Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của một số glucopyranosyl thioure có chứa dị vòng pyrimidin

MỤC LỤC
MỞ ĐẦU............................................................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN............................................................................................................... 2
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOURE...................................................................................................... 2
1.2.1. Cấu trúc và các liên kết trong phân tử [46,55].........................................................................2
1.2.2. Tính chất của thioure.............................................................................................................. 2
1.2.3. Ứng dụng của thioure............................................................................................................. 5
1.2.4. Phương pháp điều chế của dẫn xuất thioure..........................................................................7
1.3. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT................................................................... 13
1.3.1. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat...................................................................................... 13
1.3.2. Tính chất hoá học của glycosyl isothioxyanat[70,71,83,84].................................................. 13
1.3.3. Phương pháp tổng hợp glycosyl isoxyanat và glucosyl isothioxyanat [83,101].....................15
1.3. TỔNG QUAN VỀ DỊ VÒNG PYRIMIDIN.................................................................................. 17
1.3.1. Tổng hợp vòng pyrimidin...................................................................................................... 17
1.3.2. Tính chất của pyrimidin [7,9,86,96]....................................................................................... 20
1.4. ỨNG DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRAT [14,56,75,88].................... 22
1.5 MỐI LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC HÓA HỌCVÀTÁC DỤNG SINH HỌC............................. 25
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM......................................................................................................... 30
2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ XETON α,β-KHÔNG NO...................................................................... 32
1. 1,3-Diphenylprop-2-en-1-on (hay benzylidenaxetophenon) (3a1)............................................... 33
2. 3-(4’-Fluorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-fluorobenzyliden)-axetophenon] (3b1)......33
3. 3-(4’-Clorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-clorobenzyliden)-axetophenon] (3c1).........33
4. 3-(3’-Clorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (3’-clorobenzyliden)-axetophenon] (3d1)........33
5. 3-(4’-Bromophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-bromobenzyliden)-axetophenon] (3f1).....33
6. 3-(4’-Metylphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4-metylbenzyliden)-axetophenon] (3g1)..........33
8. 3-(3’-Metoxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (3’-metoxybenzyl-iden)axetophenon] (3j1)...34
9. 3-(3’,4’-Dioxymetylenphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (3’,4’-dioxymetylenbenzyliden)axetophenon] (3l1)........................................................................................... 34

10.

3-(4’-Hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-hydroxy-benzyliden)axetophenon]

(3m1)34

11.

3-(3’-Hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (3’-hydroxy-benzyliden)axetophenon]
(3n1)34

12.

3-(2’-Hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (2’-hydroxy-benzyliden)axetophenon]
(3o1)34

13.

3-[4’-(Dimetylamino)phenyl]-1-phenylprop-2-en-1-on [hay (4’-dimetyl-

aminobenzyliden)axetophenon] (3p1)............................................................................................. 34
15. 3-(4’-Clorophenyl)-1-(4-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-cloro-benzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3c2)............................................................................................................. 35


i


16. 3-(3’-Clorophenyl)-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (3’-cloro-benzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3d2)............................................................................................................. 35
17. 3-(2’-Clorophenyl)-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (2’-cloro-benzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3e2)............................................................................................................. 35
18. 3-(4’-Bromophenyl)-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-brom-obenzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3f2).............................................................................................................. 35
19. 1-(4’-Metoxyphenyl)-3-(4”-metylphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-metylbenzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3g2)............................................................................................................. 35
20. 1-(4’-Metoxyphenyl)-3- [4”-(propan-2-yl)phenyl]prop-2-en-1-on [hay (4’-isopropylbenzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3h2)............................................................................................................. 35
22. 3-(3’-Metoxyphenyl)-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (3’-metoxybenzyliden)-4metoxyaxetophenon] (3j2).............................................................................................................. 36
23. 3- [4’-(Dimetylamino)phenyl]-1-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’dimetylaminobenzyliden)-4-metoxyaxetophenon] (3p2).................................................................. 36

24. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(4”-fluorophenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-fluorobenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3b3)............................................................................................................... 36
25. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(4”-clorophenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-clorobenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3c3)............................................................................................................... 36
26. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(3”-clorophenyl)prop-2-en-1-on [hay (3’-clorobenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3d3)............................................................................................................... 36
27. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(2”-clorophenyl)prop-2-en-1-on [hay (2’-clorobenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3e3)............................................................................................................... 36
29. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(4”-metylphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4-metylbenzyliden)4bromoaxetophenon] (3g3)............................................................................................................... 37
30. 1-(4’-Bromophenyl)-3- [4”-(propan-2-yl)phenyl]prop-2-en-1-on [hay (4’-isopropylbenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3h3)............................................................................................................... 37
31. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(4”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (4’-metoxybenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3i3)................................................................................................................ 37
32. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(3”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (3’-metoxybenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3j3)................................................................................................................ 37
33. 1-(4’-Bromophenyl)-3-(2”-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on [hay (2’-metoxybenzyliden)-4bromoaxetophenon] (3k3)............................................................................................................... 37
34. 1-(4’-Bromophenyl)-3- [4”-(dimetylamino)phenyl]prop-2-en-1-on [hay (4’dimetylaminobenzyliden)-4-bromoaxetophenon] (3p3)................................................................... 37
A-Phương pháp đun hồi lưu truyền thống (QTA1).......................................................................... 37
B-Phương pháp sử dụng lò vi sóng (QTA2).................................................................................... 38
1. 2-Amino-4,6-diphenylpyrimidin (4a1).......................................................................................... 39
2. 2-Amino-4-phenyl-6-(4”-fluorophenyl)pyrimidin (4b1)................................................................. 39

ii


3.

2-Amino-4-phenyl-6-(4”-clorophenyl)pyrimidin (4c1). ..................................................................

4.

2-Amino-4-phenyl-6-(3”-clorophenyl)pyrimidin (4d1) ...................................................................

5.

2-Amino-4-phenyl-6-(4”-bromophenyl)pyrimidin (4f1) ..................................................................

7.

2-Amino-4-phenyl-6-(4”-metoxyphenyl)pyrimidin (4i1) .................................................................

8.

2-Amino-4-phenyl-6-(3”-metoxyphenyl)pyrimidin (4j1) .................................................................

9.

2-Amino-4-phenyl-6-(3”,4”-dioxymetylenphenyl)pyrimidin (4l1) ...................................................

10.

2-Amino-4-phenyl-6-(4”-hydroxyphenyl)pyrimidin (4m1) .....................................................

11.

2-Amino-4-phenyl-6-(3”-hydroxyphenyl)pyrimidin (4n1) ......................................................

13.

2-Amino-4-phenyl-6-(4”-dimetylaminophenyl)pyrimidin (4p1) ..............................................

14.

2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”- fluorophenyl)-pyrimidin (4b2) ......................................

15.

2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”-clorophenyl)pyrimidin (4c2) .........................................

16.

2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(3”-clorophenyl)-pyrimidin (4d2) ........................................

17.

2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(2”-clorophenyl)-pyrimidin (4e2) ........................................

19.

2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”-metylphenyl)-pyrimidin (4g2) .......................................

20.

2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”- isopropylphenyl)-pyrimidin (4h2) ...............................

21.

2-Amino-4,6-bis(4’-metoxyphenyl)pyrimidin (4i2) .................................................................

22.

2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(3”-metoxyphenyl)-pyrimidin (4j2) .....................................

23.

2-Amino-4-(4’-metoxyphenyl)-6-(4”-dimetylaminophenyl)pyrimidin (4p2) ............................

24.

2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-fluorophenyl)pyrimidin (4b3) .........................................

26.

2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(3”-clorophenyl)pyrimidin (4d3)............................................

27.

2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(2”-clorophenyl)pyrimidin (4e3)............................................

28.

2-Amino-4,6-bis(4’-bromophenyl)pyrimidin (4f3) ..................................................................

29.

2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-metylphenyl)-pyrimidin (4g3)..........................................

30.

2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-isopropylphenyl)-pyrimidin (4h3) ...................................

31.

2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-metoxyphenyl)-pyrimidin (4i3) .......................................

33.

2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(2”-metoxyphenyl)-pyrimidin (4k3) ......................................

34.

2-Amino-4-(4’-bromophenyl)-6-(4”-dimetylaminophenyl)-pyrimidin (4p3) ............................

35.

2-Amino-4-(4’-isopropylphenyl)-6-phenylpyrimidin (Phản ứng ‘one-pot’ từ 3 cấu tử) (4h1) .

2.3. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCO-PYRANOSYL)-N’-(4’,6’DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE..............................................................................................
A-Phương pháp đun hồi lưu .............................................................................................................
B-Phương pháp không dung môi trong lò vi sóng ............................................................................
1.

N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1) ...

2.

N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-flurophenyl)pyrimidin-2’-

yl]thioure (6b1) .................................................................................................................................
3.

N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-clorophenyl)pyrimidin-2’-

yl]thioure (6c1) ..................................................................................................................................

iii

4. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(3”’-clorophenyl) pyrimidin-2’yl]thioure (6d1)................................................................................................................................ 45
5. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-bromophenyl)pyrimidin-2’yl]thioure(6f1).................................................................................................................................. 45
6. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-metylphenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6g1)................................................................................................................................ 45
7. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(4”’-isopropylphenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6h1)................................................................................................................................ 46
8. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(-4”’-metoxyphenyl) pyrimidin-2’yl]thioure (6i1)................................................................................................................................. 46
9. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-phenyl-6’-(3”’- metoxyphenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6j1)................................................................................................................................. 46
10. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-phenyl-6’-(2”’-hydroxyphenyl)pyrimidin2’-yl]thioure (6o1)............................................................................................................................ 46
11. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl) - 6’-(4”’fluorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6b2)........................................................................................ 46
12. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl)- 6’-(4’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6c2)......................................................................................... 46
13. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl)- 6’-(3’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6d2)......................................................................................... 47
14. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-(4”-metoxyphenyl)- 6’-(2’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6e2)......................................................................................... 47
15. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl) -6’-(4’”bromophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6f2)........................................................................................ 47
16. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metoxyphenyl)- 6’-(4’”metyphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6g2)......................................................................................... 47
17. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-(4”-metoxyphenyl)-6’-(4’”-isopropylphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6h2)................................................................................................. 47
18. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’,6’-bis(4”-metoxy-phenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6i2)................................................................................................................................. 47
20. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-(4”-metoxyphenyl) 6’-(4’”-dimetylaminophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6p2)................................................................................................. 48
21. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-[4’-(4”-bromophenyl)-6’-(4’”fluorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6b3)........................................................................................ 48
22. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl)-6’-(4’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6c3)......................................................................................... 48

iv


23. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl) -6’-(3’”clorophenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6d3)......................................................................................... 48
25. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’,6’-bis(4”-bromo-phenyl)pyrimidin-2’yl]thioure (6f3)................................................................................................................................. 49
26. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl) -6’-(4’”metylphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6g3)........................................................................................ 49
27. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl) -6’-(4’”isopropylphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6h3).................................................................................. 49
29. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-bromophenyl) -6’-(3’”metoxyphenyl)pyrimidin-2’-yl]thioure (6j3)...................................................................................... 49
2.4. DEAXETYL HÓA CÁC DẪN XUẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUOPYRANOSYL)N’-(4’,6’-DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE............................................................................... 50
2.4.1. Hoạt hoá nhựa trao đổi ion Wofatit KPS............................................................................... 50

2.4.2. Deaxetyl hoá một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl- -D-glucoyranosyl)-N’-(4’,6’diarylpyrimidin-2’-yl)thioure............................................................................................................. 50

1.

N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diphenyl-pyrimidin-2’-yl)thioure (7a1)

.. 50

N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(3”-clorophenyl)-6’phenylpyrimidin-2’-

3.

yl]thioure (7d1)................................................................................................................................ 51
4. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4-bromophenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’yl]thioure (7f1)................................................................................................................................. 51
5. N-(2,3,4,6-Tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(-4”-metoxyphenyl) -6’-phenylpyrimidin-2’yl]thioure (7i1)................................................................................................................................. 51
2.5. TỔNG HỢP 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON............................................................................... 51

1. (Z)-2- [4”- phenyl-6’’-(4’”-Fluorophenyl)pyrimidin]-2”-ylimino)-3-(2’,3’,4’, 6’-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)thiazolidin-4-on (8b1) và (Z)-3- [4”-(4’”-fluorophenyl)-6”-phenylpyrimidin]-2”-yl)-2-

(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl-1’-imino)thiazolidin-4-on (8b1 và 8’b1).....................51

5. (Z)-2-[4”-phenyl-6”-(2’”’-Hydroxyphenyl)pyrimidin]-2”-ylimino)-3-(2’,3’, 4’,6’-tetra-O-axetyl-βD-gluco-pyranosyl)thiazolidin-4-on và (Z)-3-[4”-(2’”-hydroxyphenyl)-6”-phenylpyrimidin]-2”-yl)-3(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β-D-gluco-pyranosyl-1’-imino)thiazolidin-4-on (8o1 và 8’o1)...................52
8. (Z)-2-[4”-(4’”- bromophenyl)-6”-(4””-Dimetylaminophenyl)........................................................... 53
pyrimidin]-2”-ylimino)-3-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β-D-gluco-pyranosyl)thiazolidin-4-on và (Z)-3- [4”(4’”-dimetylaminophenyl)-6”-(4””-bromophenyl)pyrimidin]-2”-ylimino)-3-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-βD-gluco-pyranosyl)thiazolidin-4-on (8p3 và 8’p3)............................................................................ 53
2.6. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT 2-AMINO-4,6-DIARYLPYRIMIDIN VÀ CÁC HỢP
CHẤT THIOURE TƯƠNG ỨNG..................................................................................................... 53
2.6.1. Các chủng khuẩn và nấm dùng thử nghiệm......................................................................... 53
2.6.3. Phương pháp thử.................................................................................................................. 54
1. Nguyên tắc.................................................................................................................................. 54

v


Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN......................................................................................... 55
3.1. TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO............................................................................ 55
3.2. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4,6-DIARYLPYRIMIDIN…………………………………………... 58
3.2.2. Phổ IR................................................................................................................................... 71
3.2.3. Phổ 1H-NMR......................................................................................................................... 71
3.2.3. Phổ MS................................................................................................................................. 75
3.3 TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL- -D-GLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’,6’DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE............................................................................................. 77
3.3.1. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’yl)thioure......................................................................................................................................... 77
3.3.2. Phổ IR................................................................................................................................... 78
3.3.3. Phổ NMR.............................................................................................................................. 83
3.3.4. Phổ MS............................................................................................................................... 105
3.4. VỀ PHẢN ỨNG DEAXETYL HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-β-DGLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’,6’-DIARYLPYRIMIDIN-2’-YL)THIOURE....................................... 110
3.5. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON..................................... 112
3.6. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT 2-AMINO-4,6-DIARYLPYRIMIDIN VÀ CÁC HỢP
CHẤT THIOURE TƯƠNG ỨNG................................................................................................... 132
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………………… 139
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN…………………………………….140
TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................................................................................ 142

vi


MỤC LỤC BẢNG
Bảng 3.1. Các xeton  , -không no 3 đã tổng hợp được ...................................................................
Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-amino-4,6-diarypyrimidin (4). 61
Bảng 3.3 (Tiếp theo)

………………………………………………………………………………61
Bảng 3.4. Mối tương quan giữa độ chuyển dịch hoá học NH2 và hằng số nhóm thế Hammett (σ)
ở các hợp chất 2-amino-4,6-diarylpyrimidin ......................................................................................
Bảng 3.5. Một số thông số phân tử ở một số 2-amino-4,6-diarylpyrimidin .......................................
Bảng 3.6. Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-4’,6’diarylpyrimidin-2’-yl)thioure (6) ..........................................................................................................
Bảng 3.7. Phổ IR của các hợp chất thioure ......................................................................................
Bảng 3.8. Phổ 1H-NMR của các N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure ..........................................................................................................
Bảng 3.8 (tiếp theo) ...........................................................................................................................
Bảng 3.8 (tiếp theo) ...........................................................................................................................
Bảng 3.9. Phổ 13C-NMR của các N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure ..........................................................................................................
Bảng 3.10. Phổ MS của một số hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure ....................................................................................................
Bảng 3.11. Một số hợp chất N-(-D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure 7 ........
Bảng 3.12. Phổ 1H-NMR của hợp chất N-(-D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diphenylpyrimidin-2’yl)thioure 7a1 ...................................................................................................................................
Bảng 3.13. Kết quả tổng hợp một số dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on ................................................
Bảng 3.14. Số liệu phổ 1H-NMR của các 2-iminothiazolidin-4-on 8/8’
.........................................118
Bảng 3.15 Số liệu phổ 13C-NMR của các 2-iminothiazolidin-4-on 8/8’ ...........................................
Bảng 3.16. Hoạt tính sinh học ở hợp chất 2-amino-4,6-diarylpyrimidin thế ....................................
Bảng 3.17. Các đóng góp nhóm thế vào hoạt tính sinh học ở hợp chất 2-amino-4,6diarylpyrimidin thế ...........................................................................................................................
Bảng 3.18. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hanhsch của
một số 2-amino-4,6-diarylpyrimidin .................................................................................................

vii


Bảng 3.19. Hoạt tính sinh học của các hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl- -D-glucopyranosyl)N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure.............................................................................................. 135
Bảng 3.20. Các đóng góp nhóm thế vào hoạt tính sinh học ở hợp chất N-(2,3,4,6 -tetra-Oaxetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure..................................................135
Bảng 3.21. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hanhsch của
một số hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’yl)thioure....................................................................................................................................... 136

Bảng 3.22. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR của một số N-( -Dglucopyranosyl)-N’- [(4’,6’-diaryl)pyrimidin-2’-yl]thioure.................................................................137
Bảng 3.23. Các đóng góp nhóm thế vào hoạt tính sinh học ở hợp chất N- -D-glucopyranosyl)-N’[(4’,6’-diaryl)pyrimidin-2’-yl]thioure................................................................................................137
Bảng 3.24. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hanhsch của
một số hợp chất N-(-D-glucopyranosyl)-N’- [(4’,6’-diaryl)pyrimidin-2’-yl]thioure..........................138

viii


MỤC LỤC HÌNH VẼ
Hình 3.1. Cơ chế phản ứng giữa xeton ,-không no và guanidin.................................................. 59
Hình 3.2. Cơ chế phản ứng ‘one-pot’ giữa benzandehit, axetophenon và guanidin hydroclorua....60
Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của 2-amino-4-(4’-bromophenyl)-6-phenylpyrimidin................................... 72
Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của 2-amino-4-(4’-hydroxy-phenyl)-6-diphenylpyrimidin (4m1)...................72
Hình 3.6 Mối tương quan tuyến tính giữa H và hằng số nhóm thế  Hammett ở các hợp chất 2amino-4,6-diarylpyrimidin (4d1-4l1)................................................................................................. 73
Hình 3.7. Mối tương quan tuyến tính giữa ZN và hằng số nhóm thế  Hammett ở các hợp chất
2-amino-4,6-diarylpyrimidin (4 a1-p1)............................................................................................. 74
Hình 3.8. So sánh cấu trúc phẳng của các phân tử anilin (A), 2-aminopyridin (B) và 2-amino4,6-diarylpyrimidin (C) thế............................................................................................................... 75
Hình 3.9. Phổ HR-MS của 2-amino-4-(4’-bromophenyl)-6-phenylpyrimidin (4f1)............................ 76
Hình 3.10. Sự phân mảnh trong phổ MS của 2-amino-4-(4’-bromophenyl)-6-phenylpyrimidin.
(4f1)................................................................................................................................................. 76
Hình 3.11. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1) theo QTT1 (phổ dưới) và QTT2 (phổ trên)............................ 78
Hình 3.12. Phổ 1H-NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4metoxyphenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’-yl]thioure (6i2)....................................................................... 83
Hình 3.13. Phổ 13C-NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’- [4’-(4metoxyphenyl)-6’-phenylpyrimidin-2’-yl]thioure (6i2)....................................................................... 84
Hình 3.14. Phổ COSY của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1)............................................................................................... 84
Hình 3.15. Phổ HMBC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’diphenylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1)............................................................................................... 85
Hình 3.16. Sự phụ thuộc của NHb (A) và H5’ (B) vào hằng số nhóm thế  Hammet ở các hợp
chất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure (6a1o1)................................................................................................................................................. 104
Hình 3.17. Mối tương quan tuyến tính của H5 (A), C1” (B) và C5’ (C) với  Hammett ở thioure
(6 a2-o2)....................................................................................................................................... 105
Hình 3.18. Hướng phân mảnh chung trong phổ MS của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl- -Dglucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure (6 a1-p1)........................................................105

ix


Hình 3.19. Sự phân mảnh của ion m/z 331 (F 4)............................................................................109
Hình 3.20. Sự tạo thành và phân mảnh của ion m/z 242/241.......................................................110
Hình 3.21. Sự phân mảnh của ion [Het-NH2]+ (F7)........................................................................110
Hình 3.22. Cơ chế phản ứng chuyển hoá các hợp chất thioure thành các hợp chất 2iminothiazolidin-4-on..................................................................................................................... 113
Hình 3.23. Sắc kí đồ bản mỏng của hợp chất 8b1/8’b1................................................................114
Hình 3.24. Phổ IR của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1)...............................................................116
Hình 3.25. Một phần phổ 1H-NMR của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1).....................................117
Hình 3.26. Phổ 13C-NMR của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1)....................................................117
Hình 3.27. Phổ COSY của 2-iminothiazolidin-4-on (8f1/8’f1)........................................................118
Hình 3.28. Phổ HSQC của 2-iminothiazolidin-4-on 8f1/8’f1..........................................................118
Hình 3.29. Phổ HMBC của 2-iminothiazolidin-4-on 8f1/8’f1...............................................................118

x


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
AM1: Austin Model 1 (là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong
hoá lượng tử)
Ac: Nhóm axetyl
13

C-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (Cacbon-13 Nuclear
Magnetic Resonance)
1

1

1

1

COSY: Phổ tương quan H- H ( H- H Correlated Spectroscopy)
DMF: Dimetylformamit
DMSO: Dimetyl sunfoxit
DMSO - d6: Dimetyl sunfoxit được deuteri hoá
Đnc: Điểm nóng chảy
Đs: Điểm sôi
EI: Va chạm electron (Electron Impact)
1

H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic
Resonance)
HMBC: Phổ tương tác xa

13

1

C- H (Hetheronuclear Multiple Bond Coherence)

HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất (Highest Occupied Molecular
Orbital)
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần
Correlation)

13

1

C- H (Hetheronuclear Single Quantum

IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất (Lowest
Unoccupied Molecular Orbital)
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
Me: Nhóm metyl
QSAR: Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học (Quantitative
Structure-Activity Relationship)
qi : Mật độ điện tích trên nguyên tử i
pi : Mật độ electron trên nguyên tử i

xi


TMTD: Tetrametylthiuram disulfua
: Thông số ưa dầu Hansch
: Momen lưỡng cực
: Độ chuyển dịch hoá học
: Độ âm điện của nguyên tố
: Hằng số nhóm thế Hammett
: Hằng số đối với phản ứng đã cho

xii

MỞ ĐẦU
Thioure là một lớp chất có hoạt tính sinh học đa dạng, có mặt trong nhiều nhóm
thuốc khác nhau như là thuốc ngủ, thuốc kháng khuẩn, kháng nấm [1,58], kháng
virut, kháng lao, chống tăng huyết áp, kháng HIV, Helicobacter pylori [23,37,40,58,
64,81]…Bên cạnh đó, các hợp chất thioure còn được ứng dụng rộng rãi trong nhiều
lĩnh vực khoa học như khoa học tinh thể. Một số dẫn xuất thioure ở dạng dung dịch
và dạng phân tán được dùng làm keo để hồ vải. Ngoài ra, các hợp chất của thioure
còn có khả năng tạo phức với các muối kim loại, tồn tại ở hai dạng hỗ biến thioure
và isothioure dùng làm chất dẻo hóa, chất tăng tốc quá trình lưu hóa.Trong nông
nghiệp, các hợp chất này có tác dụng thúc đẩy cho mầm hoa phát triển đồng loạt,
kích thích sự tăng trưởng của cây trồng. Do đó việc nghiên cứu, tìm phương pháp
mới tối ưu hơn cả về kỹ thuật, kinh tế và đáp ứng đòi hỏi của yêu cầu bảo vệ môi
trường luôn thu hút sự quan tâm của các nhà hóa học trên thế giới. Để góp phần vào
công cuộc nghiên cứu các hợp chất thioure, trong luận án này chúng tôi đã đưa ra
mục đích nghiên cứu tổng hợp các hợp chất thioure có chứa dị vòng pyrimidin bằng
phương pháp sử dụng lò vi sóng [14,56,81,88,]. Để thực hiện mục đích luận án
chúng tôi thực hiện các nhiệm vụ sau:





Tổng hợp một số dẫn xuất xeton α,β- không no.
Tổng hợp các 2-amino-4,6-diarylpyrimidin.
Tổng hợp per-O-axetyl--D-glucopyranosyl isothioxyanat.


Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(4’,6’diarylpyrimidin-2’-yl)thioure.


Deaxetyl hóa một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl--Dglucopyranosyl)-N’-(4’,6’-diarylpyrimidin-2’-yl)thioure.



Chuyển hóa một số thioure bằng phản ứng với etyl bromoaxetat thành các
dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on.



Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất thioure bằng phương pháp vật lý hiện
1
13
đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR và C-NMR)
và phổ khối lượng phân giải cao, kết hợp với kỹ thuật phổ 2 chiều HMBC,
HSQC,
COSY.



Thăm dò hoạt tính sinh học của một số 2-amino-4,6-diarylpyrimidin và các
hợp chất thioure tổng hợp được và mối liên quan định lượng giữa cấu trúc phân
tử với hoạt tính sinh học bằng các phương pháp QSAR, như phương pháp FreeWilson, mô hình Hansch.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOURE
1.2.1. Cấu trúc và các liên kết trong phân tử [46,55]
Thioure là lớp hợp chất có công thức phân tử chung là:

R1

R3

N
R2

C N

S

R

4
o

Phân tử thioure có cấu trúc phẳng, độ dài liên kết C=S vào khoảng 1,60  0,1  , là
tác nhân rất dễ phản ứng trong nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ, thioure tồn tại ở 2
dạng tautome [48,57]:
H2N
S
C
NH2
Thioure

1.2.2. Tính chất của thioure
1. Phản ứng với etyl axetat
Phản ứng ngưng tụ giữa thioure với etyl 2-clorotrifloroaxetoaxetat, thu được
2-amino-1,3-thiazol với hiệu suất 75% [24,46]:

S

H2N

NH2

2. Phản ứng với ankyl triclorometylcacbinol
Phản ứng giữa ankyl triclorometylcacbinol với thioure trong môi trường kiềm
thu được các 2-iminothiazolidin-4-on [38,46]:
S

H2N

NH2


3.

Phản ứng ngưng tụ giữa thioure với 1,3-dicloroaxeton
Phản ứng ngưng tụ giữa thioure với 1,3-dicloroaxeton tạo ra 2,7-diamino-1,6-

dithio-3,8-diazaspiro[4,4]nonan-2,7-dien. Nếu dùng ure thay cho thioure thì sản

2


phẩm tạo thành là 1,3,6,8-tetraazaspiro[4,4]nonan-2,7-dion. Điều đó cho thấy lưu
huỳnh có ưu thế mạnh hơn oxy trong việc tránh tạo liên kết đôi với cacbon [45,46]:

O

Cl

4. Phản ứng với hemiaxetal
Phản ứng của hemiaxetal với thioure thu được các 2-amino-1,3-thiazol-5cacboxylat. Hemiaxetal α-bromo-α-formylaxetat trung gian là sản phẩm của phản
ứng giữa etyl β-etoxyacrylat với N-succinimit (NBS) [43,46]:

O

EtO

5.

OE

Phản ứng với 1,2-diaza-1,3-butadien
1,2-Diaza-1,3-butadien phản ứng với các thioure chứa vòng N,N’-diaryl cho

sản phẩm là các dẫn xuất 2-(arylamino)-2,3-dihydro-1,3-thiazol [46,52]:

NH
Ar

NH
Ar

+


S

6.

Phản ứng ngưng tụ của các thioure thế với DMSO
Phản ứng ngưng tụ của các thioure thế ở vị trí N- trong dimetyl sunfoxit hay
+

–

metanol với sự có mặt của DMSO-H /X tạo ra các dẫn xuất 1,2,4-thiadiazol [46]:

3


S

R
NHNH2

7.

Phản ứng của thioure một lần thế với [bis(axycloxy)iodo]aren
Các dẫn xuất 1,2,4-

thiadiazol thu được bằng phản ứng của [bis(axycloxy)iodo]aren với thioure một lần
thế theo sơ đồ dưới đây [46, 65]:

R

NH

8.

Phản ứng vòng hoá nội phân tử

N-(2-Aminoaryl)thioure trải qua sự vòng hóa nội phân tử nhờ xúc tác CuCl
để thu được 2-(N-amino)benzimidazol thế với hiệu suất tách cao [46]:
H2N
S

R

1

R

NHNH
Hs: 74-90%

9.

Phản ứng với ankyn và andehit thơm
2-Amino-4H-1,3-thiazin có thể thu được từ phản ứng ngưng tụ “one-pot” ba

cấu tử là ankyn, thioure và andehit thơm [46, 61]:
S

+ ArCHO +
H2N

NH2

Ar
Hs: 50-75%

10. Phản ứng với oxiran


Các oxiran được chuyển hóa thành thiiran tương ứng bằng thioure trong sự
có mặt của xúc tác Ru(III) hoặc LiBF4 [46]:

H2N

4


11. Phản ứng khử hoá
Niken clorua có tác dụng đẩy mạnh sự desunfua hóa và sự khử tách đối với
thioure có chứa vòng N,N’-diaryl tạo ra các anilin và các N-metylanilin tương ứng.
Bằng quá trình desunfua hóa, ta cũng có thể thu được fomamitin từ N,N’diankylthioure và benzimidazol từ benzimidazolin-2-thion [ 46,65]:
S
R

N
H
S
R

R

N

N

H

H
NR

N
H

1.2.3. Ứng dụng của thioure
1.

Ứng dụng làm sensor
Vị trí các liên kết trong thioure giống như ở những phân tử antraquinon. Vì

vậy, thioure được ứng dụng trong nhiều loại sensor khác nhau như sensor anion hay
sensor florua. Thioure là cơ sở để tạo ra các sensor, các sensor này có khả năng nhận
ra các anion thông qua liên kết hydro nội phân tử của nó [46].
2.Ứng dụng làm phối tử
Thioure được ứng dụng làm phối tử bất đối xứng, dùng trong các phản ứng
có sử dụng xúc tác paladi nhằm thực hiện quá trình ghép đôi tạo muối aren diazoni.
Các muối aren diazoni tương ứng được giải phóng một cách dễ dàng từ các anilin
chỉ thông qua một giai đoạn. Phản ứng cacbonyl hóa đóng vòng xảy ra là nhờ sự có
mặt của phức paladi-thioure và giải phóng ra benzo{b}furan-3-cacboxylat hoặc
flavonon với nhiều sản phẩm đa dạng như sơ đồ sau [46]:

PdCl2(2.5mol%), thioure(2.5mol%
R

5


R
R=Ar, CO2Me
Ar N2BF4
Ar'

I

R
OAc

R

OH

TPSO

O

TPS=tert-butyldiphenylsilyl

Trong phản ứng chọn lọc Michael bất đối xứng sử dụng thioure làm xúc tác,
một phần thioure và một nhóm amin của chất xúc tác này được hoạt hóa thành một
nitro olefin và 1,3-dicacbonyl với độ chọn lọc cao. Ở đây thioure đóng vai trò như
một tác nhân có khả năng chọn lọc bất đối xứng với hiệu quả cao [46].
Thioure khử các peoxit thành dẫn xuất diol tương ứng. Chất trung gian của
phản ứng là một epidioxit được phân lập ở -100ºC. Epidioxit giống như epoxit chỉ

khác là epidioxit có 2 nguyên tử oxy. Chất trung gian này bị thioure khử về diol.
H
OH


hv,O2/ CH3OH

o

O

100 C

OH
H

Thioure cũng được sử dụng như tác nhân khử hóa trong phản ứng ozon phân để
cho các sản phẩm cacbonyl. Dimetyl sunfua cũng là một tác nhân tốt trong phản ứng
này.
6