhũ
tương tạo thành của các mẫu S-SNEDDS .....................................................................34
Hình 3.8. Đồ thị hàm ẩm của hỗn hợp thuốc đóng nang trước và sau khi phơi ngoài
không khí .......................................................................................................................37


ĐẶT VẤN ĐỀ
Rosuvastatin là chất ức chế cạnh tranh chọn lọc và thuận nghịch enzyme HMGCoA-reductase, được sử dụng đường uống để điều trị tăng cholesterol máu, tăng
triglycerid máu và xơ vữa động mạch. Tuy nhiên do có độ tan kém, sinh khả dụng
đường uống của rosuvastatin khá hạn chế, chỉ 20% [32]. Vì vậy nhiều phương pháp đã
được nghiên cứu để tăng độ tan từ đó cải thiện sinh khả dụng của rosuvastatin như sử
dụng hệ mang thuốc niosome, tạo phức với β-cyclodextrin…[7], [26]. Trong đó phải
kể đến hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) đang được nghiên cứu phổ biến hiện nay. Khi
được đưa vào cơ thể và tiếp xúc với dịch tiêu hóa, SNEDDS nhanh chóng phân tán
thành các giọt có kích thước cỡ nano chứa dược chất ở dạng đã hòa tan, tăng vận
chuyển thuốc qua hệ bạch huyết và giảm chuyển hóa bước một qua gan [9]. Tuy nhiên
SNEDDS thể lỏng vẫn tồn tại một số hạn chế như tương tác của hệ với vỏ nang khi
đóng thuốc vào nang mềm, sự kết tủa của dược chất ở nhiệt độ thấp, chi phí cao. Do
đó xu hướng hiện nay là hóa rắn hệ SNEDDS để đưa vào các dạng thuốc như viên nén,
viên nang cứng. Trong các phương pháp, hóa rắn bằng kỹ thuật hấp phụ lên bề mặt
chất mang rắn là đơn giản nhất. Trên thế giới đã có một số nghiên cứu tiến hành hóa
rắn SNEDDS rosuvastatin theo phương pháp này. Mới đây vào năm 2019, DS. Ngô

Thị Hải Yến thực hiện khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu về hóa rắn SNEDDS
rosuvastatin bằng hấp phụ lên chất mang là Aerosil 200 và Prosolv SMCC 90 [4].
Tiếp nối đề tài nghiên cứu trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu xây
dựng công thức bào chế thuốc nang cứng SNEDDS rosuvastatin 10 mg” với hai
mục tiêu cụ thể là:
1. Nghiên cứu xây dựng được công thức bào chế thuốc nang cứng SNEDDS
rosuvastatin 10 mg.
2. Đánh giá được các chỉ tiêu chất lượng của viên nang cứng thu được.

1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về rosuvastatin
1.1.1. Công thức cấu tạo

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của rosuvastatin
Công thức phân tử: C22H28FN3O6S
Khối lượng phân tử: 481,539 g/mol
Tên khoa học: (E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2- [methyl(methylsulfonyl)
amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6- enoic acid.
1.1.2. Tính chất lý hóa
Rosuvastatin dạng dược dụng là dạng muối calci. Rosuvastatin calci tồn tại ở
dạng bột vô định hình màu trắng.
Độ tan: Rosuvastatin ít tan trong nước và methanol, hơi tan trong ethanol [21].
Độ tan trong nước của rosuvastatin là 41 mg/l ở 25°C. Rosuvastatin được xếp vào
nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học [8].
Nhiệt độ nóng chảy: 151-156°C
LogP (ở pH 7,0) = 0,13.
pKa = 3,8; 4,9; 5,5.

Bên cạnh có nhóm chức dihydroxy heptenoic acid như các statin khác,
rosuvastatin có thêm nhóm methane-sulfonamide phân cực bền vững có tác dụng làm
tăng tính thân nước và giảm tính thân dầu. Rosuvastatin có tính thân nước cao hơn các
statin khác ngoại trừ pravastatin. Ở pH 7,4, rosuvastatin có log D là -0,33 tương đương
giá trị log D của pravastatin (-0,84) và thấp hơn các statin còn lại (đều có giá trị log D
từ 1 đến 2). Giá trị log D nhỏ hơn 1 thể hiện tính thân nước của chất [21], [30].

2


1.1.3. Cơ chế tác dụng dược lý
Rosuvastatin là một chất ức chế cạnh tranh thuận nghịch và chọn lọc enzym
HMG-CoA reductase - enzyme xúc tác cho phản ứng chuyển đổi HMG-CoA reductase
thành mevalonate trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol. Do đó rosuvastatin có tác
dụng làm giảm sinh tổng hợp cholesterol ở gan và dẫn đến giảm nồng độ cholesterol
trong tế bào gan. Tế bào gan bù đắp bằng cách tăng tổng hợp các thụ thể LDL để tăng
tái hấp thu cholesterol tỷ trọng thấp (LDL-C) từ tuần hoàn. Quá trình này làm giảm
nồng độ LDL - C huyết thanh bằng cách tăng dị hóa LDL – C [30] .

Hình 1.2. Con đường sinh tổng hợp Cholesterol và cơ chế tác dụng của statins [29]
Ngoài các đặc điểm tương đồng về cấu trúc hóa học với các statin khác,
rosuvastatin sở hữu một nhóm phân cực methyl sulfonamide tạo ra một liên kết độc
đáo giữa rosuvastatin và HMG-CoA reductase, giúp rosuvastatin trở thành statin có
nhiều liên kết nhất với enzyme này. Nhóm phân cực này cũng làm cho rosuvastatin
được vận chuyển vào gan nhiều hơn các mô khác do tạo ra tính thân nước tương đối
cho dược chất, từ đó dẫn đến tác dụng chọn lọc của rosuvastatin trên tế bào gan [20].
So với các statins khác trên thị trường, các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng rosuvastatin
cho hiệu lực ức chế enzyme HMG-CoA reductase và quá trình sinh tổng hợp
3

cholesterol cao hơn. Nồng độ ức chế 50% (IC50) enzyme của rosuvastatin thấp hơn
đáng kể các statins khác.[10].
Bên cạnh hiệu quả làm giảm nồng độ LDL-C trong huyết tương và cholesterol
toàn phần, rosuvastatin còn có tác dụng làm tăng nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao
(HDL-C) và giảm nồng độ triglycerides trong huyết tương [27].
1.1.4. Đặc điểm dược động học của rosuvastatin
 Hấp thu:
Sinh khả dụng đường uống của rosuvastatin là 20%, tương đương với
atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, cao hơn lovastatin và simvastatin nhưng thấp hơn
cerivastatin. Năm giờ sau khi uống duy nhất một liều 20 mg, rosuvastatin đạt nồng độ
đỉnh trong huyết tương (Cmax) là 6,1 mg/ml. Cmax và diện tích dưới đường cong
nồng độ - thời gian (AUC0 - 24) của rosuvastatin cho thấy mối quan hệ tuyến tính trong
khoảng liều 5 - 80 mg. Thức ăn làm giảm 20% tốc độ hấp thu rosuvastatin nhưng
không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu [32].
 Phân bố:
Ở trạng thái ổn định, rosuvastatin có thể tích phân bố trung bình là 134 lít và
liên kết thuận nghịch với protein huyết tương với tỷ lệ liên kết là 88% [32].
 Chuyển hóa:
Rosuvastatin không được chuyển hóa bởi CYP3A4 và được chuyển hóa hạn chế
bởi CYP2C9 và CYP2C19. Khoảng 10% rosuvastatin được chuyển hóa thông qua
CYP2C9 tạo ra N–desmethylrosuvastatin, có tác dụng ức chế HMG – CoA chỉ bằng
1/6 so với chất gốc. Ngoài ra, rosuvastatin không có bất kỳ tác dụng ức chế hoặc gây
cảm ứng đáng kể nào trên hệ thống CYP. Do các nguyên nhân trên, rosuvastatin ít có
khả năng gây tương tác thuốc-thuốc [30], [32].
 Thải trừ:
Rosuvastatin được thải trừ chủ yếu qua gan và thận ở dạng chưa chuyển hóa.
Thời gian bán thải là khoảng 19 giờ, cao nhất trong số các statins [30], [20].
1.1.5. Hướng cải thiện sinh khả dụng đường uống cho rosuvastatin
Rosuvastatin được phân loại vào nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học

(BCS) và độ tan kém là nguyên nhân chính dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp.
Đã có nhiều biện pháp được sử dụng nhằm tăng độ tan từ đó cải thiện sinh khả dụng
cho rosuvastatin. Có thể kể đến như bào chế rosuvastatin dưới dạng nano tinh thể làm
4


giảm kích thước tiểu phân và tăng diện tích bề mặt tiếp xúc [22], sử dụng hệ mang
thuốc niosome [26], hay tạo phức với β-cyclodextrin để tăng tốc độ và mức độ hòa tan
[7]. Một phương pháp khác đang được nghiên cứu phổ biến gần đây là hệ nano tự nhũ
hóa (SNEDDS) dạng dung dịch dầu có khả năng tạo nano nhũ tương khi tiếp xúc với
dịch tiêu hóa dưới điều kiện co bóp nhẹ nhàng, giúp cải thiện đáng kể độ tan và sinh
khả dụng của dược chất. Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh hệ SNEDDS có khả
năng cải thiện độ tan của một số dược chất nhóm statin [16], [18], [24].
1.2. Vài nét về hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS)
1.2.1. Khái niệm
Hệ nano tự nhũ hóa (Self-nanoemulsifying Drug Delivery System - SNEDDS)
là hỗn hợp đồng nhất của dầu, chất diện hoạt và/hoặc chất đồng diện hoạt với một hoặc
nhiều dung môi thân nước có khả năng tạo ra nano nhũ tương khi pha loãng và khuấy
nhẹ trong pha nước (ví dụ: dịch tiêu hóa). SNEDDS phân tán tự do trong đường tiêu
hóa, nơi nhu động của dạ dày và ruột cung cấp sự khuấy trộn cần thiết cho sự tự nhũ
hóa [11].
1.2.2. Ưu, nhược điểm của hệ nano tự nhũ hóa
1.2.2.1. Ưu điểm
Khi được đưa vào cơ thể và tiếp xúc với dịch tiêu hóa, SNEDDS nhanh chóng
phân tán thành các giọt có kích thước cỡ nano chứa dược chất ở dạng đã hòa tan và
tăng vận chuyển thuốc qua niêm mạc ruột. Bên cạnh đó, SNEDDS còn làm tăng vận
chuyển các thuốc thân dầu qua hệ thống bạch huyết, giảm chuyển hóa bước một qua
gan, giúp tăng sinh khả dụng đường uống của thuốc. Ngoài ra do dược chất đã ở dạng
hòa tan trong SNEDDS, khi đưa vào cơ thể chúng sẽ được hấp thu nhanh và khởi phát
tác dụng nhanh hơn, rút ngắn Tmax [9], [25].

So với nano nhũ tương thông thường, SNEDDS còn có thêm một số lợi thế:
-

Bền vững hơn về mặt hóa lý khi bảo quản lâu dài do không chứa nước.

-

Có thể đưa SNEDDS vào các dạng thuốc phân liều như nang mềm, nang cứng,
từ đó tăng khả năng tồn tại của chúng trên thị trường đồng thời cải thiện sự tuân
thủ của bệnh nhân.

-

SNEDDS được đóng vào nang có thể che giấu mùi vị khó chịu của thuốc [12].

5


1.2.2.2. Nhược điểm
Bên cạnh những ưu điểm nói trên, SNEDDS cũng tồn tại một số hạn chế như
sau:
-

Dược chất có thể bị tủa lại khi SNEDDS được pha loãng trong dịch tiêu hóa
làm mất đi những ưu điểm của hệ.

-

Sau một thời gian dài bảo quản, hệ có thể bị phân lớp. Nhược điểm này có thể
được khắc phục bằng cách hóa rắn SNEDDS.

-

Các tá dược lipid (như các acid béo không no và dẫn chất của chúng) sử dụng
trong công thức có thể bị oxy hóa, do đó cần bổ sung chất chống oxy hóa tan
trong dầu vào công thức.

-

Khi tiến hành nạp SNEDDS vào nang có thể xảy ra hiện tượng đồng dung môi
di chuyển từ hệ vào vỏ nang dẫn đến kết tủa lại dược chất.

-

Thử nghiệm đánh giá độ hòa tan in vitro chưa được chuẩn hóa. Hiện nay, có
nhiều phương pháp đánh giá độ hòa tan in vitro được sử dụng cho hệ nano tự
nhũ hóa như: thử nghiệm hòa tan qua túi thẩm tích, sử dụng thêm các chất diện
hoạt trong môi trường hòa tan, thử hòa tan với môi trường ở giá trị pH hòa tan
tốt dược chất. Tuy nhiên chưa có phương pháp nào được công nhận là phương
pháp chuẩn để đánh giá độ hòa tan in vitro cho hệ nano tự nhũ hóa [13].

1.2.3. Thành phần
1.2.3.1. Dược chất
Mức độ thân dầu và liều dùng của thuốc là các yếu tố chính cần được xem xét
trước khi phát triển một công thức SNEDDS. Lượng dược chất tương ứng với một đơn
vị liều nên hòa tan được trong một lượng dầu nhỏ để có thể dễ dàng nhũ hóa khi pha
loãng bởi dịch tiêu hóa sau khi uống. Nếu cần một lượng dầu lớn hơn để hòa tan lượng
dược chất như trên thì có thể tạo ra một công thức thuốc không thể chứa trong dạng
bào chế đơn liều [15].
Các tính chất hóa lý khác của dược chất như pKa, cấu trúc, khối lượng phân tử,

sự có mặt của các nhóm ion hóa cũng ảnh hưởng đến tính chất SNEDDS. Sự phối hợp
dược chất vào trong hệ SNEDDS có thể làm tăng kích thước giọt so với SNEDDS
không có dược chất và có thể ảnh hưởng đến vùng tự nano nhũ hóa của hệ. Một nghiên

6


cứu về simvastatin cho thấy vùng tự nano nhũ hóa được mở rộng khi nồng độ dược
chất tăng từ 10 mg đến 40 mg [12].
1.2.3.2. Pha dầu
Pha dầu có vai trò quan trọng trong xây dựng công thức hệ SNEDDS vì tính
chất hóa lý của dầu chi phối đáng kể quá trình tự nano nhũ hóa, kích thước giọt nano,
độ tan của dược chất và số phận sinh học của nano nhũ tương và dược chất trong cơ
thể sau khi uống.
Thông thường, tá dược dầu có khả năng hòa tan tối đa dược chất sẽ được chọn
làm pha dầu cho công thức SNEDDS. Ngoài ra loại dầu được chọn cần tạo ra nano nhũ
tương với kích thước giọt nhỏ. Do đó, việc lựa chọn pha dầu đòi hỏi sự cân bằng giữa
khả năng hòa tan dược chất và khả năng tạo các giọt nano nhũ tương với các đặc tính
mong muốn. Thực tế thì các triglycerides chuỗi ngắn hoặc trung bình dễ tạo nano nhũ
tương hơn so với các triglycerides chuỗi dài. Triglycerides chuỗi dài giúp tăng vận
chuyển thuốc qua hệ bạch huyết (tránh chuyển hóa qua gan lần đầu) trong khi monohay di-glycerides lại có khả năng hòa tan tốt các dược chất kỵ nước và làm tăng tính
thấm của chúng. Vì thế, khó có thể tìm được một loại dầu nào tối ưu được cả khả năng
tự nhũ hóa và vận chuyển thuốc. Sử dụng hỗn hợp dầu có thể giúp tối ưu hóa tính chất
của pha dầu [12].
1.2.3.3. Chất diện hoạt
Chất diện hoạt là thành phần thiết yếu trong công thức của SNEDDS vì chúng
cung cấp các đặc tính nhũ hóa. Loại chất diện hoạt và nồng độ của chúng trong
SNEDDS có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước giọt nhũ tương tạo thành. Hai yếu tố
quan trọng cần được xem xét khi lựa chọn chất diện hoạt là giá trị HLB và nồng độ của
chúng. Để đạt được hiệu suất nhũ hóa cao, chất diện hoạt tham gia vào công thức

SNEDDS cần có giá trị HLB cao (> 12) và tính thân nước cao để giúp cho SNEDDS
phân tán nhanh trong môi trường nước và tạo ra các giọt nhũ tương dầu trong nước có
kích thước nhỏ. Nồng độ chất diện hoạt sử dụng cũng ảnh hướng đáng kể đến kích
thước giọt. Tuy nhiên, một số chất diện hoạt có thể gây kích ứng niêm mạc đường tiêu
hóa ở nồng độ cao. Trong những trường hợp như vậy, một hỗn hợp các chất diện hoạt có
thể được sử dụng. Các chất diện hoạt không ion hóa do ít độc hơn các chất diện hoạt ion
hóa nên hiện nay được sử dụng rất phổ biến [15].

7


1.2.3.4. Chất đồng diện hoạt
Các chất đồng diện hoạt hay đồng dung môi được phối hợp vào công thức
SNEDDS với nhiều mục đích khác nhau:
-

Tăng khả năng hòa tan dược chất trong SNEDDS

-

Điều chỉnh thời gian tự nano nhũ hóa của SNEDDS

-

Điều chỉnh kích thước giọt nano nhũ tương
Sự phối hợp chất đồng diện hoạt vào công thức SNEDDS có thể mở rộng vùng

tự nano nhũ hóa trong giản đồ pha. Cần lưu ý rằng, trong khi các đồng dung môi có thể
tăng khả năng nạp thuốc vào SNEDDS, chúng cũng có thể ảnh hưởng tới kích thước
giọt của nano nhũ tương trong một số trường hợp [12].

1.2.3.5. Các chất khác
Các thành phần khác có thể là chất điều chỉnh pH, điều vị và chất chống oxy
hóa. Một đặc tính của các lipid, đặc biệt là các chất béo không bão hòa là dễ bị oxy
hóa tạo ra peroxyd. Các gốc tự do có thể ảnh hưởng đến thuốc và gây độc tính. Do đó
các chất chống oxy hóa tan trong dầu (Ví dụ: BHT, α-tocopherol hoặc propyl gallat)
có thể được sử dụng để ổn định pha dầu của SNEDDS [23].
1.2.4. Nghiên cứu hóa rắn hệ SNEDDS
Bên cạnh những ưu điểm quan trọng, hệ SNEDDS lỏng truyền thống tồn tại
một số hạn chế như tương tác thuốc-thuốc, tương tác thuốc-tá dược, tương tác của hệ
với vỏ nang, sự kết tủa của dược chất ở nhiệt độ thấp, và các vấn đề khác liên quan đến
độ ổn định. Để khắc phục những nhược điểm trên, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện
để hóa rắn hệ SNEDDS. Hướng đi này có thể kết hợp những ưu điểm của hệ SNEDDS
và các dạng bào chế rắn (ví dụ như chi phí sản xuất thấp, khả năng kiểm soát quy trình
sản xuất, mở rộng quy mô, tăng cường độ ổn định, tuân thủ điều trị cao) [25].
Một số kỹ thuật phổ biến được nghiên cứu để hóa rắn hệ tự nhũ hóa bao gồm:
1.2.4.1. Kỹ thuật hấp phụ trực tiếp lên chất mang rắn
Hấp phụ trực tiếp hệ tự nhũ hóa lên bề mặt chất mang rắn là kỹ thuật hóa rắn
phổ biến nhất hiện nay. Ưu điểm của kỹ thuật này bao gồm: đơn giản, dễ đạt độ đồng
đều hàm lượng cao, khả năng mang lượng lớn SNEDDS lỏng (có thể lên tới 80% kl/kl
mà không ảnh hưởng đến đặc tính trơn chảy), không sử dụng các dung môi hữu cơ, tiết
kiệm chi phí và khối bột sau hấp phụ có thể được đóng nang hoặc dập viên. Ngoài ra
8


kỹ thuật này có thể áp dụng với các dược chất nhạy cảm với ẩm và nhiệt, tạo ra lợi thế
so với các kỹ thuật hóa rắn khác như phun sấy hoặc đông khô [6].
Việc lựa chọn chất mang rắn đóng vai trò quan trọng trong kỹ thuật hóa rắn
này. Các đặc tính quan trọng của chất mang cần được quan tâm là:
-

Mức độ hấp phụ SNEDDS lỏng.

-

Khả năng SNEDDS được giải phóng ra khỏi chất mang

-

Khả năng duy trì các đặc tính trơn chảy sau hấp phụ.

-

Khả năng duy trì khả năng chịu nén sau hấp phụ (ảnh hưởng đến khả năng dập
viên) [31].
Các chất mang được nghiên cứu phổ biến là các chất rắn có độ xốp cao và/hoặc

có diện tích bề mặt lớn. Ví dụ: các chất có bản chất silica như Aerosil, Sylysia và
Neusilin. Ngoài ra một nhóm chất mang rắn đang được phát triển hiện nay là các
Syloid (bản chất SiO2) của Grace Pharmaceuticals (Mỹ) với cấu trúc mang nhiều lỗ
xốp bên trong cũng như trên bề mặt tiểu phân. Trong đó các Syloid XDP Silica được
giới thiệu là chất mang được tối ưu hóa cho các dạng thuốc lipid do có khả năng hấp
phụ lipid lớn.
Tuy các chất mang có cấu trúc xốp cho khả năng hấp phụ SNEDDS tốt, chúng
có thể làm thay đổi một số đặc tính của nano nhũ tương sau khi nhũ hóa trở lại do các
lỗ xốp có thể bít giữ, ngăn cản quá trình giải phóng SNEDDS. Do đó nhũ tương nano
sau khi nhũ hóa hệ SNEDDS rắn cần được đánh giá lại đặc tính, bao gồm: hiệu suất
nano nhũ tương hóa, tỷ lệ nano nhũ hóa, kích thước giọt và phân bố kích thước giọt.
1.2.4.2. Kỹ thuật phun sấy
Phun sấy là một kỹ thuật hứa hẹn để hóa rắn các hệ tự nhũ hóa, với ưu điểm là
đơn giản và kinh tế. Pha dầu, dược chất, chất diện hoạt và chất mang rắn được phối

hợp với dung môi, sau đó được phun thành các giọt nhỏ vào buồng phun sấy, pha bay
hơi (ví dụ pha nước trong nhũ tương) sẽ bay hơi, tạo ra bột khô dưới điều kiện nhiệt độ
và tốc độ dòng khí được kiểm soát. Hiệu suất thấp là một nhược điểm của kỹ thuật
phun sấy, có thể do sự thất thoát của bột mịn theo dòng khí thải [6].
1.2.4.3. Một số kỹ thuật khác
Ngoài hai kỹ thuật trên, còn có một số kỹ thuật khác để hóa rắn SNEDDS như
đùn tạo cầu, tạo hạt ướt, tạo hạt nóng chảy.
9


1.3. Tổng quan về thuốc nang cứng
1.3.1. Khái niệm
Thuốc nang cứng là một dạng thuốc phân liều bao gồm:
-

Vỏ nang gồm hai nửa đáy và nắp lồng khít vào nhau.

-

Một đơn vị phân liều của dược chất đã được bào chế dưới dạng thích hợp.

1.3.2. Ưu, nhược điểm của viên nang cứng
1.3.2.1. Ưu điểm
-

Dễ nuốt do viên có hình dạng thuôn, bề mặt trơn bóng, che giấu được mùi vị
dược chất.

-

Tiện dùng vì là dạng thuốc phân liều, đóng gói gọn, dễ bảo quản và vận chuyển.

-

Dễ mở rộng quy mô sản xuất: hiện nay có những máy đóng nang hiện đại năng
suất cao.

-

Sinh khả dụng cao hơn viên nén quy ước do công thức bào chế đơn giản, ít sử
dụng tá dược, ít tác động của kỹ thuật bào chế, khả năng giải phóng dược chất
nhanh do vỏ nang dễ rã [3].

1.3.2.2. Nhược điểm
-

Năng suất sản xuất thấp hơn so với viên nén.

-

Chi phí sản xuất thường cao hơn so với viên nén.

-

Không phù hợp với các dược chất hút ẩm mạnh.

-

Đối với các chất gây kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa thì không nên đóng
nang vì sau khi vỏ nang rã thuốc sẽ tập trung nồng độ cao tại nơi giải phóng [2],

[3].

1.3.3. Thành phần viên nang cứng
1.3.3.1. Vỏ nang
Thành phần của vỏ nang:
Vỏ nang gelatin là loại vỏ nang được sử dụng phổ biến nhất hiện nay trong
công nghiệp dược phẩm. Thành phần vỏ nang gelatin chủ yếu bao gồm:
 Gelatin:

10


Gelatin là sản phẩm của quá trình thủy phân không hoàn toàn collagen từ
xương, gân hoặc da động vật. Gelatin tan được trong nước ấm, trương nở và mềm ra
trong nước nguội. Nhiệt độ chuyển dạng sol-gel của gelatin trong nước là 35-40°C.
Gelatin có hai loại, phụ thuộc vào tác nhân thủy phân collagen. Gelatin loại A
được thủy phân bằng acid, có nguồn gốc từ da động vật, trong khi đó gelatin loại B là
sản phẩm thủy phân collagen ở xương động vật bằng kiềm. Thông thường vỏ nang
cứng được chế tạo từ hỗn hợp hai loại gelatin giúp chúng có được độ trong và độ bền
cơ học thích hợp.
Gelatin là nguyên liệu được sử dụng phổ biến nhất để sản xuất vỏ nang nhờ có
những ưu điểm như không độc, có khả năng hòa tan tốt trong dịch sinh học ở nhiệt độ
cơ thể, có khả năng tạo màng phim bền chắc và có thể chuyển từ dạng dung dịch sang
dạng gel trong khoảng nhiệt độ nhỏ [17].
Tuy nhiên gelatin xảy ra tương kị với những chất có nhóm chức aldehyde do tạo
liên kết chéo. Mức độ liên kết chéo đủ lớn sẽ làm giảm độ tan của gelatin, vỏ nang
cứng sẽ trở thành màng film không tan bao quanh dược chất, cản trở quá trình giải
phóng dược chất và làm cho viên nang không đạt chỉ tiêu độ hòa tan. Các yếu tố môi
trường như độ ẩm, nhiệt độ cao hoặc tia UV có thể thúc đẩy phản ứng tạo liên kết chéo
[14].

 Chất hóa dẻo:
Chất hóa dẻo được sử dụng với vai trò tạo sự dẻo dai và đàn hồi cho vỏ nang,
ngoài ra còn ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý, hóa học của vỏ. Những chất hóa dẻo
thường được sử dụng nhất là glycerol và sorbitol, được sử dụng với tỉ lệ 0,4:1 so với
gelatin.
Nước cũng đóng vai trò chất hóa dẻo trong vỏ nang cứng. Vỏ nang cứng gelatin
có hàm ẩm từ 13-16%. Khi vỏ nang mất nước, chúng sẽ trở nên khô cứng và có thể
gãy vỡ trong quá trình đóng nang bằng máy công nghiệp. Bên cạnh đó, hàm ẩm vỏ
nang thay đổi cũng có thể làm thay đổi kích thước vỏ nang. Vì những nguyên nhân
trên, vỏ nang cần được bảo quản ở điều kiện thích hợp có kiểm soát về độ ẩm, nhiệt độ
(nhiệt độ 20-30°C, độ ẩm tương đối của môi trường vào khoảng 35-50%) [2], [14].
 Các thành phần khác:
Ngoài các thành phần kể trên, vỏ nang cứng có thể có các chất màu, chất bảo
quản, chất cản quang...
11


Bên cạnh các ưu điểm quan trọng, vỏ nang gelatin tồn tại một số hạn chế như là
sản phẩm có nguồn gốc động vật, có thể tạo liên kết chéo gây tương kị với dược chất
hoặc tá dược, nhạy cảm với nhiệt độ và độ ẩm môi trường. Do đó, hiện nay nhiều
nguồn nguyên liệu đã và đang được nghiên cứu để thay thế gelatin trong chế tạo vỏ
nang. Trong số đó, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) là phổ biến hơn cả. Vỏ
nang HPMC khắc phục được những nhược điểm của vỏ nang gelatin do có nguồn gốc
thực vật, tương thích với hầu hết dược chất và tá dược do bản chất không ion hóa, ổn
định hơn với điều kiện môi trường. Trong vỏ nang HPMC, nước không đóng vai trò
chất hóa dẻo, vỏ nang không bị cứng lại khi hàm ẩm vỏ giảm xuống dưới 1%, phù hợp
đóng nang các chất dễ hút ẩm. Ngoài ra vỏ nang HPMC có hàm ẩm thấp (4-6%) nên
lý tưởng với các dược chất dễ bị hỏng bởi ẩm [19].
Hình dạng vỏ nang: vỏ nang cứng gồm hai nửa hình trụ lồng khít vào nhau,
thân và nắp nang có hai khớp khóa, khớp sơ bộ và khớp chính.

Kích cỡ vỏ nang: nang cứng có tám cỡ, có dung tích từ 0,13 đến 1,36 ml. Cụ
thể như sau:

Hình 1.3. Hình dạng và kích cỡ của vỏ nang [14]
1.3.3.2. Hỗn hợp nạp trong vỏ nang
Nang cứng dùng để đựng bột thuốc, cốm thuốc, pellet, bột nhão, viên nén…
Trước khi đóng thuốc vào nang cần lựa chọn cỡ nang phù hợp với lượng dược
chất cần đóng. Xác định cỡ nang có thể dựa vào công thức:
Khối lượng thuốc đóng nang = Tỷ trọng biểu kiến

Dung tích nang

Đối với bột thuốc đóng vào nang có thể cần thêm một số tá dược như: tá dược
độn, tá dược trơn, tá dược rã,…
Trong nghiên cứu này, hỗn hợp được đóng vào vỏ nang cứng là hệ nano tự nhũ
hóa rắn (S-SNEDDS) chứa rosuvastatin.
12


1.3.4. Quy trình đóng thuốc vào nang
Quy trình đóng thuốc vào vỏ nang cứng gồm ba giai đoạn [2]:

Mở vỏ nang

Nạp thuốc
- Đóng theo thể tích
- Đóng bằng piston

Đóng nắp nang

Hình 1.4. Quy trình đóng thuốc vào vỏ nang cứng
1.3.5. Nghiên cứu về nang cứng chứa hệ tự nhũ hóa trên thế giới
Hiện tại trên thế giới có nhiều nghiên cứu đưa hệ tự nhũ hóa rắn vào dạng bào
chế là nang cứng, trong đó có một số nghiên cứu được thực hiện với các dược chất
thuộc nhóm statin.
Vipul Rokad, Chirag Nagda và Dhruti Nagda bào chế hệ tự nhũ hóa rắn
rosuvastatin theo phương pháp hấp phụ trực tiếp hệ tự nhũ hóa (SEDDS) dạng lỏng lên
chất mang rắn là Aerosil 200. Tỷ lệ phối hợp SEDDS/Aerosil 200 được lựa chọn là
2,5:1 (kl/kl). S-SEDDS thu được được đóng vào vỏ nang cứng gelatin với khối lượng
tương đương với 10 mg rosuvastatin, sau đó đánh giá độ hòa tan invitro trong môi
trường đệm phosphate pH 6,8. Khả năng giải phóng dược chất và tốc độ hòa tan được
so sánh với dược chất rosuvastatin ở dạng tinh khiết và chế phẩm đối chiếu trên thị
trường. Kết quả cho thấy sau 20 phút hàm lượng dược chất được giải phóng và hòa tan
từ các viên nang cứng S-SEDDS đạt 70% – 97%, trong khi đó rosuvastatin tinh khiết
chỉ đạt 53%, chứng minh được tác dụng làm tăng tốc độ hòa tan dược chất của hệ tự
nhũ hóa. Khi so sánh với chế phẩm đối chiếu trên thị trường, công thức nang cứng F8
cho thấy tốc độ giải phóng dược chất cao hơn hẳn. Các kết quả này hứa hẹn khả năng
cải thiện hấp thu dược chất và sinh khả dụng của rosuvastatin [33].
Trong nghiên cứu về hệ SNEDDS bão hòa rosuvastatin, Abo Enin và các cộng
sự tiến hành bào chế S-SNEDDS bằng phương pháp hấp phụ trực tiếp lên chất mang
(maltodextrin và MCC 101). Sau đó các S-SNEDDS bão hòa rosuvastatin được đóng
13


vào vỏ nang cứng gelatin số 3 với khối lượng tương đương 20 mg dược chất và đánh
giá khả năng giải phóng dược chất invitro trong dịch dạ dày mô phỏng và dịch ruột mô
phỏng (chứa 100 U/ml enzyme tụy) trong thời gian 120 phút. Thời gian 100% dược
chất giải phóng khỏi nang sẽ được ghi lại và so sánh với số liệu tương ứng của dược
chất tinh khiết và chế phẩm đối chiếu. Kết quả cho thấy, MCC 101-S-SNEDDS và
maltodextrin-S-SNEDDS giải phóng 100% hàm lượng rosuvastatin sau lần lượt 30

phút, 45 phút ở cả hai môi trưởng. Trong khi đó chế phẩm đối chiếu và rosuvastatin
tinh khiết chỉ giải phóng ít hơn 50% hàm lượng dược chất sau 120 phút [5].
Trong nghiên cứu đăng tải trên tạp chí Powder Technology số 338 năm 2018,
Parth Sharma và các cộng sự tiến hành hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa chứa simvastatin
bằng phương pháp phun sấy. Các chất mang kỵ nước được phân tán trong ethanol,
trong khi các chất mang thân nước được hòa tan trong nước. Sau đó hệ nano tự nhũ
hóa lỏng được thêm vào mỗi hệ phân tán trên rồi khuấy từ tạo hệ phân tán đồng nhất
trước khi được đem đi phun sấy. S-SNEDDS thu được được đóng vào nang gelatin số
0 và đem đi thử độ hòa tan invitro trong môi trường pH 1,2. Kết quả thử độ hòa tan
invitro cho thấy sau 10 phút, các công thức nang cứng S-SNEDDS simvastatin giải
phóng trên 90% hàm lượng dược chất, tương đương với SNEDDS dạng lỏng và cao
hơn nhiều so với simvastatin tinh khiết và chế phẩm trên thị trường (chỉ đạt dưới 45%
sau 60 phút). Ngoài ra khi tiến hành nghiên cứu dược động học trên chuột, kết quả cho
thấy tuy S-SNEDDS simvastatin cần nhiều thời gian hơn để đạt nồng độ đỉnh trong
huyết tương so với chế phẩm đối chiếu nhưng lại cho AUC và sinh khả dụng lớn hơn.
Sinh khả dụng đường uống của S-SNEDDS simvastatin cao gấp 3,28 lần chế phẩm đối
chiếu [28].

14


CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Danh sách nguyên vật liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu
STT

Tên nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Calci rosuvastatin

2

Calci rosuvastatin

Enaltec- Ấn độ

TCNSX

3

PEG 400

BASF- Đức

EP

4

Cremophor RH 40

BASF- Đức

EP

5

Capryol 90

Gattefossé- Pháp

EP

6

Acetonitril

Trung Quốc

TCNSX

7

Acetonitril

Fisher- USA

Tinh khiết phân tích

8

Acid trifluoroacetic

Fisher- USA

Tinh khiết phân tích

9

Nước cất

Việt Nam

DĐVN IV

10

Prosolv SMCC 50

JRS Pharma

EP

11

SYLOID XDP3050

Grace GmbH

EP

12

PVP K30

Trung Quốc

TCNSX

13

Talc

Trung Quốc

TCNSX

14

Magnesi stearat

Trung Quốc

TCNSX

15

Acid stearic

BASF

TCNSX

16

Vỏ nang gelatin số 0

Traphaco – Việt Nam

TCNSX

17

Acid citric monohydrat

Trung Quốc

TCNSX

18

Natri hydroxid

Trung Quốc

TCNSX

Viện kiểm nghiệm thuốc Tp.
Chất chuẩn
Hồ Chí Minh
SKS QT182040817

15

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu được trình bày như dưới bảng 2.2.
Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu
STT

Thiết bị

Xuất xứ

1

Máy ly tâm Hermle Z200A

Anh

2

Máy thử độ hòa tan ERWERKA DT 600

Đức

3

Ống ly tâm có màng siêu lọc Amicon Ultra-4 10000 NMWL

Đức

4

Máy đo thế zeta và xác định phân bố kích thước tiểu phân
Zetasizer NanoZS90

Anh

5

Máy quang phổ UV-VIS Hitachi U-1900

Nhật

6

Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Shimazu 20A

Nhật

7

Máy khuấy từ có bộ phận gia nhiệt IKA RH basic 1

Đức

8

Máy đo pH Eutech Instruments pH 510

Nhật

9

Thiết bị lọc nén Sartorius SM 16249

Đức

10

Cân xác định hàm ẩm nhanh MF50

Nhật

11

Cân phân tích Precisa XB 220A

Thụy Sỹ

12

Cân kĩ thuật TE1502S Sartorius

Đức

13

Tủ sấy Memmert

Đức

14

Máy siêu âm WiseClean WUC – A10H

Hàn Quốc

15

Máy gõ đo tỷ trọng ERWEKA

Đức

16

Các dụng cụ thủy tinh khác

2.2. Nội dung nghiên cứu
 Xây dựng công thức bào chế viên nang cứng chứa hệ SNEDDS rắn rosuvastatin
chứa 10 mg dược chất.
 Đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của viên nang cứng bào chế.
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế
2.3.1.1. Phương pháp bào chế SNEDDS rosuvastatin
Cân các thành phần theo công thức, gồm có: Capryol 90, PEG 400, Cremophor
RH40 và rosuvastatin calci. Cho PEG 400 và Capryol 90 vào cốc thủy tinh có dung
tích phù hợp, điều nhiệt ở nhiệt độ 50oC đồng thời tiến hành khuấy bằng máy khuấy từ
16