Tối ưu hóa công thức bào chế và xây dựng tiêu chuẩn chất lượng hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THÙY DƯƠNG

TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC
BÀO CHẾ VÀ XÂY DỰNG
TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG
HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA
ROSUVASTATIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THÙY DƯƠNG

MÃ SINH VIÊN: 1501115

TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC
BÀO CHẾ VÀ XÂY DỰNG
TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG
HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA
ROSUVASTATIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:

1. PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI - 2020


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin được gửi lời cảm ơn chân
thành nhất đến PGS.TS Vũ Thị Thu Giang, người đã tận tâm hướng dẫn, động viên,
chia sẻ và giúp đỡ em trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện đề tài.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS. Phan Thị Nghĩa và ThS.
Nguyễn Thị Thúy Nga đã theo sát và tạo điều kiện tốt nhất cho em hoàn thành khóa
luận.
Em xin bày tỏ sự trân trọng và yêu quý Bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà
Nội, đặc biệt là TS. Trần Thị Hải Yến và các bạn Nguyễn Thu Hiền, Nguyễn Thị
Linh, Đặng Thị Hồng Ngọc đã sẵn sàng giúp đỡ, chia sẻ kiến thức và động viên tinh
thần để em có thể vượt qua những khó khăn trong thời gian nghiên cứu tại Bộ môn.
Để có được những kiến thức quý báu này, em xin được cảm ơn Ban giám hiệu, các
thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã tâm huyết truyền đạt cho chúng em suốt
năm năm học.
Cuối cùng, để có được sức khỏe và tinh thần tốt và hoàn thiện đề tài, em xin cảm ơn
gia đình và bạn bè đã sát cánh, trở thành nguồn động viên lớn nhất cho em.
Em xin được một lần nữa cảm ơn tất cả!

Hà Nội, ngày 22 tháng 06 năm 2020
Sinh viên

Trần Thùy Dương

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Tổng quan về rosuvastatin .....................................................................................2
1.1.1. Danh pháp - Công thức hóa học ........................................................................2
1.1.2. Tính chất hóa lý .................................................................................................2
1.1.3. Cơ chế tác dụng dược lý ....................................................................................3
1.1.4. Dược động học ..................................................................................................5
1.1.5. Một số hướng nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng............................................6
1.1.6. Một số chế phẩm chứa rosuvastatin ..................................................................8
1.2. Hệ nano tự nhũ hóa ................................................................................................ 9
1.2.1. Khái niệm ..........................................................................................................9
1.2.2. Thành phần ........................................................................................................9
1.2.3. Ưu điểm ...........................................................................................................12
1.2.4. Nhược điểm .....................................................................................................12
1.3. Một số nghiên cứu về hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin ..........................13
1.3.1. Nghiên cứu trong nước ....................................................................................13
1.3.2. Nghiên cứu nước ngoài ...................................................................................13
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................15
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị .......................................................................................15
2.1.1. Nguyên vật liệu ................................................................................................ 15
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ..........................................................................................16
2.2. Nội dung nghiên cứu............................................................................................. 16
2.2.1. Tối ưu hóa công thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin .....16

2.2.2. Bào chế và đánh giá một số mẫu SNEDDS rosuvastatin theo các công thức
trong những vùng tối ưu khác nhau ...........................................................................17
2.2.3. Nghiên cứu độ ổn định của SNEDDS rosuvastatin .........................................17


2.3. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................17
2.3.1. Phương pháp bào chế.......................................................................................17
2.3.2. Phương pháp đánh giá .....................................................................................18
2.3.3. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu nghiên cứu .......................................23
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................24
3.1. Tối ưu hóa công thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin.....24
3.1.1. Ảnh hưởng của các thành phần trong công thức SNEDDS rosuvastatin đến
đặc tính của nano nhũ tương ......................................................................................24
3.1.2. Tối ưu hóa công thức bào chế .........................................................................29
3.2. Bào chế và đánh giá một số mẫu SNEDDS có công thức nằm trong các vùng
tối ưu khác nhau ..........................................................................................................31
3.2.1. Công thức SNEDDS và đặc tính hóa lý dự đoán ............................................31
3.2.2. Đánh giá các đặc tính hóa lý của các công thức SNEDDS ............................. 32
3.2.3. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng SNEDDS rosuvastatin ....................................38
3.3. Kết quả theo dõi độ ổn định của công thức tối ưu .............................................40
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

ACN

Acetonitril

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)

Cmax

Nồng độ thuốc tối đa

Tmax

Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa

HDL - C

Cholesterol tỷ trọng cao (High Density Liporotein)

LDL - C

Cholesterol tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein)

VLDL - C

Cholesterol tỷ trọng rất thấp (Very Low Density Lipoprotein)

HLB

Chỉ số cân bằng dầu nước (Hydrophilic Lipophilic
Balance)

HMG-CoA reductase

3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-Performance Liquid
Chromatography)

KTG

Kích thước giọt

PDI

Chỉ số đa phân tán

EE

Hiệu suất nạp dược chất

SEDDS

Hệ phân phối thuốc tự nhũ hóa (Self- Emulsifying Drug
Delivery Systems)

SNEDDS

Hệ nano tự nhũ hóa (Self- Nanoemulsifying Drug
Delivery Systems)

SMEDDS

Hệ tự vi nhũ hóa (Self- Microemulsifying Drug
Delivery Systems)

EP

Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia)

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

DĐVN

Dược điển Việt Nam

NCEP ATP III

Chương trình giáo dục về cholesterol quốc gia Hoa Kỳ

ESC/EAS

Hiệp hội tim mạch châu Âu và Hiệp hội Xơ vừa động mạch
châu Âu


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tác dụng giảm LDL-C của các statin ở các mức liều khác nhau [22] ............4

Bảng 2.1. Nguyên vật liệu và các hóa chất nghiên cứu.................................................15
Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu .......................................................................................16
Bảng 3.1. Kết quả luyện và thẩm định của mạng lưới neuron nhân tạo .......................24
Bảng 3.2. Các công thức chọn từ vùng tối ưu và các đặc tính hóa lý dự đoán .............32
Bảng 3.3. Khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký .............................................33
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát độ tuyến tính ......................................................................34
Bảng 3.5. Đặc tính hóa lý của các công thức S1, S2, S3, S4 ........................................36
Bảng 3.6. Đặc tính lý hóa của 3 mẻ SNEDDS rosuvastatin và tiêu chuẩn chất lượng đề
xuất ................................................................................................................................ 39
Bảng 3.7. Kết quả theo dõi độ ổn định của S4 được bảo quản ở điều kiện thực (nhiệt
độ 30℃ ± 5℃, độ ẩm 75% ± 10%) ...............................................................................40
Bảng 3.8. Kết quả theo dõi độ ổn định của S4 được bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp
tốc (nhiệt độ 40℃ ± 2℃, độ ẩm 75% ± 5%) ................................................................ 41


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của rosuvastatin .................................................................2
Hình 1.2. Quá trình sinh tổng hợp cholesterol và cơ chế tác dụng của rosuvastatin ......3
Hình 2.1. Sơ đồ các giai đoạn bào chế SNEDDS rosuvastatin [3] ................................ 17
Hình 3.1. Giản đồ biểu thị ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược đến kích thước giọt của nano
nhũ tương tạo thành .......................................................................................................25
Hình 3.2. Giản đồ biểu thị ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược đến PDI của nano nhũ tương
tạo thành ........................................................................................................................26
Hình 3.3. Giản đồ biểu thị ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược đến tỷ lệ dược chất được nano
nhũ hóa ..........................................................................................................................27
Hình 3.4. Giản đồ biểu thị ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất đến các đặc tính của
SNEDDS ........................................................................................................................28
Hình 3.5. Giản đồ biểu thị vùng công thức bào chế SNEDDS rosuvastatin tối ưu khi tỷ
lệ dược chất là 8% ........................................................................................................29
Hình 3.6. Giản đồ biểu thị vùng công thức bào chế SNEDDS rosuvastatin tối ưu khi tỷ

lệ dược chất là 10% ......................................................................................................30
Hình 3.7. Giản đồ biểu thị vùng công thức bào chế SNEDDS rosuvastatin tối ưu khi tỷ
lệ dược chất là 12% ......................................................................................................31
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa diện tích pic và nồng độ dược chất .........34
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ dược
chất.................................................................................................................................35


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tim mạch hiện là gánh nặng sức khỏe chính yếu và là nguyên nhân gây tử
vong hàng đầu trên thế giới. Các khuyến cáo NCEP ATP III và ESC/EAS đã khẳng định
LDL-C là mục tiêu điều trị hàng đầu và statin là lựa chọn đầu tay trong điều trị rối loạn
lipid máu. Rosuvastatin là thuốc hạ lipid máu nổi bật trong nhóm statin với các tiêu chí
hiệu lực giảm LDL-C cao, giảm biến cố tim mạch và tính an toàn.
Rosuvastatin là chất ức chế cạnh tranh chọn lọc và thuận nghịch enzym HMGCoA reductase bằng cách trở thành cơ chất giả gắn vào trung tâm hoạt động của enzym,
thuốc được sử dụng đường uống để điều trị tăng cholesterol máu, tăng triglycerid máu
và xơ vữa động mạch. Tuy nhiên, rosuvastatin có sinh khả dụng đường uống thấp
(khoảng 20%) do thuốc kém tan trong nước [22]. Để khắc phục nhược điểm này, các
nghiên cứu gần đây trên thế giới đã thực hiện theo nhiều hướng khác nhau để làm tăng
độ tan và sinh khả dụng của rosuvastatin như tạo muối, tạo phức với β- cyclodextrin, tạo
hệ phân tán rắn, tạo nano tinh thể, hệ thân dầu vận chuyển thuốc [6], [7], [14].
Hệ nano tự nhũ hóa - SNEDDS (Self-nanoemulsifying Drug Delivery System) là
hệ giải phóng thuốc có chứa thành phần bao gồm chất diện hoạt, đồng diện hoạt và dầu,
đang được nghiên cứu phổ biến và mang lại hiệu quả cải thiện sinh khả dụng đáng kể
[31]. Trong nghiên cứu bào chế, việc áp dụng các mô hình toán học để thiết kế thí
nghiệm thiết lập mối quan hệ giữa các biến đầu vào (tỷ lệ các thành phần trong công
thức) và các biến đầu ra (đặc tính của hệ thuốc) cũng như để tối ưu hóa công thức và
quy trình bào chế đã được chứng minh là hiệu quả và giúp rút ngắn thời gian đồng thời
giảm chi phí nghiên cứu. Vì vậy, đề tài “Tối ưu hóa công thức bào chế và xây dựng
tiêu chuẩn chất lượng hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin” được thực hiện với ba mục

tiêu cụ thể là:
1. Tối ưu hóa được công thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin
bằng mạng neuron nhân tạo.
2. Đánh giá và xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng của SNEDDS rosuvastatin.
3. Bước đầu đánh giá độ ổn định của SNEDDS rosuvastatin theo tiêu chuẩn đã xây
dựng.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về rosuvastatin
1.1.1. Danh pháp - Công thức hóa học
Rosuvastatin là một chất tổng hợp toàn phần, có công thức phân tử là
C22H28FN3O6S.
-

Trọng lượng phân tử của rosuvastatin là 481,593 g/mol.

-

Danh pháp: (E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid.

-

Công thức cấu tạo:

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của rosuvastatin
1.1.2. Tính chất hóa lý
-

Rosuvastatin chủ yếu được dùng bằng đường uống dưới dạng muối rosuvastatin
calci là bột vô định hình màu trắng.

-

Rosuvastatin được phân loại vào nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học
(BCS): khả năng thấm qua màng tốt nhưng khả năng hòa tan kém, cần giải quyết
vấn đề độ tan và sinh khả dụng [29].

-

Nhiệt độ nóng chảy: 151 - 156ºC.

-

LogP (ở pH 7,0) = 0,13.

-

Tính tan: ít tan trong nước và methanol, hơi tan trong ethanol. Độ tan của
rosuvastatin trong nước là 41 mg/L ở 25ºC. pKa = 3,8; 4,9; 5,5.

-

Bên cạnh các tính chất chung của nhóm statin, sự có thêm gốc phân cực bền vững
methyl sulfonamid làm tăng tính thân nước và giảm tính thân dầu của
rosuvastatin. Giá trị logD ở pH 7,4 là -0,33, giá trị log D nhỏ hơn 1 thể hiện tính
thân nước của dược chất [10], [21].

2


1.1.3. Cơ chế tác dụng dược lý
Statin có tác dụng làm giảm LDL, cholesterol toàn phần, triglycerid và làm tăng
HDL. Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng statin ngăn ngừa hiệu quả các
bệnh tim mạch cấp tính, phòng ngừa tiên phát và thứ phát các bệnh tim thiếu máu cục
bộ và giảm đáng kể tỷ lệ tử vong, các biến cố mạch vành lớn, đột quỵ [6], [7], [22].
Về cơ chế tác dụng, statin là chất ức chế chọn lọc và cạnh tranh enzym HMGCoA reductase - enzyme xúc tác quá trình chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate,
đây là bước đầu tiên trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol trong cơ thể.

Hình 1.2. Quá trình sinh tổng hợp cholesterol và cơ chế tác dụng của rosuvastatin
Các statin có ái lực với enzyme khử HMG-CoA lớn hơn khoảng ba bậc so với
HMG-CoA tự nhiên [18]. Mặc dù rosuvastatin có các đặc điểm cơ bản tương tự các
statin khác, nhưng việc bổ sung nhóm methane-sulphonamide phân cực khiến
rosuvastatin giảm tính thân dầu và tăng cường tương tác ion với enzyme khử HMGCoA từ đó cải thiện ái lực liên kết của nó với enzyme này, khoảng gấp bốn lần so với
HMG-CoA [22].
Do đó rosuvastatin làm giảm tổng hợp sterol ở gan, dẫn đến giảm nồng độ
cholesterol trong tế bào gan. Tế bào gan đáp ứng với sự giảm nồng độ cholesterol nội
bào này bằng cách tăng tổng hợp các thụ thể LDL để tăng cường tái hấp thu LDL ở gan
từ tuần hoàn. Kết quả cuối cùng của quá trình này là sự tăng dị hóa LDL làm giảm nồng
độ LDL-C huyết thanh và cholesterol toàn phần [22].
3


Rosuvastatin cũng làm giảm sản xuất Apolipoprotein B dẫn đến giảm sản xuất
cholesterol lipoprotein mật độ rất thấp (VLDL-C) và triglyceride ở gan. Mặt khác, các
nghiên cứu đã cho thấy rosuvastatin làm tăng 8%-12% HDL-C [22].
Nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu lực vượt trội của rosuvastatin trong việc điều
chỉnh các chỉ số LDL-C, triglyceride và HDL-C. Rosuvastatin là statin hiệu quả nhất,

chỉ với liều rosuvastatin 10 mg có thể làm giảm mức LDL-C từ ~ 50% trở lên, còn với
liều 40mg thì con số này có thể lên tới 63%. Mặt khác, nó có khả năng làm tăng HDLC và có tác động tích cực đến tỷ lệ apolipoprotein và lipid. Hầu hết các lợi ích điều chỉnh
lipid quan sát được trong các nghiên cứu đã đạt được ở liều 10 mg mỗi ngày [8], [22].
Bảng 1.1. Tác dụng giảm LDL-C của các statin ở các mức liều khác nhau [22]
% giảm

Rosuvast

Artovast

Simvasta

Pravasta

Fluvastat Lovastati

LDLC

atin (mg) atin (mg)

tin (mg)

tin (mg)

in (mg)

n (mg)

< 25

5

10

5

10-20

20

10-20

25-35

5

10

10-20

20-40

40-80

20-40

35-45

5-10

10-20

20-40

80

-

80

45-55

10-20

20-40

80

-

-

-

55-60

20-40

80

-

-

-

-

60-65

40-80

-

-

-

-

-

Ghi chú: “-’’ là không xác định
Ngoài tác dụng hạ cholesterol máu nhờ ức chế enzym HMG-CoA, một số tác
dụng khác của rosuvastatin như cải thiện về chức năng nội mô, tác dụng chống viêm,
chống huyết khối và chống oxy hóa, chống ung thư... cũng đã được nhắc đến trong nhiều
bài báo khoa học [16], [10], [12], [13].
Các nghiên cứu gần đây cũng đề cập đến một số tác dụng dược lý mới của
rosuvastatin được phát hiện trên động vật thí nghiệm như kết hợp với axit retinoic hoạt
động như một tác nhân pleiotropic chống lại tổn thương cơ tim cấp tính do β-adrenergic

gây ra thông qua điều biến các con đường truyền tín hiệu [32]. Ngoài ra, statin cũng
được báo cáo là phát huy tác dụng có lợi trong các tình trạng bệnh khác như bệnh mất
trí nhớ Alzheimer, tăng sản tuyến tiền liệt lành tính, loãng xương, tăng huyết áp, tăng
áp động mạch phổi cũng như gây ảnh hưởng đến thận, xương và chuyển hóa glucose
[32].
4


1.1.4. Dược động học
Hấp thu: rosuvastatin được hấp thụ từ ruột và qua chuyển hóa bước 1 ở gan.
Thuốc được hấp thu nhanh chóng sau khi dùng, thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết
tương Tmax là 4 giờ [7], [18], [22], [23].
Theo dữ liệu tổng hợp từ các thử nghiệm, nồng độ đỉnh Cmax và diện tích dưới
đường cong AUC cho thấy mối quan hệ tuyến tính trong khoảng liều rosuvastatin từ 5
đến 80 mg. Thức ăn làm giảm 20% tốc độ hấp thu của rosuvastatin nhưng không làm
giảm mức độ hấp thu [7], [22].
Phân bố: thể tích phân bố Vd là 134 lít ở trạng thái ổn định [23].
Chuyển hóa: tỷ lệ liên kết protein huyết tương của rosuvastatin là 88% [18],
[22], [23], thấp hơn so với các statin khác có liên kết protein xấp xỉ 95% ngoại trừ
pravastatin có liên kết protein thấp hơn 50% [22].
Bên cạnh đặc điểm tan kém trong nước, một trong những nguyên nhân quan trọng
nhất khiến rosuvastatin có sinh khả dụng đường uống thấp là chuyển hóa bước 1 ở gan
thông qua quá trình oxy hóa, lactonid và glucuronid hóa [9].
Các nghiên cứu về tế bào gan ở người chỉ ra rằng rosuvastatin là chất nền kém
của quá trình chuyển hóa bởi cytochrom P450 vì vậy 90% thuốc được bài tiết dưới dạng
không đổi. CYP2C9 là isoenzyme chính tham gia vào quá trình chuyển hóa.
Rosuvastatin được chuyển hóa thành chất chuyển hóa N-desmethyl, hiệu lực kém hơn
thuốc mẹ vì vậy thuốc mẹ đóng vai trò chính ức chế HMG-CoA trong huyết tương [7],
[22].
Rosuvastatin là thuốc ít có tương tác với các thuốc khác hơn so với các statin còn

lại trong nhóm. Các thuốc chuyển hóa qua CYP3A4 như atorvastatin và simvastatin có
tương tác với các chất ức chế CYP3A4 như itraconazole, thuốc ức chế protease và kháng
sinh macrolide [17]. Trong khi đó, rosuvastatin không chuyển hóa qua CYP3A4 nên ít
xảy ra tương tác này.
Thải trừ: khoảng 72% rosuvastatin hấp thu được đào thải qua mật và 28% bài
tiết qua thận. Thuốc được bài tiết chủ yếu qua phân (90%) dưới dạng chất chuyển hóa
và một phần nhỏ được bài tiết qua nước tiểu [18], [22]. Thời gian bán hủy T1/2 của
rosuvastatin là 19 giờ, dài hơn atorvastatin (15 giờ) và simvastatin (2-3 giờ) [7], [22].
Sinh khả dụng: sinh khả dụng đường uống của rosuvastatin là 20%, tương đương
với atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, và cao hơn so với simvastatin và lovastatin [7],
5


[22], [23]. Trong đó độ hòa tan trong nước thấp và chuyển hóa bước 1 ở gan được coi
là nguyên nhân chính [23].
1.1.5. Một số hướng nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng
Độ tan kém của rosuvastatin ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan và khả dụng sinh học
của dược chất này. Việc tăng cường khả năng hòa tan của rosuvastatin calci sẽ giúp cải
thiện sinh khả dụng đường uống của thuốc. Một số biện pháp đã được áp dụng trong
thực tế bao gồm tạo phức với β- cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn, tạo nano tinh thể, hệ
thân dầu vận chuyển thuốc,…[6], [7], [14], [29]. Trong đó công nghệ nano đang thu hút
được sự quan tâm rất lớn và đã cho thấy những lợi thế vượt trội so với dạng thuốc thông
thường. Theo đó, những hệ phân phối thuốc này có thể giúp giảm liều, tăng sinh khả
dụng, tăng tính chọn lọc và giảm tác dụng phụ của thuốc [8], [23].
Nguyên lý của công nghệ nano dựa trên việc giảm kích thước hạt đến cỡ nano.
Theo nghiên cứu của Gabr và cộng sự, cyclodextrin liên kết chéo với các phân tử liên
kết khác nhau tạo thành các cấu trúc xốp kích thước nano gọi là cấu trúc nano xốp (NS),
sau đó rosuvastatin được nạp vào NS bằng kỹ thuật đông khô. NS được điều chế theo tỷ
lệ mol 1: 6 của Cyclodextrin : PDA đã cho thấy hiệu suất nạp thuốc cao nhất (88,76%),
kích thước hạt tối ưu (275nm), phân bố kích thước hẹp (PDI = 0,382) và thế zeta là 61,9 cho thấy độ ổn định tốt. Nghiên cứu dược động học in vivo trên chuột cho kết quả

là NS rosuvastatin có sự cải thiện vượt trội về sinh khả dụng đường uống so với hỗn
dịch thuốc và thuốc viên bán trên thị trường. Giá trị Cmax tăng gần 3,5 lần và AUC tăng
5,67 lần so với dạng thuốc quy ước [14].
Dudhipala & Veerabrahma và cộng sự năm 2017 đã nghiên cứu đánh giá dược
động học và dược lực học của các hạt nano lipid rắn rosuvastatin calci (RC-SLN). RCSLN được điều chế bằng cách đồng nhất hóa nóng theo phương pháp siêu âm với pha
dầu gồm axit stearic, glyceryl behenate, glyceryl trilaurate và chất diện hoạt gồm lecithin
trứng và poloxamer 188. RC-SLN được đánh giá trên các chỉ tiêu gồm kích thước hạt,
PDI, điện thế zeta (ZP), hiệu suất nano nhũ hóa (EE), hàm lượng dược chất và giải phóng
in vitro. SLN được điều chế bằng glyceryl trilaurate có kích thước trung bình là 67,21 ±
1,71nm, PDI là 0,25 ± 0,01, ZP là -28,93 ± 0,84mV và EE bằng 93,51 ± 0,34%. Các
nghiên cứu dược động cho thấy sự cải thiện về sinh khả dụng đường uống (mức độ hấp
thu) của SLN gấp 4,6 lần so với dạng hỗn dịch. Nghiên cứu dược lực trên chuột bị tăng
6


lipid máu cho kết quả là làm giảm lipid máu kéo dài 36 giờ, trong khi dạng hỗn dịch chỉ
có tác dụng trong 24 giờ [26].
Năm 2019, Elsayed và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu phát triển và tối ưu hóa
hệ nano hình thành tại chỗ (IFN). IFN bao gồm Tween 80 (T80), rượu cetyl (CA),
mannitol hoặc Aerosil 200. Thiết kế D-optimal bằng phần mềm Design-Expert đã được
áp dụng để chọn các công thức tối ưu với biến đầu vào gồm khối lượng T80 (X1), lượng
chất mang (X2), loại chất mang (X3) và biến đầu ra là kích thước hạt (Y1 : PS), thế năng
zeta (Y2 : ZP) và hiệu suất nạp dược chất (Y3: EE). Công thức tối ưu thu được bao gồm
0,05 g CA, 0,18 g T80 và 0,5 g mannitol (OFM) hoặc Aerosil (OFA). Nghiên cứu giải
phóng in vitro cho thấy sự gia tăng đáng kể về tốc độ và mức độ giải phóng thuốc của
các công thức được tối ưu hóa so với sản phẩm thị trường. Mẫu bào chế theo công thức
tối ưu đã giải phóng hoàn toàn thuốc được nạp trong vòng 20 phút trong khi dạng thuốc
quy ước chỉ giải phóng được 29,05% dược chất. Kết quả nghiên cứu giải phóng in vivo
trên thỏ cho thấy mẫu thuốc bào chế theo công thức tối ưu IFN được nạp Aerosil có sinh
khả dụng tăng gấp ba lần. Do đó, IFN được coi là một hệ mang thuốc nano đầy hứa hẹn

để tăng cường khả dụng sinh học đường uống của thuốc BCS loại II có độ hòa tan thấp
trong môi trường sinh lý [27].
Một phương pháp khác được nghiên cứu phát triển trong những năm gần đây là
hệ tự nhũ hóa (self - emulsifying drug delivery system - SEDDS) dạng dung dịch dầu.
SEDDS có khả năng tự nhũ hóa để tạo thành nhũ tương ngay trong đường tiêu hóa khi
tiếp xúc với nước và dịch cơ thể dưới sự co bóp nhẹ nhàng của đường tiêu hóa, làm tăng
độ tan và cải thiện đáng kể sinh khả dụng đường uống của thuốc. Trong đó, hệ tự vi nhũ
hóa - SMEDDS là một cách tiếp cận đầy hứa hẹn cho các dược chất tan kém trong nước.
Vi nhũ tương thu được khi nhũ hóa SMEDDS với nước thường trong hoặc trong mờ,
được chứng minh là có kích thước giọt nhỏ (100-200nm) và độ ổn định nhiệt động học
cao [11], [33]. Động lực chính của sự tự nhũ hóa là sức căng bề mặt phân cách pha thấp,
đạt được bằng cách sử dụng hai hoặc nhiều chất nhũ hóa [11]. Mounika và cộng sự đã
nghiên cứu và đưa ra công thức SMEDDS tối ưu chứa rosuvastatin [rosuvastatin (5 mg),
dầu thầu dầu (45 ml), Tween 80 (125 ml), PEG 200 (125 ml)] với kích thước giọt trong
khoảng 113nm – 128 nm và khả năng giải phóng in vitro là 99,70% trong 120 phút [30].
Tuy nhiên hàm lượng chất diện hoạt cao tiềm ẩn nguy cơ độc tính và vi nhũ tương tạo
thành bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi sự thay đổi nhiệt độ và sự pha loãng, thậm chí giọt
7


nhũ tương bị phá vỡ bởi những thay đổi này [11]. Đó là thách thức cho những nghiên
cứu tiếp theo về hệ SMEDDS.
Bên cạnh hệ SMEDDS, hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS cũng là một hướng nghiên
cứu rất được quan tâm và phát triển. Các giọt nano nhũ tương tạo thành có kích thước
giọt nhỏ hơn 200 nm, phân bố kích thước hẹp, tỷ lệ nạp dược chất cao và ổn định tốt
trong điều kiện nhiệt độ thay đổi đồng thời sự pha loãng không gây ảnh hưởng đến kích
thước và phân bố kích thước giọt [11]. Hàm lượng chất diện hoạt không quá cao và quy
trình bào chế đơn giản cũng là ưu điểm của hệ thuốc này. Hệ SNEDDS cũng đã được
áp dụng thành công với các hoạt chất khác của nhóm statin và là phương pháp tiềm năng
để tăng sinh khả dụng đường uống của rosuvastatin [28], [20], [25].

1.1.6. Một số chế phẩm chứa rosuvastatin
Biệt dược gốc của rosuvastatin là viên nén bao phim CRESTOR 5mg, 10mg,
20mg và 40mg, được sản xuất bởi AstraZeneca.
Một số thuốc generic được lưu hành ở Việt Nam: Ezallor, rosuvastatin zinc,
Codexto tab của Hàn Quốc, và một số biệt dược Ấn Độ như Stratuma, Lipiroz 10,
Rozatin 10, Ruvasan 20, Suvaatin 20.
Liều dùng: liều khởi đầu 5 mg hoặc 10 mg, 1 lần/ ngày, nếu cần có thể chỉnh liều
sau mỗi 4 tuần, liều 40 mg chỉ dùng khi tăng cholesterol máu nặng có nguy cơ cao về
bệnh tim mạch mà không đạt được mục tiêu điều trị ở liều 20 mg, bệnh nhân cần được
theo dõi thường xuyên.
Các chỉ định:
-

Điều trị tăng cholesterol máu:
• Người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em từ 6 tuổi trở lên bị tăng cholesterol máu
nguyên phát (loại IIa bao gồm tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử) hoặc
rối loạn lipid máu hỗn hợp (loại IIb) như là một biện pháp bổ sung cho chế
độ ăn uống khi đáp ứng với chế độ ăn uống và các phương pháp điều trị
không dùng thuốc khác không có hiệu quả.
• Người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em từ 6 tuổi trở lên bị tăng cholesterol máu
gia đình đồng hợp tử như là một biện pháp bổ sung cho chế độ ăn kiêng và
các phương pháp điều trị hạ lipid khác (ví dụ như apheresis LDL) hoặc nếu
phương pháp điều trị đó không phù hợp.

-

Phòng ngừa các biến cố tim mạch nguyên phát:
8

• Ngăn ngừa các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.
1.2. Hệ nano tự nhũ hóa
1.2.1. Khái niệm
Hệ nano tự nhũ hóa (self-nanoemulsifying drug delivery system - SNEDDS) là
một hỗn hợp đồng nhất và ổn định của dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt và dược
chất. Khi gặp dịch tiêu hóa hoặc chất lỏng thân nước và dưới tác động của nhu động tiêu
hóa, SNEDDS có khả năng tự nhũ hóa thành các tiểu phân nano trong nước với kích
thước giọt trong khoảng 20 nm đến 200 nm [5], [23], [29], [31].
Với đặc điểm đã nêu, hệ SNEDDS có thể giải quyết được ba vấn đề của
rosuvastatin:
Thứ nhất là cải thiện sinh khả dụng đường uống vì hệ SNEDDS cung cấp một bề
mặt tiếp xúc rộng hơn với đường ruột thông qua các tiểu phân có kích thước dưới 200
nm [5].
Thứ hai, SNEDDS có thể bảo vệ rosuvastatin khỏi sự tác động của các enzyme
trong đường tiêu hóa [5].
Thứ ba, các vi giọt của SNEDDS có thể được hấp thu qua đường mạch bạch huyết
mà không vào hệ tuần hoàn nên có thể tránh chuyển hóa qua gan lần đầu [5].
1.2.2. Thành phần
Dược chất
Dược chất có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của hệ SNEDDS, cụ thể:
-

Các tính chất lý hóa của dược chất như độ phân cực, tính thân nước/thân dầu,
logP, pKa.

-

Cấu trúc và khối lượng phân tử, sự có mặt của nhóm ion hóa.

-

Ngoài ra, sự kết hợp của dược chất vào SNEDDS có thể dẫn đến tăng kích thước
giọt nano nhũ tương so với SNEDDS không có dược chất.
Chất diện hoạt
Các đặc tính của hệ tự nhũ hóa đòi hỏi phải kết hợp một lượng lớn chất diện hoạt

trong công thức. Các chất diện hoạt thúc đẩy quá trình tự nhũ hóa bằng cách tạo một lớp
bao xung quanh các giọt nhũ tương làm giảm năng lượng tự do của bề mặt phân cách
pha đồng thời tạo một hàng rào cơ học ngăn cản sự tái kết hợp các giọt dầu [31]. Mặt
khác, chất diện hoạt có thể cải thiện ái lực giữa lipid và màng ruột hoặc làm tăng tính
9


thấm qua màng ruột. Chúng làm tăng tính thấm bằng cách xâm nhập vào màng tế bào
và phá vỡ tổ chức cấu trúc của lớp lipid kép dẫn đến tăng cường thẩm thấu. Ngoài ra,
chất diện hoạt cũng làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan của thuốc từ đó tăng cường hấp
thu [29].
Các thuộc tính của chất diện hoạt như HLB, độ nhớt và ái lực với pha dầu có ảnh
hưởng lớn đến quá trình tự nhũ hóa, vùng tự nhũ hóa và kích thước giọt của nano nhũ
tương. Để chọn chất diện hoạt phù hợp cho công thức SNEDDS, phải đặc biệt chú ý
đến giá trị HLB và độ an toàn của chúng. HLB của một chất diện hoạt sẽ quyết định
khả năng nhũ hóa của nó. Chất diện hoạt trong công thức SNEDDS phải có độ bền và
độ ưa nước tương đối cao để dễ dàng phân tán nhanh trong pha nước tạo thành nhũ
tương mịn từ đó đạt hiệu suất tự nhũ hóa cao [29].
Các chất diện hoạt không ion hóa thường được ưa thích hơn các chất diện hoạt
ion hóa do độc tính thấp hơn và độ ổn định nhũ tương tốt hơn [11]. Hơn nữa, một số
chất diện hoạt không ion hóa như Cremophor EL còn có khả năng làm tăng tính thấm
và hấp thu thuốc do nhạy cảm với P-gp.
Tỷ lệ chất diện hoạt trong SNEDDS cũng có ảnh hưởng đến kích thước giọt nano
nhũ tương và tỷ lệ nano nhũ hóa. Thông thường nồng độ chất diện hoạt nằm trong

khoảng từ 30 - 60% trong công thức SNEDDS. Việc xác định đúng nồng độ chất diện
hoạt có vai trò quan trọng vì một lượng quá lớn chất diện hoạt có thể gây kích ứng
niêm mạc tiêu hóa. Tuy nhiên, tác dụng bất lợi của chất diện hoạt có thể được giảm bớt
khi kết hợp chúng với pha dầu.
Chất đồng diện hoạt, đồng dung môi
Các chất đồng diện hoạt có giá trị HLB từ 10-14 và một số chất đồng dung môi
được sử dụng cùng với chất diện hoạt để làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha dầunước, giúp quá trình tự nhũ hóa xảy ra dễ dàng hơn. Hơn nữa, chúng giúp làm tăng khả
năng hòa tan dược chất của SNEDDS, rút ngắn thời gian tự nhũ hóa và điều chỉnh kích
thước giọt nano nhũ tương. Việc bổ sung các chất đồng diện hoạt hoặc đồng dung môi
vào công thức SNEDDS có thể tạo ra công thức có vùng tự nhũ hóa rộng hơn trên giản
đồ pha [29].
Các dung môi hữu cơ như ethanol, PEG và propylen glycol thường được dùng
làm đồng dung môi cho SNEDDS đặc biệt là với các thuốc dùng đường uống, chúng

10


góp phần hòa tan một lượng lớn chất diện hoạt tan trong nước và đồng thời làm tăng tốc
độ và mức độ hòa tan dược chất.
Pha dầu
Pha dầu là thành phần quan trọng trong công thức SNEDDS. Chức năng của pha
dầu trong hệ nano tự nhũ hóa là để hòa tan dược chất kém tan trong nước / lipophilic từ
đó làm tăng tỷ lệ thuốc lipophilic được vận chuyển qua hệ bạch huyết đường ruột nên
làm tăng sự hấp thu từ đường tiêu hóa, kết quả là giúp làm giảm liều dùng đồng thời
tăng sinh khả dụng của dược chất. Phần lipid của SNEDDS là pha nội của nhũ tương,
thường là các lipid không phân cực hoặc rất ít phân cực [29], [31].
Các đặc tính của lipid có ảnh hưởng đáng kể đến quá trình tự nhũ hóa, kích thước
giọt nano nhũ tương, sự hòa tan dược chất và quá trình hấp thu nano nhũ tương trong
cơ thể vì thế cần phải tìm hiểu kỹ khối lượng phân tử, tính chất hóa lý, độ phân cực, độ
nhớt của tá dược dầu. Phân tử lipid lý tưởng để làm pha dầu của SNEDDS có phần kỵ

nước lớn hơn so với phần ưa nước để tăng lượng dược chất được hòa tan [29].
Các tá dược phổ biến nhất được sử dụng trong hệ tự nhũ hóa là dầu thực vật
triglyceride. Đây là một loại lipid an toàn vì chúng được tiêu hóa và hấp thu hoàn toàn
[29]. Triglycerid chuỗi dài có khả năng cải thiện vận chuyển thuốc qua đường bạch mạch
ở ruột (giúp tránh chuyển hóa qua gan lần đầu), trong khi triglycerid chuỗi trung bình
có khả năng chống oxy hóa, hòa tan các thuốc kỵ nước tốt hơn và làm tăng tính thấm.
Hỗn hợp mono-, di-, triglycerid có tính hoạt động bề mặt, có khả năng tự phân tán tốt
hơn và khả năng hòa tan dược chất tốt hơn. Vì thế, sử dụng hỗn hợp dầu có thể giúp tối
ưu hóa tính chất của pha dầu [11], [29].
Nguyễn Thị Huyền và cộng sự đã nghiên cứu độ tan bão hòa và độ ổn định sau 3
tháng ở điều kiện thường của rosuvastatin trong các dung dịch dầu phổ biến: miglyol,
isopropyl myristat, dầu lạc, dầu hướng dương, acid oleic, capryol 90 và chọn capryol 90
là dung dịch dầu phù hợp nhất để bào chế SNEDDS rosuvastatin [2].
Các thành phần khác
Một đặc tính của các sản phẩm chứa lipid, đặc biệt là các sản phẩm có chất béo
không bão hòa là dễ hình thành peroxyd do sự oxy hóa. Các gốc tự do sinh ra có thể
gây ảnh hưởng đến thuốc và gây độc tính. Do đó có thể sử dụng các chất chống oxy
hóa thân dầu (ví dụ: α-tocopherol, propyl gallat, ascorbylpalmitat hoặc BHT) để ổn
định pha dầu của SNEDDS.
11


Chất điều chỉnh pH, chất điều vị có thể được thêm vào để điều chỉnh pH và mùi
vị của SNEDDS.
Ngoài ra các đặc tính của hệ SNEDDS cũng chịu ảnh hưởng bởi pha nước khi tiếp
xúc để tạo thành nano nhũ tương cụ thể là nhiệt độ, pH và hàm lượng ion của pha nước
nơi quá trình nano nhũ hóa xảy ra: khả năng tự nhũ hóa của SNEDDS và đặc điểm của
nano nhũ tương tạo thành được đánh giá là tương tự nhau trong các dung dịch nước
cất, dịch dạ dày mô phỏng (pH 1,2), dịch ruột mô phỏng (pH 4,5 và pH 6,8).
1.2.3. Ưu điểm

Tăng sinh khả dụng đường uống của thuốc: tăng cường khả năng hòa tan của các
thuốc hòa tan kém. SNEDDS cung cấp một bề mặt tiếp xúc rộng hơn để hấp thụ thuốc
thông qua các tiểu phân từ đó cải thiện sinh khả dụng đường uống. Ngoài ra, SNEDDS
có thể bảo vệ thuốc khỏi sự tác động của các enzyme trong đường tiêu hóa. Hơn nữa,
một số nghiên cứu cho rằng dược chất được đưa vào theo dạng SNEDDS có thể tránh
chuyển hóa qua gan lần đầu [5].
Tăng độ ổn định về mặt vật lý và hóa học của dược chất: SNEDDS là hệ thân dầu
đồng thể gồm dược chất và các chất diện hoạt, đồng diện hoạt, không có pha nước nên
đảm bảo ổn định trong thời gian dài, không có hiện tượng tách lớp [23].
Quá trình sản xuất đơn giản, dễ nâng quy mô: SNEDDS được sản xuất bằng các
thiết bị đơn giản và kinh tế như máy trộn cánh khuấy, không yêu cầu máy móc, thiết bị
đắt tiền [23]. Việc nâng quy mô tương ứng 10.000 viên 10 mg / lô đã được nghiên cứu
và thực hiện thành công [3].
1.2.4. Nhược điểm
Khả năng vận chuyển khó, chi phí vận chuyển cao. Có thể khắc phục bằng cách
hóa rắn và đóng thuốc vào nang.
Dễ bị rò rỉ và không tương thích nếu đóng vào viên nang gelatin mềm [5].
Có thể có tương tác giữa SNEDDS với vỏ nang gelatin, xuất hiện màng không
tan, cứng và đàn hồi ngăn cản sự giải phóng thuốc.
Dược chất có thể bị kết tủa lại [19]. Hệ có thể bị phân lớp sau một thời gian dài
bảo quản.
Hệ thân dầu nên có khả năng cao bị oxy hóa, cần thêm chất chống oxy hóa.

12


1.3. Một số nghiên cứu về hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin
1.3.1. Nghiên cứu trong nước
Năm 2019, ThS. Nguyễn Thị Huyền và cộng sự [2] đã bào chế hệ nano tự nhũ
hóa rosuvastatin. Tác giả đã nghiên cứu độ tan và khả năng tương hợp giữa dược chất

với các tá dược dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt làm cơ sở lựa chọn tá dược phù
hợp. Giản đồ pha xác định vùng hình thành nano nhũ tương được xây dựng giữa pha
dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt lần lượt là Capryol 90, Cremophor RH 40 và
PEG 400. Trên cơ sở khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ các thành phần đến đặc tính hóa lý
của SNEDDS, tác giả đã thiết kế thí nghiệm theo mô hình mặt hợp tử tại tâm với 4 biến
đầu vào cho 14 thí nghiệm và 3 thí nghiệm tại tâm. Sử dụng phần mềm FormRules phân
tích ảnh hưởng của các thành phần và sử dụng phần mềm INForm tối ưu hóa công thức
bào chế SNEDDS rosuvastatin. SNEDDS bào chế theo công thức tối ưu có các đặc tính
thỏa mãn các tiêu chí đề ra: KTG 15,52 nm (< 200 nm), PDI 0,230 (< 0,3) và tỷ lệ nano
nhũ hóa 98,69% (> 95%) [2]. Công thức của hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvatatin được
xây dựng bao gồm: rosuvastatin calci: 0,09 ; capryol 90: 0,23 ; cremophor RH 40: 0,44 ;
PEG 400: 0,33 [2].
Năm 2019, DS. Ngô Thị Hải Yến đã nghiên cứu hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa
rosuvastatin. Sau các bước khảo sát bao gồm đánh giá khả năng hấp phụ SNEDDS tạo
S-SNEDDS (hệ nano tự nhũ hóa rắn) của các chất mang, tạo S-SNEDDS bằng phương
pháp hấp phụ, tạo hạt hoặc phun sấy và đánh giá các đặc tính của S-SNEDDS tạo thành.
Tác giả đã lựa chọn được phương pháp hóa rắn hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin, đó là
phương pháp hấp phụ trực tiếp bằng chất mang rắn. Đã nghiên cứu được 02 công thức
bột/cốm là TH4 (tạo hạt với các thành phần SNEDDS: Prosolv SMCC 90 = 1:2, tá dược
dính là PVP 10% trong nước) và AP4 (hấp phụ với các thành phần SNEDDS: Prosolv
SMCC 90 = 1:2, Aerosil 13%). Hai công thức này có thể chất khô, dễ chảy, đóng vừa
nang số 0 với yêu cầu cần có lực nén ép, được tiếp tục nghiên cứu bước đầu đóng nang
cứng và đánh giá độ hòa tan viên nang trong môi trường đệm citrat 0,05M pH 6.6. Kết
quả độ hòa tan viên nang cho thấy TH4 và AP4 là hai công thức tiềm năng cho hướng
nghiên cứu này [1].
1.3.2. Nghiên cứu nước ngoài
Năm 2015, Hadel A. Abo Enin và cộng sự đã nghiên cứu hệ phân phối thuốc tự
nano nhũ hóa (SNEDDS) để cải thiện sinh khả dụng đường uống của rosuvastatin sử
13

dụng dầu tự nhiên chứa axit béo không bão hòa và omega 3. Phương pháp: xây dựng
giản đồ pha ternary để xác định vùng tự nhũ hóa và tối ưu hóa công thức. Các hệ
SNEDDS tối ưu được đánh giá về đặc tính lý hóa, giải phóng in vitro và so sánh hiệu
quả giảm lipid máu với dạng thuốc quy ước. Kết quả thu được công thức tối ưu có thành
phần là dầu ô liu và dầu tỏi (1: 1) dưới dạng pha dầu (20% w / w), PEG 400 (19,15% w
/ w), Tween 80 (57,45% w / w) và nước (1,4% w / w). Nano nhũ tương thu được có kích
thước giọt nhỏ hơn 100 nm, ZP (+23,43 ± 2,58 mV), PDI (0,02). Nghiên cứu giải phóng
in vitro cho thấy sự gia tăng đáng kể về tỷ lệ giải phóng của SNEDDS so với dạng thuốc
quy ước trong cùng điều kiện, tỷ lệ giải phóng đạt khoảng hơn 85% trong 10 phút đầu.
Nghiên cứu tác dụng hạ mỡ máu trên chuột cho thấy SNEDDS rosuvastatin cho hiệu
quả tốt hơn so với dạng thuốc quy ước [4].
Năm 2018, Karasulu HY và cộng sự đã nghiên cứu tăng cường độ tan và sinh khả
dụng của rosuvastatin sử dụng hệ nano tự nhũ hóa. Mục đích của nghiên cứu là phát
triển hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) chứa rosuvastatin calci (RCa) và đánh giá sinh khả
dụng và tác dụng dược lực của RCa-SNEDDS ở lợn Yorkshire. Phương pháp: Bào chế
hệ SNEDDS, đánh giá các đặc tính hóa lý, tính ổn định, khả năng giải phóng thuốc, tính
thấm và nghiên cứu độc tế bào. Đặc tính in vivo của RCa-SNEDDS (F1-RCa-SNEDDS)
được kiểm tra bằng các nghiên cứu dược động học và dược lực học. Kích thước giọt
trung bình của RCa-SNEDDS dao động trong khoảng từ 200 đến 250 nm. RCaSNEDDS (gồm 12,8% acidoleic,11% Labrafil M, 3,3% Labrasol và 4,4% Transcutol
HP) ổn định và có tính thấm cao gấp 4 lần so với biệt dược tham chiếu (Crestor 20 mg).
Kết quả: nghiên cứu dược động học hệ F1-RCa-SNEDDS và viên nén tham chiếu dùng
đường uống, F1-RCa-SNEDDS cho thấy sinh khả dụng cao hơn viên nén tham chiếu.
Nghiên cứu dược lực học cho thấy triglycerid và cholesterol toàn phần giảm đáng kể,
F1-RCa-SNEDDS làm giảm 37% triglycerid và 19% cholesterol so với giá trị ban đầu
trong khi mức giảm tương ứng khi dùng viên nén tham chiếu chỉ là 6% và 2% [15].

14

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu và các hóa chất nghiên cứu
STT

Nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Rosuvastatin calci

Enaltec- Ấn độ

TCNSX

Viện kiểm nghiệm thuốc

Chất chuẩn

2

Rosuvastatin calci

Tp. Hồ Chí Minh

SKS QT182040817

3

Capryol 90

Gattefossé- Pháp

EP

4

Cremophor RH 40

BASF – Đức

EP

5

PEG 400

BASF – Đức

EP

6

Acetonitril

Fisher – Mỹ

Tinh khiết phân tích

7

Acetonitril

Trung Quốc

TCNSX

8

Nước cất

Việt Nam

DĐVN IV

9

Acid trifluoroacetic

Fisher – Mỹ

Tinh khiết phân tích

15

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu
STT

Thiết bị

Xuất xứ

Tủ vi khí hậu Climacell

1

Máy đo thế zeta và xác định phân bố kích thước tiểu

Đức
Anh

2

phân Zetasizer Nano ZS90

3

Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Shimadzu 20A

Nhật Bản

4

Máy quang phổ UV-VIS Hitachi U-1900

Nhật Bản

5

Máy khuấy từ gia nhiệt IKA RCT basic

Đức

6

Máy lọc nước PURELAB Classic UV, ELGA

Anh

7

Thiết bị lọc nén Sartorius SM 16249

Đức

8

Máy li tâm Hermle Z200A

Đức

9

Cân kỹ thuật TE1502S Sartorius

Đức

10

Cân phân tích Precisa XB 220A

Thụy Sỹ

11

Bể điều nhiệt WB-22

Hàn Quốc

12

Ống ly tâm có màng siêu lọc Amicon Ultra – 4 10000
NMWL

13

Máy siêu âm WiseClean WUC – A10H

14

Các dụng cụ thủy tinh khác

Đức

Hàn Quốc

2.2. Nội dung nghiên cứu
2.2.1. Tối ưu hóa công thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa SNEDDS rosuvastatin
-

Ứng dụng phần mềm toán học để phân tích sự ảnh hưởng của tỷ lệ các thành phần
đến các đặc tính của SNEDDS rosuvastatin.

-

Tối ưu hóa công thức bào chế, xác định các vùng công thức SNEDDS
rosuvastatin tối ưu.
16


2.2.2. Bào chế và đánh giá một số mẫu SNEDDS rosuvastatin theo các công thức
trong những vùng tối ưu khác nhau
-

Bào chế và đánh giá một số mẫu SNEDDS rosuvastatin theo các công thức trong
những vùng tối ưu khác nhau.

-

Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của SNEDDS rosuvastatin.

2.2.3. Nghiên cứu độ ổn định của SNEDDS rosuvastatin
-

Đánh giá độ ổn định của SNEDDS rosuvastatin theo tiêu chuẩn đã xây dựng trong
điều kiện thực (nhiệt độ 30℃ ± 5℃, độ ẩm 75% ± 10%) và điều kiện lão hóa cấp
tốc (nhiệt độ 40℃ ± 2℃, độ ẩm 75% ± 5%).

2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế
Bào chế SNEDDS rosuvastatin
SNEDDS rosuvastatin được tiến hành bào chế theo quy trình như sau: Hòa tan
dược chất vào hỗn hợp tá dược gồm PEG 400 và Capryol 90, đun cách thủy điều nhiệt
50℃, khuấy từ 250 vòng/phút, sau khi dược chất tan hoàn toàn phối hợp thêm
Cremophor RH 40 [3].

Hình 2.1. Sơ đồ các giai đoạn bào chế SNEDDS rosuvastatin [3]

17