Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của một số dị vòng imidazol 5 one, thiazolidin 2,4 dione và 1,3,4 oxadiazoline tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH

NGUYỄN VĂN THÌN

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC
VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ DỊ VÒNG IMIDAZOL-5(4H)ONE, THIAZOLIDIN-2,4-DIONE VÀ 1,3,4-OXADIAZOLINE

Chuyên ngành: Hóa học Hữu cơ
Mã số: 9440114

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

NGHỆ AN, 2020


Luận án được hoàn thành tại Trường Đại học Vinh

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Nguyễn Tiến Công
2. PGS.TS. Lê Đức Giang

Phản biện 1.........................................................
Phản biện 2..........................................................
Phản biện 3. .........................................................

Luận án được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án tiến sĩ cấp Trường
Địa điểm: Trường Đại học Vinh
Thời gian: Vào hồi giờ, ngày tháng năm 2020

Có thể tìm hiểu luận án tại:

- Thư viện Quốc gia
- Trung tâm Thông tin - Thư viện Nguyễn Thúc Hào, Trường Đại học Vinh


MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Trong những năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã phát triển một cách
mạnh mẽ. Số lượng các hợp chất dị vòng được phát hiện là các hợp chất thiên nhiên
hoặc tổng hợp ngày càng nhiều, tính chất, phương pháp tổng hợp của chúng cũng
được nghiên cứu ngày một đầy đủ và hệ thống. Cùng với đó, hoạt tính sinh học của
các hợp chất dị vòng cũng được quan tâm nghiên cứu vì thế chúng cũng được ứng
dụng ngày càng rộng rãi.
Các hợp chất chứa dị vòng 5 cạnh chứa nitơ (azole) bao gồm: Loại chỉ có một
dị tố nitơ như pyrrole và loại chứa nhiều dị tố, trong đó chỉ có dị tố là nitơ như
imidazole hay có cả nitơ và dị tố khác như 1,3,4-oxadiazole, thiazolidine. Các dị
vòng này đang nhận được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu vì những ứng dụng của
chúng trong các lĩnh vực khác nhau của đời sống, đặc biệt là trong hóa dược.
Các dị vòng thơm imidazole, thiazole, 1,3,4-oxadiazole được biết đến là các
trung tâm mang hoạt tính sinh học cho hợp chất và cũng là những chất trung gian trong
điều chế các hợp chất hoạt tính sinh học. Nhiều nhà hóa học trong và ngoài nước đã
quan tâm nghiên cứu và đã phát hiện được một số lượng khá lớn hợp chất chứa một
trong các dị vòng trên có các hoạt tính như kháng khuẩn, kháng vi-rút, kháng viêm,
chống ung thư, chống đái tháo đường, chống co giật, chống oxi hóa. Các dẫn xuất chứa
dị vòng imidazole-5-one (dẫn xuất của imidazole); thiazolidine-2,4-dione (dẫn xuất của
thiazole); 1,3,4-oxadiazoline (dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazole) cũng được phát hiện là
các nhóm chất có hoạt tính sinh học, dược tính. Từ đó mở ra thêm những hướng nghiên
cứu mới nhằm tổng hợp, chuyển hóa và ứng dụng các chất này trong các lĩnh vực đời
sống, đặc biệt trong sản xuất thuốc chữa bệnh.
Hiện nay tại Việt Nam số lượng công trình nghiên cứu về các chất chứa dị vòng
chứa dị vòng imidazole-5-one; thiazolidine-2,4-dione; hay 1,3,4-oxadiazoline được công

bố rất khiêm tốn so với sự phong phú của các hướng tổng hợp các dãy chất này. Theo
tìm hiểu của chúng tôi, có một số ít công trình nghiên cứu hướng về các dị vòng 2thiazolidine-4-one, thiazolidine-2,4-dione. Các công trình nghiên cứu liên quan 1,3,4oxadiazoline chúng tôi cũng chỉ gặp ở một số ít báo cáo của một vài nhóm tác giả.
Trên thế giới hiện nay, có nhiều nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị vòng thơm
imidazole, thiazolidine và 1,3,4-oxadiazole được công bố. Nhưng hướng nghiên cứu
về các dẫn xuất mới chứa các dị vòng imidazoline-5-one; thiazolidine-2,4-dione
(TZD) và 1,3,4-oxadiazoline có nhiều nhóm thế thì chưa nhiều. Các nghiên cứu mới
công bố gần đây cho thấy các hợp chất có chứa có dị vòng này cũng có các hoạt tính
sinh học như kháng khuẩn, kháng snấm, kháng ung thư, hạ đường huyết, v.v. nên
chúng đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu, đặc biệt là trong lĩnh vực hóa dược.
Trên cơ sở đó, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính
chất của một số dị vòng imidazol-5-one, thiazolidin-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline”
1


2. Mục tiêu và nội dung nghiên cứu của luận án
2.1. Mục tiêu
Tổng hợp các chất hữu cơ mới (chất đích) chứa dị vòng imidazole-5-one; dị
vòng thiazolidine-2,4-dione hay dị vòng 1,3,4-oxadiazoline với những nhóm thế khác
nhau trong điều kiện cơ sở vật chất của Việt Nam và nghiên cứu tính chất, cấu trúc,
hoạt chất sinh học của chúng nhằm góp phần vào việc nghiên cứu lý thuyết và ứng
dụng các dị vòng.
2.2. Nội dung nghiên cứu
* Tổng hợp 3 dãy chất đích (mới) chứa các dị vòng: Dãy A gồm 14 chất chứa
nhân imidazole-5-one gồm loại 1-arylideneamino-4-(4-methoxybenzylidene)-2methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one (8 chất) và 1-arylideneamino-4-(4-chlorobenzylidene) -2methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one (6 chất); dãy B gồm 10 chất đích dạng diester là
dẫn xuất của các hợp chất 5-(2/3/4-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione;
dãy C gồm 12 chất đích chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline, loại 2-(4-acetyl-5-aryl-5methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-bromophenyl acetate (3 chất) và loại 2-(4acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-iodophenyl acetate (9 chất).
* Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các chất đã tổng hợp được bằng các
phương pháp xác định nhiệt độ nóng chảy, xác định dung môi kết tinh; phổ hồng
ngoại (IR), phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân
(NMR), một số chất được sử dụng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể tia X để xác

định cấu trúc thực.
* Thử hoạt tính sinh học (hoạt tính kháng khuẩn như Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginous, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus; kháng nấm như
Aspergillus niger, Fusarium oxysporum, Saccharomyces cerevisiae, Candida
albicans; gây độc tế bào ung thư như các dòng tế bào ung thư vú MCF-7, ung thư
biểu mô (KB), ung thư gan (HepG2) của các chất đích đã tổng hợp được.
3. Ý nghĩa khoa học, thực tiễn và những đóng góp mới của luận án
- Tổng hợp thành công 68 hợp chất trong đó 36 hợp chất đích là chất mới
thuộc 3 nhóm chất chứa dị vòng 5 cạnh của nitơ (dị vòng imidazol-5-one,
thiazolidine-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline) cùng 32 hợp chất trung gian.
- Luận án đã cung cấp thông tin, dữ liệu khoa, cấu trúc (đặc biệt cấu trúc tinh
thể của 3 chất (C5b3), (C5b4) và (C5b5)), tính chất và dung môi kết tinh, hoạt tính
sinh học ([kháng khuẩn và nấm với dãy (A4b1-6)], [kháng ung thư vú MCF-7 với các
dãy (A4b1-6), (B3a-e) và (B4a-e)], [kháng ung thư gan HepG2 và ung thư biểu mô
KB với dãy (C5b1-9)]) của 33 chất đích.
4. Bố cục
Bố cục luận án gồm 154 trang, mở đầu 3 trang; tổng quan 27 trang; thực
nghiệm 32 trang; kết quả và thảo luận 76 trang; kết luận 2 trang. Luận án có 56 sơ đồ,
49 hình và 27 bảng; tài liệu tham khảo 17 trang với 139 tài liệu tiếng Việt và tiếng
Anh. Ngoài ra còn có Phụ lục gồm 211 hình phổ và bảng.
2


Chương 1:
TỔNG QUAN
Đã tổng quan tài liệu trong và ngoài nước về tình hình nghiên cứu tổng hợp,
hoạt tính sinh học của các chất chứa dị vòng vòng 1H-imidazol-5(4H)-one;
thiazolidine-2,4-dione (TZD); 1,3,4-oxadiazoline ở Việt Nam và trên Thế giới. Kết
quả tổng quan tài liệu đã nêu được các phương pháp tổng hợp, cũng như cho thấy các
hợp chất chứa các dị vòng nói trên có các hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng

nấm, kháng lao, kháng ung thư, kháng viêm, hạ đường huyết, v.v...; đồng thời cũng
chỉ ra nghiên cứu về các dị vòng này là xu hướng mới, được quan tâm nhiều và đang
phát triển nhanh; số công trình công bố trên thế giới khá phong phú nhưng của Việt
Nam không nhiều.

3


Chương 2.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM
2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT
Các hợp chất tổng hợp được được xác định tính chất và cấu trúc thông qua một
số phương pháp sau: Nhiệt độ nóng chảy (đo bằng phương pháp mao quản), phổ hồng
ngoại (FT-IR, đo theo phương pháp ép viên với KBr), phổ cộng hưởng từ hạt nhân
(1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC đo trên máy Bruker Avance (Đức) trong dung
môi DMSO-d6), phổ khối lượng (HR-MS, đo theo phương pháp ESI, trên máy đo phổ
Bruker micrOTOF-Q 10187 (Đức), phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X (đo trên máy
nhiễu xạ tia X Bruker APEXII CCD (Đức) ở nhiệt độ 100 K, Sử dụng kiểu tia âm cực
Mo Kα (λ=0,71073 Å)).
2.2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT
Các chất hữu cơ mới chứa dị vòng năm cạnh có nittrogen được chúng tôi tổng
hợp gồm 3 dãy chất theo các sơ đồ tổng hợp được mô tả trong các Hình 2.1, Hình 2.2
và Hình 2.3.
O
X

(CH3CO)2O

(A1a,b)

O

O

CH3CONHCH2COOH
X

X = Cl(a), CH3O(b)

O

N
(A2a,b)

NH2NH2

CH3

N NH2

N

X
(A3a,b)

X = Cl(a), CH3O(b)

CH3

X = Cl(a), CH3O(b)

R - C6H4-CHO

(A4a1-8): X = Cl; R= 4-OCH3 (a1), 4-CH3 (a2), 2-F (a3), 4-F (a4), H (a5),

O

2-NO2 (a6), 3-NO2 (a7), 4-NO2 (a8)
N

X

(A4b1-6): X= OCH3 ; R= 4-Cl(b1), 2-NO2(b2), 3-NO2(b3), 4-NO2(b4),
3-CH3-4-OH (b5), 3,4-(-OCH2O-) (b6)

N N

R

CH3

(A4a1-8) & (A4b1-6)

Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng imidazol-5(4H)-one (A4a1-8) và
(A4b1-6)
Cl

O

H2N

HCl

O

NH2

R

S
O

S

OH
R

H
(B1a-e)

O

NH
O

O

O

OH

OH

S

R

O
N H

S

O
N
O

H

O
O
(B3a-e)

2-OCO2Et, R = H (3a); 2-OCO2Et, R = 5-Br (3b)
3-OCO2Et, R = H (3c); 4-OCO2Et, R = H (3b)
4-OCO2Et, R = 3-OMe (3e)
O

O
H
(B2a-e)

O

2-OH, R = H (a); 2-OH, R = 5-Br (b);
3-OH, R = H (c); 4-OH, R = H (d);
4-OH, R = 3-OMe (e)

R

O
S

H

O
N
O O

O

(B4a-e)

2-OCH2CO2Et, R = H (4a); 2-OCH2CO2Et, R = 5-Br (4b)
3-OCH2CO2Et, R = H (4c); 4-OCH2CO2Et, R = H (4d);
4-OCH2CO2Et, R = 3-OMe (4e)

Hình 2.2: Sơ đồ tổng hợp các diester chứa dị vòng TZD (B3a-e) và (B4a-e)
4


O

O
OH

OH

C4a/C5a

C4b/C5b

OCH3 a) Br2/CCl4

CH3OH
H2SO4

(C1)

OH

b) NaOCl, KI

O

X

OCH3

OH
(C2a-b): X = Br (a), I (b)
O

X = Br
R = 3-Br (a1), 3-OCH3 (a2),3-NO2 (a3)

CH3
N N CH3

N2H4

X

O
NHNH2
OH
(C3a-b) X = Br (a), I (b)
R-C6H4COCH3

O
X
(CH3CO)2O X
O
X=I
N
N
R = 3-NO2 (b1), 4-NO2 (b2), H(b3), 4-F (b4),
R
O
CH3
OHH
4-Cl (b5), 3-Br (b6), 4-Br (b7), 4-CH3 (b8),

O
CH3
4-NH2 (C4b9); 4-NH-CO-CH3 (C5b9)
(C5a1-3) & (C5b1-9)
(C4a1-3) &(C4b1-9)

R

Hình 2.3: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline (C5a1-3)
và (C5b1-9)
2.3. THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC
2.3.1. Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn
Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn của các chất (A4a1-8) được thử tại phòng
Sinh học thực nghiệm, Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa
học và Công nghệ Việt Nam theo phương pháp của Vander Bergher & Vlietlinck
(1991) và của MCKane L, & Kandel (1996). Các chủng vi sinh vật kiểm định: vi
khuẩn Gram (+) B. subtilis, Staphylococcus aureus; vi khuẩn Gram (-) E. coli, P.
aeruginosa; nấm men S. cerevisiae, C. albicans và nấm mốc A. niger, F. oxysporum.
Các chứng dương tính là: Ampicilin cho vi khuẩn Gram (+); Tetracylin cho vi khuẩn
Gram (-); Nystatin cho nấm sợi và nấm men.
2.3.2. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư
Các thí nghiệm thử hoạt tính gây độc tế bào được tiến hành tại phòng Thử
nghiệm sinh học, Viện Công nghệ Sinh học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ
Việt Nam. Các chất (A4b1-6) và (B3a-e, B4a-e) được khảo sát hoạt tính gây độc tế
bào với dòng tế bào ung thư vú MCF-7 theo phương pháp Sulforhodamine B (in
vitro) với chất đối chứng trong thí nghiệm là Camptothecine. Các chất (C5b1-9) được
thử hoạt tính gây độc tế bào in vitro với các dòng tế bào ung thư biểu mô (KB), và
dòng tế bào ung thư gan (HepG2), chất đối chứng được sử dụng là Ellipticine.

5

Chương 3.
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP , CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CÁC HỢP
CHẤT DÃY A
3.1.1. Tổng hợp
Các hợp chất đích (A4a1-8) và (A4b1-6) được tổng hợp từ acetylglycine và 4chlorobenzaldehyde (A1a) hoặc 4-methoxybenzaldehyde (A1b) và theo sơ đồ ở Hình 2.1.
3.1.1.1. Các quy trình tổng hợp
* Tổng hợp acetylglycine: Trình bày ở Mục 2.2.1.1 của luận văn
* Tổng hợp chất (A2a) và (A2b): Trình bày ở Mục 2.2.1.2 của luận văn
* Tổng hợp chất (A3a) và (A3b): Nêu trong Mục 2.2.1.3 của luận văn
* Tổng hợp các hợp chất (A4a1-8) và (A4b1-6): Đun hồi lưu các hợp chất
(A3a) hoặc (A3b) với mỗi aldehyde thơm nhất định trong ethanol tạo thành 2 dãy
(A4a1-8) và (A4b1-6).
3.1.1.2. Kết quả
* Chất (A2a) và (A2b): Trình bày ở Mục 2.2.1.2
* Chất (A3a) và (A3b): Kết quả tổng hợp, IR, MS, H-NMR, C-NMR nêu trong Mục
2.2.1.3 của luận văn
* Các chất (A4a1-8) và (A4b1-6): Phản ứng tổng hợp xảy ra theo cơ chế của
phản ứng ngưng tụ giữa amine bậc nhất với hợp chất carbonyl. Kết quả tổng hợp và
một số tính chất vật lý, số liệu phổ IR, HR-MS của các hợp chất (A4a1-8) và (A4b16) được tóm tắt trong Bảng 3.1.
Bảng 3.1: Tính chất vật lý, hiệu suất tổng hợp, dữ liệu phổ IR và HR-MS
của các azomethine (A4a1-8) và (A4b1-6)
(M+H)+
IR (, cm-1)
Nhiệt độ Hiệu
Thực
NO2
suất

TT
R/Chất
nóng
C=C
nghiệm
C-H
C=O
chảy (oC) (%)
C=N
[lý thuyết]
1678
3060
4-CH3O
354,1051
176-178 80
1717
1
1605
(A4a1)
2930
[354,0931]
1561
1651
- 360,0867 *
2924
2 4-CH3 (A4a2) 182-184 66
1705
1589
2855
[360.0982]

1651
342,0824
3
2-F (A4a3)
196-197 78
1717
1591
[342,0731]
1651
342,0818
4
4-F (A4a4)
184-185 74
1713
1589
[342,0731]
6


5

H (A4a5)

173-174

68

2960

1713

6

2-NO2 (A4a6)

175-177

77

2847

1705

7

3-NO2 (A4a7)

181-182

81

3079

1713

1651
1589
1643
1582
1589

1520
1342
1536
1350
1538
1342
-

324,0928
[324,0825]
369,0751
[369,0676]
369,0746
[369,0676]
369,0783
[369,0676]
354,1002
[354,1009]
387,1077*
[387,1069]
365,1235
[365,1250]
365,1245
[365,1250]
366,1452
[366,1454]
364,1264
[364,1297]

1643
1582
1649
9
4-Cl (A4b1) 192-193 64
2945 1708
1599
1643 1544
10 2-NO2 (A4b2) 234-235 74
1713
1597 1320
1643 1536
11 3-NO2 (A4b3) 219-220 43
3018 1697
1597 1350
3001
1667 1512
12 4-NO2 (A4b4) 245-246 58
1698
2855
1597 1342
1645
3-CH3O-42970
1688
13
235-236 61
**
1601
2924
OH(A4b5)

3,4-(CH2O2)
1649
14
179-180 56
2918 1688
(A4b6)
1603
+
**
Chú ý : * (A4a2), (A4b2): [M+Na] ; (A4b5) : OH = 3441cm-1
3.1.2. Xác định cấu trúc
* Cấu trúc của (A3a), (A3b): Xác nhận thông qua dữ liệu phổ IR, HR-MS,
1
H-NMR, 13C-NMR.
* Cấu trúc của các chất (A4a1-8), (A4b1-6): Xác nhận thông qua dữ liệu phổ
IR, HR-MS, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC. Các số liệu phổ được tóm tắt
trong các Bảng 3.2, Bảng 3.3, Bảng 3.4 và Bảng 3.5 của luận án. Kết quả cho thấy
cho thấy sự phù hợp giữa tính chất phổ với cấu trúc của dự kiến của chúng. Dưới
đây là dữ liệu của các chất (A4a7) và (A4b3) được lấy làm đại diện.
*(4Z)-1-(3-nitrobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)
9 8
10
7 6
-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one (A4a7): 1H-NMR
O
Cl
4 5
17 16
11
1

(δ, ppm và J, Hz): 2,48 (3H, singlet, H-2a, s); 7,06
N N 12
N
3
15
2
14
(1H, singlet, H-6); 8,20 (2H, doublet, 3J=8,5, H-8);
13
2a CH3
(A4a7)
NO2
7,47 (2H, doublet, 3J=8,5, H-9); 9,70 (1H, singlet, H11); 8,57 (1H, singlet, H-13); 8,29 (1H, doublet, 3J =8,0, H-15); 7,77 (1H, doubletdoublet, 3J 1=3J 2 =8,0, H-16); 8,23 (1H, doublet,3J =8,0, H-17). 13C-NMR (δ, ppm):
162,6 (C-2); 14,5 (C-2a); 136,6 (C-4); 165,4 (C-5); 125,0 (C-6); 132,1 (C-7); 133,3
(C-8); 128,3 (C-9); 134,8 (C-C-10); 151,1 (C-11); 135,2 (C-12); 121,3 (C-13); 148,1
(C-14); 124,9 (C-15); 130,1(C-16); 133,2 (C-17)
8

4-NO2 (A4a8)

213-214

84

2924

7

1705

Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của chất
Hình 3.2. Phổ 13C-NMR của chất
(A4a7)
(A4a7)
So với phổ IR của hợp chất (A3a), phổ IR của (A4a7) đã mất đi dải tín hiệu
hấp thụ đặc trưng cho liên kết N-H trong nhóm amino ở vùng 3200-3424 cm-1. Phổ
IR của (A4a7) vẫn có các hấp thụ đặc trưng ở 1713 cm-1) (C=O), 1589 cm-1 (C=N);
ngoài ra còn xuất hiện các băng sóng hấp thụ mạnh ở 1536 cm-1 và 1350 cm-1 đặc
trưng cho nhóm NO2 trên nhân thơm.
Trên phổ 1H-NMR (A4a7), tín hiệu singlet với cường độ tích phân bằng 3H ở
vùng trường mạnh (2,48 ppm) được quy kết cho các proton (H-2a) nhóm 2-methyl
của dị vòng. Ở vùng thơm có 2 tín hiệu singlet với cường độ tích phân là 1H ở 7,06
ppm và 8,57 ppm được quy kết cho H-6 và H-13. Hai tín hiệu dạng doublet với
cường độ tích phân bằng 2H, hằng số tách spin-spin 3J = 8,5 Hz xuất hiện lần lượt tại
7,47 ppm và 8,20 ppm phù hợp với tín hiệu cộng hưởng của các proton trên vòng
benzene có hai nhóm thế ở vị trí 1,4 được quy kết cho các proton H-9, H-8. Proton H9 gần với nhóm hút electron (Cl) hơn, do đó tín hiệu cộng hưởng của nó sẽ chuyển về
vùng trường yếu hơn nên tín hiệu cộng hưởng ở 8,20 ppm được quy kết cho H-9 và
tín hiệu ở 7,47 ppm được quy kết cho H-8. Proton H-16 nằm giữa H-15 và H-17 nên
có tương tác với cả hai proton H-15 và H-17; và tín hiệu cộng hưởng tại 7,77 ppm có
dạng doublet-doublet với hằng số tách spin-spin 3J1 = 3J2 = 8,0 Hz phải ứng với H-16.
Hai tín hiệu cộng hưởng dạng doublet cùng có tích phân bằng 1H ở 8,23 ppm và 8,29
ppm ứng với proton H-17, H-15. Proton H-15 có vị trí ortho với nhóm -NO2 hút
electron bị giảm chắn nhiều hơn so với H-17 ở vị trí para so với -NO2 do đó H-15
phải cho tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường yếu hơn so với H-17. Từ đó, chúng tôi
quy kết tín hiệu ở δ 8,29 cho H-15 và tín hiệu ở δ 8,23 cho H-17. Phổ 13C-NMR của
(A4a7), cho thấy đủ 16 tín hiệu tương thích với cấu trúc phân tử. Trong đó, tín hiệu
của carbon no C-2a xuất hiện ở vùng trường mạnh (14,5 ppm); tín hiệu của carbon
C=O (C-5) ở 165,4 ppm; hai tín hiệu của carbon CH=N (C-2 và C-11 ở nhóm 8

N=CH-) lần lượt ở 151,1 ppm và 162,6 ppm; 12 tín hiệu của carbon trên các vòng
benzene xuất hiện trong khoảng 121,3 - 148,1 ppm.
Từ phổ HSQC, xác định các tín hiệu của các nguyên tử C-6, C-8, C-9, C-11, C13, C-15, C-16, C-17 do tạo pic giao với tín hiệu của các proton tương ứng. Từ phổ
HMBC có thể thấy các tín hiệu giao (cộng hưởng) của các proton/carbon như H-2a/C2; H-6/C-5; H-8/C-10 và C-7, H-9/C-7; H-6/C-5 hoặcC-4, H-11/C-12; H-15/C-14.

Hình 3.3. Phổ HSQC giãn của chất (A4a7) Hình 3.4. Phổ HMBC giãn của chất (A4a7)
Từ số liệu phổ và phân tích phổ của (A4a7) kết luận thành công của phản ứng
tổng hợp và xác định cấu trúc của chất (A4a7), trên cơ số đó kết luận cấu trúc nhóm
chất (A4a1-8) trong dãy A.
*Chất(4Z)-1-(3-nitrobenzylideneamino)-4-(49 8
6
10
7
O
methoxybenzylidene) -2-methyl-1H-imidazol-5(4H)10a O
4 5
17 16
11
H3C
1
3
one (A4b3): 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz): 2,48 (3H,
N 2 N N 12
15
(A4b3)
14
2a
13
CH3

singlet, H-2a, s); 7,14 (1H, singlet, H-6); 8,28 (2H,
NO2
doublet, 3J=8,5, H-8); 7,08 (2H, doublet, 3J=8,5, H-9);
3,84 (3H, singlet, H-10a); 9,83 (1H, singlet, H-11); 8,69 (1H, singlet, H-13); 8,37
(1H, doublet, 3J =8,0, H-15); 7,82 (1H, doublet-doublet, 3J 1=3J 2 =8,0, H-16); 8,34
(1H, doublet, 3J =8,0, H-17). 13C-NMR (δ, ppm): 161,1 (C-2); 15,1 (C-2a); 133,7 (C4); 165,9 (C-5); 127,3 (C-6); 126,4 (C-7); 134,3 (C-8); 114,5 (C-9); 161,3(C-10);
55,4 (C-10a); 151,1 (C-11); 135,6 (C-12); 121,8 (C-13); 148,3 (C-14); 1246,0 (C-15);
130,6 (C-16); 134,4 (C-17). Kết quả phổ của chất (A4b3) được phân tích và qui kết
tương tự như cho hợp chất (A4a7), cho phép kết luận cấu trúc của chất (A4b3) và cho
nhóm chất (A4b1-6).
9


3.1.3. Hoạt tính sinh học các chất dãy (A4a1-8) và (A4b1-6)
3.1.3.1. Hoạt tính kháng khuẩn-kháng nấm của các hợp chất (A4a1-8)
Bảng 3.2: Kết quả nồng độ ức chế tối thiểu với vi khuẩn và nấm của các chất (A4a1-8)
MICa (g/mL)
T
T

Chất
thử

Vi khuẩn
Gram-(-)

Vi khuẩn
Gram-(+)

Nấm mốc

(Mold)

Nấm men
(Yeast)

E.C

P.A

B.S

S.A

A.N

F.O

S.C

C.A

1

(A4a1)

(-)b

(-)

(-)

100

(-)

(-)

(-)

(-)

2

(A4a2)

(-)

(-)

(-)

100

(-)

(-)

(-)

(-)

3

(A4a3)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

4

(A4a4)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

5

(A4a5)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

6

(A4a6)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

7

(A4a7)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

8

(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
(A4a8)
100
b
MIC > 100 μg/mL hoặc không xác định được kết quả.
Các chất (A4a1, A4a2) và (A4a8) có khả năng kháng khuẩn S. aureus với giá
trị MIC tại nồng độ 100 μg/mL; các hợp chất còn lại trong dãy có hoạt tính kháng
khuẩn và kháng nấm thấp trên các chủng khuẩn và nấm đã thử nghiệm. So sánh cấu
trúc của các chất (A4a1), (A4a2) và (A4a8) với các chất còn lại, cho phép chúng tôi
dự đoán rằng tại vị trí para của vòng thơm khi có các nhóm thế −CH3, −OCH3, −NO2
có thể làm tăng thêm hoạt tính sinh học cho chất.

3.1.3.2. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất (A4b1-6)
Bảng 3.3: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào MFC-7 của các chất (A4b1-6)
Phần trăm gây độc tế bào (%)
TT Hợp chất (A4b1-6)
Lần 1
Lần 2
Lần 3
TB ± ĐLC
1

(A4b1)

4,53

1,22

2,28

1,86 ± 2,62

2

(A4b2)

6,23

5,76

3,12

5,04 ± 4,42

3

(A4b3)

-

-

-

-

4

(A4b4)

-

-

-

-

5

(A4b5)

24,15

10,35

7,40

13,97 ± 8,94

6

(A4b6)

8,44

3,70

-2,24

3,30 ± 5,35

7

Camptothecin

52,98±3,81
10


Các hợp chất (A4b1-6) thể hiện hoạt tính gây độc đối với tế bào ung thư vú
MCF-7 là không đáng kể. Tuy nhiên, hợp chất (A4b5) thể hiện hoạt tính rõ hơn

các chất còn lại. So sánh cấu trúc của hợp chất (A4b5) với các chất còn lại, bước
đầu chúng tôi nhận định khi các nhóm thế −CH3 và −OH tại các vị trí thế meta,
para trên vòng benzene làm tăng hoạt tính gây độc tế bào.
3.2. KẾT QUẢ TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CÁC HỢP CHẤT
DÃY B
3.2.1. Tổng hợp
Các hợp chất đích là 10 diester chứa dị vòng thiazoline-2,4-dione (B3a-e) và
(B4a-e) đã được tổng hợp từ các chất ban đầu thiourea, acid chloroacetic và các
hydroxybenzaldehyde xác định, cùng với ethyl chloroformate hoặc ethyl
chloroacetate theo sơ đồ ở Hình 2.2.
3.2.1.1. Các quy trình tổng hợp
* Thiazolidine-2,4-dione (TZD): Mục 2.2.2.1 của luận văn.
* Các chất (B2a-e): Từ TZD và (B1a-e): Mục 2.2.2.2 của luận văn.
* Các chất (B3a-e) và (B4a-e): Đun hồi lưu hỗn hợp các chất (B2a-e) với ethyl
chloroformate hoặc ethyl chloroaetate lấy theo tỉ lệ mol 1: 2 trong acetone có mặt
base K2CO3 khoảng 10 giờ.
3.2.1.2. Kết quả tổng hợp
* Kết quả tổng hợp và một số tính chất vật lý, số liệu phổ IR, HR-MS của các
hợp chất (B2a-e) được tóm tắt trong Bảng 3.4.
Bảng 3.4: Tính chất vật lý và dữ kiện phổ IR của các hợp chất (B2a-e)
Hiệu
Nhiệt độ
IR (cm-1)
suất
Chất nóng chảy
O-H
N-H
C-H
C=C
C=O

o
(%)
( C)
(B2a)

278 - 280

3426

3032

2810

1589

1728, 1667

58,0

(B2b)

256 - 258

3449

3094

2905

1589

1728, 1636

57,0

(B2c)

290 - 293

3302

3163

3063

1589

1751, 1690

51,0

(B2d)

318 - 320

3403

3133

2903

1574

1728, 1682

56,0

(B2e)

242 - 245

3464

3186

1574

1728, 1682

54,0

* Phản ứng giữa các chất (B2a-e) với ethyl chloroformate xảy ra theo cơ chế
SN2(CO) tạo (B3a-e), còn với ethyl chloroacetate xảy ra theo cơ chế SN2 tạo (B4a-e).
Kết quả tổng hợp và một số tính chất vật lý, dữ liệu phổ IR, HR-MS của các diester
(B3a-e), (B4a-e) được tóm tắt trong Bảng 3.5.

11


Bảng 3.5: Tính chất vật lý, dữ kiện phổ IR, HR-MS của các chất (B3a-e) và (B4a-e)

Nhiệt
Phổ IR (, cm-1)
Hiệu
(M+Na)+
Hợp
nóng
suất
Thực nghiệm
chất
chảy
C-H C=C
C=O
C-O
(%)
lý thuyết]
(0C)
388,0426
1222986
1790, 1759
1319
(B3a)
63,0
1249
[388,0467]
123
3032
1705
2924
1759, 1705
1489

465,9566
1489
(B3b) 126-127 73,0
2986
1612
1319
[465,9572]
2986
1798, 1780,
1312
(388,0448
(B3c) 131-132 62,0
1613
3063
1759
1235
[388,0467]
2986
1798, 1751
1304
388,0451
1697
(B3d) 139-140 66,0
3090
1705
1234
[388,0467]
2986
1790, 1751
1312

418,1560
(B3e) 127-128 70,0
1605
3180
1705
1257
[418,0573]
1750
1372
416,0757
2986
1597
(B4a) 111-112 50,0
1797
1220
[416,0780]
2890
2986
1736
1381
472,0065*
(B4b) 118-119 51,0
1597
2924
1690
1219
[472,0060]
2986
1744
1373

416,0745
(B4c) 96-97
57,0
1605
2916
1697
1211
[416,0780]
1744
1381
416,0762
(B4d) 125-126 62,0 2978 1589
1690
1211
[416,0780]
1728
1373
446,0867
2986
1589
(B4e) 95-96
54,0
2909
1690
1211
[446,0886]
+
* (B4b): (M + H )
3.2.2. Cấu trúc
* Cấu trúc của các hợp chất (B2a-e) được xác nhận qua

Br
O
3 4
11
phổ IR, 1H-NMR cũng như so sánh với các tính chất đẫ được mô
10
12
HN
tả trong các tài liệu tham khảo. Dữ liệu phổ 1H-NMR của các
9
O 2 S 5
7
8
6
1
hợp chất được biểu diễn trong Bảng 3.10 của Luận án. Riêng
(B2b) OH
hợp chất (B2b) là hợp chất mới có các đặc trưng về phổ như sau:
-1
IR (ν, cm ): 3449 (O-H), 3094 (N-H), 1728 (C=O), 1636 (C=O), 1589 (C=C), 1498,
1281, 602 (C-Br); 1H-NMR (δ ppm và J Hz): 12,63 (1H, singlet, H-3), 10,89 (1H,
singlet, -OH), 7,89 (1H, singlet, H-6), 7,49 (1H, doublet-doublet, 3J = 8,5, 4J = 2,5,
H-10), 7,41 (1H, doublet, 4J = 2,5, H-12), 6,95 (1H, doublet, 3J = 8,5, H-9).
12


* Cấu trúc phân tử của các chất (B3a-e), (B4a-e) được xác định thông qua các
dữ kiện phổ IR, HR-MS, 1H-NMR, 13C-NMR của chúng. Kết quả quy kết phổ 1HNMR, 13C-NMR của các hợp chất dãy (B3a-e) được trình bày ở Bảng 3.11 và Bảng
3.12; của các hợp chất dãy (B4a-e) được trình bày trong các Bảng 3.13 và Bảng 3.14
trong luận án. Kết quả cho thấy cho thấy sự phù hợp giữa tính chất phổ với cấu trúc

của chúng. Dưới đây là dữ liệu của hợp chất (B3d) và (B4d) được lấy làm đại diện.
* Chất Ethyl 5-(4-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3carboxylate (B3d): 1H-NMR (δ ppm và J Hz): 8,0 (1H, singlet, H-6); 7,72 (2H, doublet,
3
J = 8,5, H-8), 7,45 (2H, doublet, 3J = 8,5, H-9); 4,46 (2H, quartet, 3J = 7,0, H-10b); 4,29
(2H, quartet, 3J = 7,0, H-3y); 1,33 (3H, triplet, 3J = 7,0, H-10c); 1,31 (3H, triplet, 3J =
7,0, H-3z); 13C-NMR (δ ppm): 163,9 (C-2); 162,2 (C4); 120,2 (C-5); 133,3 (C-6); 130,6
(C-7); 131,8 (C-8); 122,4 (C-9); 147,2 (C-10); 122,4 (C-11); 131,8 (C-12); 152,2 (C10a); 65,6 (C-10b); 13,9 (C-10c); 152,5 (C-3x); 65,0 (C-3y); 13,7 (C-3z).
Trên phổ 1H-NMR của (B3d) có tổng cộng 15 proton với tỉ lệ tích phân là 1: 2:
2: 2: 2: 3: 3 phù hợp với công thức C16H15NO7S. Tín hiệu của H-3z và H-10c dạng
triplet (3H) ở 1,34 ppm và 1,31 ppm, do có tương tác spin-spin với 2 proton
methylene bên cạnh. Các proton H-3y (ở 4,28
y
z
O
H3C
ppm) trong nhóm CH3CH2OC (O)-N liên kết
c
O x 3 4 O 12 11 10O a O
CH
N
3
với nitơ cho tín hiệu ở vùng trường mạnh hơn
b
7
9
O
8
5
2
O

6
S1
so với tín hiệu của các proton H-10b (4,46
(B3d)
ppm) trong nhóm CH3CH2OC (O)-O- liên kết
với oxy có độ âm điện lớn hơn. Tín hiệu của các proton H-10b và H-3y (methylene)
dạng quartet có tích phân bằng 2H ở 4,46 ppm và ở 4,29 ppm. Trong vùng δ=7,458,00 ppm xuất hiện tổng cộng 3 tín hiệu, trong đó có một tín hiệu dạng singlet ở 8,00
ppm ứng với H-6 (không có tương tác spin-spin); còn 2 tín hiệu (tích phân bằng 2H)
dạng doublet và có hằng số ghép lớn (3J = 8,5 Hz) được quy kết cho các proton H-8,
H-12 và H-9, H-11 thuộc vòng benzene có 2 nhóm thế ở vị trí para. Do hiệu ứng
cộng hưởng +C từ nhóm -O-(CO)O- làm tăng mật độ electron quanh H-9, H-11 nên
các proton này cho tín hiệu ở vùng trường mạnh hơn so với cặp H-8 và H-12. Từ đó,
tín hiệu ở 7,72 ppm phải ứng với các proton H-8, H-12 còn tín hiệu ở 7,45 ppm là của
cặp proton H-9, H-11. Phổ 13C-NMR có đủ 16 tín hiệu tương ứng với 16 carbon.
Trong đó có 5 tín hiệu ở khoảng 147,2 - 163,3 ppm tương ứng với 4 nhóm C=O và
một nhóm =CH-Ar; có 2 tín hiệu ở vùng 13,7 - 14,0 và 2 tín hiệu ở vùng 65,0 - 65,5
ppm là của các carbon no trong 2 gốc ethyl ester. Còn lại là các tín hiệu đặc trưng của
các carbon ở vòng thơm. Tất cả các dấu hiệu trên cho phép chúng tôi khẳng định sự
tồn tại của hợp chất (B3d).
13


Hình 3.5: Phổ H-NMR giãn rộng của
Hình 3.6: Phổ C-NMR của chất (B3d)
chất (B3d)
* Chất Ethyl 2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidin-3-yl)acetate
(B4d): 1H-NMR (δ ppm và J Hz): 7,88 (1H,
t
singlet, H-6), 7,49 (2H, doublet, 3J = 9,0, H-8);
O

H3C
Oy
O
c
O
z
x 3 4
a b
7,00 (2H, doublet, 3J =9,0, H-9), 4,67 (2H,
d
O
N
9
7
CH3
O
8
5 6
singlet, H-10a), 4,46 (2H, singlet, H-3x), 4,28
(B4d)
O 2 S
1
(2H, quartet, 3J = 7,0, H-3z), 4,23 (2H, quartet, 3J
= 7,0, H-3c), 1,31 (6H, multiplet, H-3t, H-10d); 13C-NMR (δ, ppm): 168,2 (C-2);
165,7 (C-4); 118,8 (C-5); 134,1 (C-6); 132,3 (C-7); 126,8 (C-8); 115,4 (C-9); 159,7
(C-10); 115,4 (C-11); 126,8 (C-12); 65,2 (C-10a); 166,3 (C-10b); 62,2 (C-10c); 14,2
(C-10d); 42,1 (C-3x); 67,5 (C-3y); 61,6 (C-3z); 14,1 (C-3t)
12

11

10

Hình 3.8: Phổ 13C-NMR của chất (B4d)
Hình 3. 7: Phổ 1H-NMR của chất
(B4d)
1
Trên phổ H-NMR của (B4d) (C18H19NO7S), có tổng cộng 19 proton (H) ứng với
các tín hiệu có tỉ lệ tích phân là 1: 2: 2: 2: 2: 4: 6 (thứ tự trường mạnh dần). Tín hiệu có
cường độ tích phân là 6H ở 1,31 ppm (multiplet) ứng với 6H của 2 nhóm methyl (H-10d
14


và H-3t) có ghép spin-spin với các proton của nhóm -CH2- liền kề. Hai tín hiệu cùng có
tích phân 2H, dạng quartet ở 4,23 ppm và 4,28 ppm của H-3z và H-3c trong 2 gốc ethyl.
Hai tín hiệu singlet (2H) ở 4,67 ppm và 4,46 ppm lần lượt của H-10a và H-3x (không có
tương tác ghép cặp spin-spin). Trong vùng thơm xuất hiện 3 tín hiệu, tương tự với các
hợp chất (3a-e), tín hiệu singlet ở 7,80 ppm ứng với H-6; tín hiệu ở 7,00 ppm của các
proton H-9, H-11 ở vị trí ortho với nhóm -OCH2- (có hiệu ứng +C đẩy electron vào vòng
thơm) và tín hiệu ở 7,49 ppm của các proton H-8, H-12. Phổ 13C-NMR của (B4d) có 16
tín hiệu tương ứng với 18 carbon có trong phân tử. Trong đó có 4 tín hiệu ở trường yếu
nhất (165,7 - 168,2 ppm) ứng với 4 carbon của 4 nhóm C=O; tín hiệu tiếp theo ở vùng
trường yếu ứng (159,7 ppm) là của carbon C-10 liên kết trực tiếp với nguyên tử oxygen
có độ âm điện lớn; 2 tín hiệu ứng với 2 cặp nguyên tử carbon trên vòng benzene là C-8,
C-12 (ở 126,8 ppm) và C-9, C-11 (ở 118,8 ppm); tín hiệu ở 132,3 là của carbon thơm C7 còn tín hiệu ở 115,4 ppm là của carbon C-5. Tín hiệu còn lại ở vùng trường yếu (134,1
ppm) thuộc về carbon methine C-6 của hợp phần =CH-Ar. Các tín hiệu còn lại ở vùng
trường mạnh là của các nguyên tử carbon no gồm 3 tín hiệu ở 65,2; 62,2; 61,6 ppm lần
lượt ứng với C-10a, C-10c, C-3z (liên kết trực tiếp với nguyên tử oxygen); tín hiệu 41,2
ppm thuộc về C-3x (liên kết trược tiếp với nguyên tử nitơ); 2 tín hiệu ở 14,2 và 14,1 ppm
tương ứng của các carbon methyl C-10d và C-3t. Các tính chất phổ trên hoàn toàn phù

hợp với cấu trúc dự kiến của hợp chất (B4d)
3.2.3. Hoạt tính sinh học của các chất (B3a-e) và (B4a-e)
Kết quả thử nghiệm in vitro hoạt tính gây độc tế bào ung thư vú ở người với dòng
tế bào MCF-7 cho 9 hợp chất (B3a-c), (B3e) và (B4a-e) được trình bày ở Bảng 3.6
Bảng 3.6: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào MFC-7 của các hợp chất (B3a-e) và (B4a-e)
Phần trăm gây độc tế bào (%)
TT
Hợp chất
Lần 1
Lần 2
Lần 3
TB ± ĐLC
1
(B3a)
24,43
10,58
16,77
17,26 ± 6,94
2
(B3b)
27,58
27,25
25,63
26,82 ± 1,04
3
(B3c)
18,39
13,36
14,57
15,44 ± 2,63

4
(B3d)*
5
(B3e)
27,71
24,34
24,93
25,66 ± 1,80
6
(B4a)
7,18
1,98
-1,40
2,59 ± 4,32
7
(B4b)
5,54
5,69
-2,52
2,90 ± 4,70
8
(B4c)
2,90
5,16
-0,28
2,59 ± 2,73
9
(B4d)
4,03
5,16

-1,12
2,69 ± 3,35
10
(B4e)
1,13
-1,72
2,52
0,64 ± 2,16
53,84
50,64
54,46
52,98 ± 3,81
Camptothecin
Các hợp chất thử nghiệm đều có hoạt tính gây độc tế bào nhưng thấp hơn mong
đợi. Các hợp chất (B3a-c, B3e) có hoạt tính gây độc tế bào đối với dòng tế bào ung
thư MCF-7 mạnh hơn các hợp chất (B4a-e) nhiều, nhưng mức độ vẫn thấp hơn so với
chất tiêu chuẩn Camptothecine.
15


C

3.3. KẾT QUẢ TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CÁC HỢP CHẤT DÃY

3.3.1. Tổng hợp
Các hợp chất mới (C5a1-3, C5b1-9) là dẫn xuất của methyl 5-bromo/iodo-2hydroxybenzoate được tổng hợp đi từ chất đầu là methyl salicylate. Sơ đồ tổng hợp
được mô tả ở Hình 2.1.
3.3.1.1. Các quy trình tổng hợp
* Tổng hợp (C2a) và (C2b): Nêu trong Mục 2.2.3.1 của luận văn.
* Tổng hợp (C3a) và (C3b): Nêu trong Mục 2.2.3.2 của luận văn.

* Tổng hợp các hợp chất (C4a1-3) và (C4b1-10): Nêu trong Mục 2.2.3.3 của
luận văn
* Tổng hợp (C5a1-3) và (C5b1-10): Đun hồi lưu trong 4 giờ hỗn hợp phản ứng
gồm 5 mmol (C4a1-3) hoặc (C4b1-10) và 10 mL anhydride acetic vào trong bình cầu
đáy tròn 50 mL. Để nguội, đổ vào nước đá. Lọc kết tủa và kết tinh lại từ hỗn hợp
ethanol và nước thu được (C5a1-3) và (C5b1-10).
3.3.1.2. Kết quả
* Chất (C2a) và (C2b): Dữ kiện phổ IR, H-NMR được nêu trong Mục 2.2.3.1
của luận văn.
* Chất (C3a) và (C3b): Dữ kiện phổ IR, H-NMR được nêu trong Mục 2.2.3.2
của luận văn.
* Các chất (C4a1-3) và (C4b1-9): Kết quả tổng hợp, hiệu suất, tính chất vật lý
và dữ liệu phổ IR, HR-MS được thể hiện trong Bảng 3.7.
Bảng 3.7: Tính chất vật lý, hiệu suất tổng hợp, dữ liệu phổ IR của các hydrazide N-thế
(C4a1-3) và (C4b1-9)
Nhiệt
(M+H)+
IR (, cm-1)
Hiệu
nóng
Dung môi
Thực
suất
Chất
O-H
C=O
chảy
kết tinh
NO2 nghiệm [lý
(%)

N-H
C=N
o
( C)
thuyết]
3271
1641
434,9154*
DMF:
(C4a1)
247
64
3059
1599
[434,9163]
H2O
DMF:
3354
1622
387,0176
(C4a2)
222,5
73
H2O
3256
1597
[387,0164]
3283
1636 1520 399,9939*
(C4a3)

258,3
69
dioxane
3092
1599 1354
399,9909
3217
1636 1520
425,9924
(C4b1) 235-236
88
dioxane
3217
1599 1350 [425,9951]
3094
1643 1535 447,9718*
(C4b2) 259-260
82
dioxane
3094
1600 1342 [447,9770]
DMF:
380,9992
3295
1643
(C4b3) 179-180
84
H2O
381,0100
3040

1566
DMF:
399,0007
3295
1643
(C4b4) 234-235
77
H2O
[399,0006]
3102
1605
(C4b5) 269-270
85
DMF:
3287
1643
414,9674
16


(C4b6)

272-273

82

(C4b7)

282-283

86

(C4b8)

228-229

76

(C4b9)

242-243

78

H2O
DMF:
H2O
DMF:
H2O
DMF:
H2O

3088
3412
3034
3285
3034
3279
3035
3440

dioxane
3928
3201
* [M+Na]+

1550
1644
1556
1647
1593
1645
1606

-

1634
1577

-

[414,9710]
480,9023*
[480,9127]
458,8999
[458,9205]
395,0247
[395,0256]
396,0069
[396,0209]

* Các hợp chất (C5a1-3) và (C5b1-9): Phản ứng xảy ra theo cơ chế ở Sơ đồ 3.1
H
X

N N
O
OH

R
C

-H+

R

N N
X

O

CH3

N N
X

CH3

OH

(CH3CO)2O

X

O

+H+

CH3
R

CH3

OCOCH3

CH3

OCOCH3

O
N N

O

(CH3CO)2O
SN(CO)

N N
X

O

H
R

CH3

OCOCH3

Sơ đồ 3.1: Cơ chế đóng vòng 1,3,4-oxadiazoline
Kết quả tổng hợp, tính chất vật lý, phổ IR, phổ HR-MS của các chất (C5a1-3)
và (C5b1-9) được tóm tắt ở Bảng 3.8.
Bảng 3.8: Tính chất vật lý, phổ IR, phổ MS của các hợp chất (C5a1-3) và
(C5b1-10)
IR ( cm-1)
Nhiệt
MS
Hiệu Csp2nóng
+
(M+Na)
suất
Chất
C=N
H
chảy
C=O
NO2
(%) Csp3[lý thuyết]
C=C
(OC)
H

3078
1626
518,9360
(C5a1) 148-149 52
1765
2984
1568
[518,9375]
140,53072
1659
469,0379
(C5a2)
61
1765
141,5
2985
1580
[469,0375]
1661
1528
484,0123
3076
1765
(C5a3) 121-122 51
1528
1347
[484,1120]
2950
3079
1659

1527
532,0008
(C5b1) 188-189 56
1751
2986
1589
1357
[531,9991]
3055
1667
1528
531,9991
(C5b2) 204-205 58
1759
2940
1605
1358
[531,9981]
(C5b3) 153-154 53
3075
1767
1667
487,0126*
17


2950
1604
[487,0131]
3094

1659
505,0044
(C5b4) 158-160 54
1759
2940
1605
[505,0036]
520,9743
1667
3094
1767
(C5b5) 198-199 58
[520.9741]
1597
2930
3071
1651
564,9230
(C5b6) 202-203 53
1767
2932
1598
[564,9236]
3094
1620
564,9244
(C5b7) 201-202 55
1767
2928
1589

[564,9236]
3009
1667
501,0261
(C5b8) 199-200 62
1767
2924
1620
[501,0267]
(C5b9)
3070
1655
544,0173
200-201 56
1763
**
2934
1601
[544,0345]
+
-1
Chú ý: * (M+H) và ** νNH = 3320 cm
3.3.2. Cấu trúc
* Cấu trúc của các hợp chất trong các dãy (C4a1-3, C4b1-9): Xác định thông
qua các phổ IR, HR-MS, 1H-NMR và 13C-NMR. Phân tích kết quả phổ 1H-NMR và
13
C-NMR của (C4a1-3, C4b1-9) cho kết quả số liệu phổ được trình bày ở các Bảng
3.18, Bảng 3.19 và Bảng 3.20 trong luận án. Số liệu phổ đã xác nhận sự phù hợp
trong cấu trúc của các chất (C4a1-3, C4b1-9) như dự kiến tổng hợp.
* Cấu trúc của các hợp chất (C5a1-3, C5b1-9): Xác định thông qua các số liệu

phổ IR, HR-MS, 1H-NMR và 13C-NMR. Phân tích phổ 1H-NMR và 13C-NMR của
các chất (C5a1-3) và (C5b1-9) cho số liệu trình bày ở Bảng 3.21; Bảng 3.22 và Bảng
3.23 trong luận án. Số liệu các phổ HR-MS, IR, 1H-NMR,13C-NMR của hợp chất
trong dãy (C5a1-3) và (C5b1-9), cho phép chúng tôi kết luận cấu trúc các chất
(C5a1-3) và (C5b1-9) phù hợp như dự kiến. Sau đây là số liệu phổ của các chất
(C5a3) và (C5b3) làm đại diện cho các chất trong dãy C.
O
CH
* Chất 2-(4-acetyl-5-methyl-5-(3-nitrophenyl)-4,5N N
CH
dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-bromophenyl
acetate
Br
O
1
(C5a3): H-NMR (δ ppm và j Hz): 8,32 (2H, multiplet,
O
11a
ON
H-12, H-10), 8,02 (1H, doublet, 3J=8,0 Hz, H-14), 7,96
HC
O
(C5a3)
(1H, doublet, 4J=2,5 Hz, H-2), 7,87 (1H, doublet-doublet,
3
J=8,5 Hz, 4J=2,0 Hz, H-6), 7,77 (1H, doublet-doublet, 3J1=3J2=8,0 Hz, H-13), 7,32
(1H, doublet, 3J=8,5 Hz, H-5), 2,28 (3H, singlet, H-16), 2,27 (3H, singlet, H-19), 2,26
(3H, singlet, H-17); 13C-NMR δ ppm): 169,2 (C-15); 166,9 (C-18); 149,5 (C-7);
148,4 (C-4); 148,2 (C-11); 141,0 (C-9); 136,2 (C-3); 132,9 (C-6); 131,6 (C-2); 130,9
(C-12); 127,0 (C-13); 124,8 (C-5); 121,1 (C-10); 120,0 (C-1); 119,2 (C-14); 99,5 (C8); 22,7 (C-17); 22,6 (C-19); 21,1 (C-16)

19

18

3

17

1

2

3

4

6

5

16
3

3

8

14

9

7

13

10

15

11

12

2

18


Hình 3.10: Phổ 13C-NMR của chất
Hình 3.9: Phổ 1H-NMR của chất
(C5a3)
(C5a3)
1
Trên phổ H-NMR (Hình 3.9) của (C5a3) có đủ các tín hiệu tương ứng với 16
proton. Trong đó có 3 tín hiệu ở dạng singlet đều có cường độ tương đối bằng 3 là
của 9H trong ba nhóm methyl (không có tương tác ghép cặp spin-spin) ở δ 2,28 (H16); δ 2,27 (H-17) và δ 2,26 (H-19). Các proton ở vòng benzene thứ nhất (C1-C6) tạo
ba tín hiệu cùng có tích phân bằng 1H ở vùng thơm. Proton H-2 chỉ có tương tác ghép
spin-spin xa với H-6 nên tạo tín hiệu doublet ở 7,96 ppm với hằng số ghép 4J=2,5 Hz;
còn H-6 có tương tác ghép cặp spin-spin đồng thời với H-5 (gần) và H-2 (xa) nên tạo
tín hiệu doublet-doublet ở 7,87 ppm với các hằng số ghép 3J=8,5 Hz, 4J=2,0 Hz.

Proton H-5 tương tác spin-spin với H-6 cho tín hiệu doublet ở 7,32 ppm với hằng số
ghép 3J=8,5 Hz. Các proton ở vòng benzene còn lại (C9- C14) cho các tín hiệu ở
vùng 7,77 - 8,32ppm; trong đó H-13 có tương tác spin-spin gần với H-12 và H-14 cho
tín hiệu doublet-doublet ở 7,77 ppm với các hằng số ghép 3J1=3J2=8,0 Hz; H-14 cho
tín hiệu doublet ở 8,02 ppm với hằng số ghép 3J=8,0. Do ảnh hưởng của nhóm thế 3NO2, H-10 và H-12 cho tín hiệu khá gần nhau. Tuy nhiên, do H-10 chỉ có tương tác
spin-spin xa với H-12 nên cho tín hiệu doublet ở 8,32 ppm với hằng số ghép 4J = 2,0
Hz; còn H-12 có tương tác spin-spin gần với H-13 và tương tác xa với H-14 và H-10
cho tín hiệu doublet-doublet ở 8,31 ppm với các hằng số ghép 3J = 8,0 Hz, 4J = 2,0
Hz. Quan sát phổ 13C-NMR (Hình 3.10) của (C5a3) thấy đầy đủ tín hiệu của 19
nguyên tử carbon. 3 tín hiệu ở vùng no tương ứng với ba carbon methyl lần lượt ở
22,7 ppm (C-17), 22,6 ppm (C-19) và 21,1 ppm (C-16). Bên cạnh đó, hai tín hiệu của
carbon trong nhóm C=O ở 169,2 ppm (C-15) và 166,9 ppm (C-18). Trong vòng
1,3,4-oxadiazoline, C-7 (Csp2) và C-8 (Csp3 liên kết với các nguyên tử oxygen và
nitơ có độ âm điện lớn) cho tín hiệu ở lần lượt ở 149,5 ppm và 99,5 ppm. Do C-4 liên
kết với dị tố oxygen; C-11 liên kết với nhóm nitro nên cho các tín hiệu tương ứng ở
trường yếu (148,4 ppm và 148,2 ppm). Các nguyên tử carbon thơm còn lại cho các
tín hiệu ở trong vùng 141,0 - 119,2 ppm. Với đặc điểm phổ nói trên cho thấy chất
(C5a3) đã có cấu trúc như dự kiến. Tương tự như với chất (C5a3) cấu trúc của các
chất còn lại trong nhóm (C5a1-3) được xác định.
19


* Chất 2-(4-Acetyl-5-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4iodophenyl acetate (C5b3): 1H-NMR (δ ppm và j Hz) : 8,05 (1H, doublet, 4J = 2,0,
O
H-2); 7,98 (1H, doublet-doublet, 3J = 8,5, 4J = 2,0, H18 19
CH3
6); 7,51 (2H, doublet, 3J = 7,0, H-11,H-13), 7.44 (3H,
17
N N
CH3

8
multiplet, H-10,14,12), 7,13 (1H, doublet, 3J = 8,5, H14
I 1 2 3 7
9
O
13
5), 2,25 (3H, singlet, H-16), 2,24 (3H, singlet, H-19),
4
10
6
O
12
2,20 (3H, singlet, H-17); 13C-NMR (δ ppm): 169,2 (C5
11
15
16
15); 166,5 (; 149,3 (C-7); 148,7 (C-4); 141,9 (C-9);
H 3C
O
(C5b3)
139,1 (C-6);137,2 (C-2); 129,8 (C-3); 129,0 (C-11,C13); 126,9 (C-10, C-14); 126,1 (C-5); 120,3 (C-12); 100,4 (C-1); 91,7 (C-8); 22,8 (C17); 22,7 (C-19); 21,1 (C-16). Số liệu phổ của chất (C5b3) được phân tích và qui kết
tương tự như với chất (C5a3), qua đó cho phép khẳng định cấu trúc phân tử hợp chất
(C5b3) và nhóm chất (C5b1-9) trong dãy C.
3.3.3. Cấu trúc tinh thể của các hợp chất (C5b3-5)
Dữ liệu tinh thể, thu thập dữ liệu và chi tiết hiệu chỉnh cấu trúc cho (C5b3),
(C5b4) và (C5b5) được tóm tắt trong Bảng 3.9.
Bảng 3.9: Các thông số cơ bản ô mạng tinh thể của các chất (C5b3), (C5b4) và (C5b5)
C5b3
C5b4
C5b5

C19H17IN2O4
C19H16FIN2O4
C19H16ClN2O4
Công thức phân tử
464,24
482,24
498,69
Mr
Monoclinic
Monoclinic
Monoclinic
Hệ tinh thể
P21/c
P21/c
P21/c
Kiểu mạng không gian
a (Å)
8,8370 (1)
9,1241 (4)
11,703 (2)
b (Å)
20,0560 (1)
20,0980 (9)
22,037 (4)
Thông số cơ
c (Å)
11,0150 (1)
10,7456
7,4073 (12)
bản ô mạng

β (0)
110,18 (1)
110.224 (2)
92,888 (8)
tinh thể
0
α=γ ( )
90,0
90,0
90,0
3
V (Å )
1832,4 (3)
1849,00 (15)
1907,9 (5)
Kích thước mẫu (mm) 0,42×0,20×0,16 0,60×0,37×0,29 0,22×0,12×0,12
Kết quả phân tích nhiễu xạ đơn tinh thể phân tử các chất (C5b3-5) là các tham
số tọa độ các nguyên tử, độ dài các liên kết (Å) và góc liên kết (0) quan trọng trong
phân tử, liên kết hydro trong khối tinh thể phân tử của (C5b3-5) được trình bày ở các
phụ lục từ Phụ lục 2.11, đến Phụ lục 221 trong luận văn và ở Bảng 3.24, Bảng 3.25
và Bảng 3.26 trong luận văn.
a) Cấu trúc tinh thể của hợp chất (C5b3)
Vòng 1,3,4-oxadiazoline là trung tâm trong phân tử (C5b3) có cấu trúc dạng
hình bao thư với nguyên tử C8 đóng vai trò là nắp (Hình 3.11). Mặt phẳng chứa vòng
1,3,4-oxadiazoline (mặt phẳng bao phủ phần lớn vòng) tạo với các mặt phẳng chứa
vòng 4-iodophenyl (C1−C6) và vòng phenyl (C9−C14) các góc lần lượt là 7,84(8)0 và
78,48(8)0. Hai vòng phenyl (C1−C6) và (C9−C14) nghiêng với nhau góc bằng 82,11
(8)0 và cùng phía với vòng 1,3,4−oxadiazoline. Trong vòng phenyl (C1−C6) có góc
20

C6−C1−C2−C3 bằng 0,0 (2)0 nên gần như đồng phẳng, tuy nhiên do ảnh hưởng của
các nhóm thế các góc C2−C1−C6, C6−C1−I, C1−C2−C3, C1−C2−H, có sự thay đổi
nhẹ khoảng từ 0,1−1,20 so với nhân benzene.

Hình 3.11: Cấu trúc phân tử của
Hình 3.12: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở
(C5b3)
tinh thể (C5b3)
Cg2 là tâm của vòng (C1-C6), Cg3 là tâm của vòng (C9-C14); *Mã đối xứng:
(i) -x + 1, y - 1/2, -z + 1/2; (ii) x, -y + 3/2, z - 1/2; (iii) x, -y + 3/2, z + ½ ** Cg3 là tâm của
vòng (C9-C14)]
Trong tinh thể, các phân tử của (C5b3) liên kết với nhau bằng các liên kết
hydro được hình thành nhờ các tương tác C-H…O và C-H…π, tạo thành các chuỗi
truyền dọc theo hướng trục b (Hình 3.12, Bảng 3.10). Các phân tử trong chuỗi song
song hình thành các dime đảo ngược bởi các tương tác của I…π. Các nguyên tử I, O,
hệ π của vòng phenyl đóng vai trò quyết định tạo liên kết hydro liên phân tử trong
khối tinh thể
Bảng 3.10: Độ dài và góc liên kết hydro trong tế bào cơ sở tinh thể phân tử (C5b3)
Liên kết
Độ dài (Å)
Góc (0)
D-H…A
D-H
H…A
D…A
D-H…A
i
C5-H5…O4
0,95

2,51
3,2828 (19) 139
ii
C16-H16B…O4
0,98
2,55
3,529 (2)
177
iii
C17-H17C…Cg3
0,98
2,70
3,5766 (17) 150
* Mã đối xứng: (i) -x + 1, y - 1/2, -z + 1/2; (ii) x, -y + 3/2, z + 1/2; (iii) x, -y +
3/2, z - 1/2. Cg3 là tâm của vòng (C9-C14).
b) Cấu trúc đơn tinh thể của hợp chất (C5b4)
Các cấu trúc tinh thể của (C5b3) và (C5b4) (Hình 3.13) là đẳng cấu
(isomorphous) với độ lệch bình phương trung bình phù hợp là 0,0438 Å đối với các
nguyên tử không liên kết hydro
Trong tinh thể của (C5b4), các khối đơn vị tinh thể được xây dựng bởi các
tương tác C-H…O, C-H…π và C-I…π như như đối với (C5b3). [Bảng 3.11: I…Cg2i
= 3,7807 (8) Å; Cg2 là tâm của vòng (C1-C6); mã đối xứng: (i) -x + 2, -y + 1, -z + 1].
Ngoài ra, một tương tác C14-H14…O2ii [mã đối xứng: (ii) x, -y + 3/2, z + 1/2] được
quan sát cùng với tương tác C16-H16…O4 dẫn đến sự hình thành dạng dime vòng
kiểu R22 (Hình 3.14).

21


Hình 3.13: Cấu trúc phân tử của

Hình 3.14: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở
hợp chất (C5b4)
tinh thể (C5b4)
Bảng 3.11: Bảng độ dài và góc liên kết hydro trong tế bào cơ sở tinh thể phân tử (C5b4)
Liên kết H
Độ dài liên kết (Å)
Góc (o)
D-H…A
D-H
H…A
D…A
D-H…A
i
C5-H5…O4
0,95
2,53
3,331 (2)
142
ii
C14-H14…O2
0,95
2,51
3,335 (2)
145
C16-H16A…O4iii
0,98
2,54
3,513 (2)
174
C17-H17C…Cg3ii

0,98
2,50
3,407 (2)
154
* Mã đối xứng: (i) -x + 1, y - 1/2, -z + 1/2; (ii) x, -y + 3/2, z + 1/2; (iii) x, -y +
3/2, z - 1/2. Cg3 là tâm của vòng (C9-C14).
c) Cấu trúc đơn tinh thể hợp chất (C5b5)
Vòng 1,3,4-oxadiazoline trong hợp chất này gần như phẳng (độ lệch bình
phương trung bình của các nguyên tử là 0,024 (Å) và nghiêng về các vòng thơm
(vòng C1−C6) và (vòng C9−C14) lần lượt bằng 11,9 (8)o và 78,28 (8)o. Sự định
hướng của nhóm acetate trong (C5b5) khác so với các hợp chất (C5b3) và (C5b4)
như được minh họa bởi góc xoắn C3−C4−O1−C15 có giá trị lần lượt là - 83,55 (18)o;
81,17 (17)o và 81,5 (2)o trong (C5b5); (C5b3) và (C5b4).

Hình 3.15: Cấu trúc phân tử của hợp
Hình 3.16: Hình ảnh đóng gói tế
chất (C5b5)
bào cơ sở tinh thể (C5b5)
Trong tinh thể (C5b5), do các tương tác C11−H11…O1 các nhóm dime phân
tử đảo ngược được hình thành các dime tương tác xa bởi các liên kết hỗ trợ C6H6…O2 và C19−H19B… với vòng phenyl chứa nhóm thế iodo (Bảng 3.12, Hình
3.16) kết quả dẫn đến các chuỗi phân tử chạy theo hướng c. Các chuỗi song song
tương tác xa hơn bằng cách liên hệ Cl…π trở lại với vòng phenyl thế iodo. Trái
22


ngược với các gói tinh thể của hai chất tương tự trước đó, khối tinh thể của (C5b5)
không hiển thị các tương tác I…π. Nguyên tử bên cạnh gần nhất với I1 là nguyên tử
H17B [I1…H17Bi = 3.13 Å; mã đối xứng: (i) x, y, 1 + z]. Khoảng cách I…Cl ngắn
nhất trong gói tinh thể là I1…Cl1ii = 3.850 (2) Å
Bảng 3.12: Bảng độ dài và góc liên kết hydro trong tinh thể phân tử (C5b5)

Liên kết H
Độ dài liên kết (Å)
Góc (o)
D-H…A
D-H
H…A
D…A
D-H…A
i
C6-H6…O2
0,95
2,47
3,258 (2)
140
ii
C11-H11…O1
0,95
2,55
3,435 (2)
155
C19-H19B…Cg2iii
0,98
2,75
3,649 (2)
153
* Cg2 là tâm của vòng (C1-C6); mã đối xứng: (i): x, y, z+1; (ii): -x+1, -y+1, z+1; (iii): x, y, z-1.
Như vậy, nhiễu xạ tia X đơn tinh thể với các chất (C5b3), (C5b4) và (C5b5)
chỉ ra các hợp chất (C5b3) và (C5b4) có cấu trúc đồng hình và tương tự nhau, với
vòng 1,3,4-oxadiazoline có cấu tạo hình bao thư với nguyên tử C8 ở vị trí nắp.
Nhưng hợp chất (C5b5) có cấu trúc không đồng hình các hợp chất (C5b3) và (C5b4)

mà có vòng 1,3,4-oxadiazoline gần như phẳng. Trong tế bào cơ sở tinh thể phân tử
của chất (C5b3) và (C5b4), các phân tử gắn kết với nhau nhờ sự hình thành các liên
kết hydro C−H…O, C−H…π và tương tác I...π. Nhưng trong khối tinh thể của hợp
chất (C5b5) ngoài liên kết hydro C−H…O, C−H…π như (C5b3) và (C5b4) và thấy
có tương tác Cl…π nhưng không tìm thấy tương tác I…π.
3.3.4. Hoạt tính sinh học của dãy chất (C5b1-9)
Bảng 3.13: Hoạt tính độc tế bào của các hợp chất (C5b1-9) (IC50 µM)
HepG2 (IC50 µM)
Chất
R
KB (IC50 µM)
3-NO2
C5b1
3,733  0,472
12,574  0,766
4-NO2
C5b2
14,735  0,727
9,214  0,884
H
C5b3
5,280  0,819
12,284  0,625
C5b4
4-F
1,867  0,568
4,564  0,539
C5b5
4-Cl
4,012  0,622

3,811  0,822
C5b6
3-Br
3,315  0,552
0,921  0,360
4-Br
C5b7
6,262  0,645
13,260  0,866
C5b8
4-CH3
3,166  0,398
3,983  0,482
4-NH-CO-CH3
C5b9
12,476  0,979
11,900  1,036
2,3580,407
Ellipticine
1,260  0,528
Các hợp chất (C5b4), (C5b6), (C5b7) và (C5b8) có khả năng ức chế tốt tế bào
ung thư dòng KB và HepG2 ở người với IC50 trong khoảng giá trị từ 0,9-4,5 µM.
Bước đầu có thể thấy nhóm thế R ở vị trí meta trên vòng phenyl (C9-C14) làm tăng
hoạt tính của hợp chất hơn ở vị trí para. Đặc biệt là hợp chất (C5b6) với nhóm thế Br
ở vị trí meta trên vòng benzene có hoạt tính mạnh nhất và có khả năng phát triển
thành thuốc chữa bệnh ung thư.
23