(Luận án tiến sĩ) tổng hợp và tính chất của một số hợp chất per o acetylglycopyranosyl thiosemicarbazon của isatin thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN


NGUYỄN THỊ KIM GIANG

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP
CHẤT PER-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON CỦA ISATIN THẾ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI - 2014


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN


NGUYỄN THỊ KIM GIANG

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP
CHẤT PER-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON CỦA ISATIN THẾ
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62440114
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Đình Thành

HÀ NỘI - 2014

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi, các số liệu
trình bày trong luận án là trung thực và chưa được công bố ở bất kỳ một cơng
trình nào khác.
Tác giả

Nguyễn Thị Kim Giang

-i-


LỜI CẢM ƠN

Với lịng kính trọng và biết ơn, em xin chân thành cảm ơn GS.TS
Nguyễn Đình Thành, người đã giao đề tài và hướng dẫn em trong suốt thời
gian thực hiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Viện H57-Tổng cục IV-BCA,
lãnh đạo P2-H57 cùng toàn thể cán bộ P2-H57 đã luôn động viên, tạo điều
kiện để tơi hồn thành luận án nàỵ
Cuối cùng em xin chân thành cảm ơn các thầy, cơ trong bộ mơn Hố
Hữu cơ, các anh chị và các bạn trong phòng Tổng hợp Hữu cơ I đã luôn tạo
điều kiện, độngviên, trao đổi và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện luận án
nàỵ
Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2013
Học viên

Nguyễn Thị Kim Giang

-ii-


MỤC LỤC
MỤC LỤC ..................................................................................................................1
MỤC LỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN ....................................7
MỤC LỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN .......................................................10
CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT .....................................................................................11
MỞ ĐẦU ..................................................................................................................12
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ...................................................................................14
1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISATIN ....................................................................14
1.1.1. Phương pháp tổng hợp .........................................................................14
1.1.2. Tính chất hố học của isatin .................................................................22
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID ..........................................32
1.2.1. Tổng hợp thiosemicarbazid ..................................................................32
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid ............................................................34
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON.........................................36
1.3.1. Phản ứng với acid monocloroacetic và acid 3-bromopropionic ..........36
1.3.2. Phản ứng với acid thioglycolic.............................................................37
1.3.3. Phản ứng với cloroacetyl cloride và 1,3-dicloroaceton........................37
1.3.4. Phản ứng với phenacyl bromid ............................................................37
1.3.5. Phản ứng với anhydrid acetic ...............................................................37
1.3.6. Phản ứng với anhydrid maleic .............................................................38
1.3.7. Phản ứng tạo azin .................................................................................38
1.3.8. Phản ứng tạo phức với kim loại chuyển tiếp ........................................38
CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................39
2.1. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HỮU CƠ ...............................................39
2.2. PHƯƠNG PHÁP TINH CHẾ VÀ KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT........39
2.3. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CẤU TRÚC .........................................39
2.3.1. Phổ IR ...................................................................................................40

2.3.2. Phổ NMR..............................................................................................40
2.3.3. Phổ MS .................................................................................................40
2.4. THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐÃ
TỔNG HỢP ...............................................................................................................41
2.4.1. Thăm dị hoạt tính kháng vi sinh vật ....................................................41
2.4.2. Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH ...............................................42
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM .............................................................................44
3.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ ISATIN THẾ ......................................................45
3.1.1.Tổng hợp isatin thế bằng phản ứng Sandmeyer ....................................45
3.1.2. Tổng hợp các isatin thế bằng phản ứng thế S E của isatin ....................46
3.2.3. Tổng hợp isatin thế bằng phản ứng N-alkyl hóa isatin ........................48
-1-


3.2. TỔNG HỢP N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID ...........................................................................................50
3.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glycopyranosyl bromid .........................50
3.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl isothiocyanat ...............51
3.2.3. Tổng hợp N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazid ...51
3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ..................................................52
3.3.1. Tổng hợp 5-fluoroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7a) ...............................................................................................53
3.3.2. Tổng hợp 5-cloroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7b) ...............................................................................................53
3.3.3. Tổng hợp 5-bromoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7c) ...............................................................................................53
3.3.4. Tổng hợp 5-iodoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7d) ...............................................................................................54
3.3.5. Tổng hợp isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7e) ...............................................................................................54
3.3.6. Tổng hợp 5-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7f)................................................................................................54
3.3.7. Tổng hợp 7-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7g) ...............................................................................................54
3.3.8. Tổng hợp 5-isopropylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7h) ...............................................................................................54
3.3.9. Tổng hợp 5-nitroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7i) ................................................................................................54
3.3.10. Tổng hợp 5-cloro-7-nitroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)- thiosemicarbazon (7k) ..................................................................55
3.3.11. Tổng hợp 5-bromo-7-nitroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7l) ......................................................................55

3.3.12. Tổng hợp 5,7-dibromoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7m) ..............................................................................................55
3.3.13. Tổng hợp N-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7n) ...............................................................................................55
3.3.14. Tổng hợp N-ethylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7o) ...............................................................................................55
3.3.15. Tổng hợp N-i-propylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7p) ...............................................................................................55
3.3.16. Tổng hợp N-n-butylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7q) ...............................................................................................56
3.3.17. Tổng hợp N-i-butylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7r)................................................................................................56
-2-


3.3.18. Tổng hợp N-allylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7s) ..............................................................................................56
3.3.19. Tổng hợp N-benzylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7t) ................................................................................................56
3.3.20. Tổng hợp N-phenethylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7u) ...............................................................................................56
3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .............................................57
3.4.1. Tổng hợp 5-cloroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) ...............................................................................................57
3.4.2. Tổng hợp 5-bromoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) ...............................................................................................58
3.4.3. Tổng hợp isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) ...............................................................................................58
3.4.4. Tổng hợp 5-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8f)................................................................................................58
3.4.5. Tổng hợp 7-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8g) ...............................................................................................58
3.4.6. Tổng hợp 5-isopropylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8h) ...............................................................................................58
3.4.7. Tổng hợp 5-nitroisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) ................................................................................................58
3.4.8. Tổng hợp 5,7-dibromoisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8m) ..............................................................................................59
3.4.9. Tổng hợp N-methylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8n) ...............................................................................................59
3.4.10. Tổng hợp N-ethylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8o) ...............................................................................................59
3.4.11. Tổng hợp N-n-propylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8p) ...............................................................................................59
3.4.12. Tổng hợp N-n-butylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8q) ...............................................................................................59
3.4.13. Tổng hợp N-isobutylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8r)................................................................................................59
3.4.14. Tổng hợp N-allylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8s) ...............................................................................................60
3.4.15. Tổng hợp N-benzylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon(8t) .................................................................................................60
3.4.16. Tổng hợp N-phenethylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8u) ..................................................................60

-3-


3.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 3’-ACETYL-5’-[(TETRA-OACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)ACETAMIDO]-3’H-SPIRO[INDOLIN3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2-ON ............................................................................60
3.5.1. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (9e) ..............................61
3.5.2. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
acetamido]-1-methyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (9n) ..............61
3.5.3. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
acetamido]-1-ethyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (9o) .................61
3.5.4. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
acetamido]-1-butyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (9q) .................61
3.5.5. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
acetamido]-1-benzyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (9t) ................62
3.5.6. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
acetamido]-1-phenethyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (9u) ..........62
3.5.7. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)acetamido]-1-ethyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (10p) ...............62
3.5.8. Tổng hợp 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)acetamido]-1-phenethyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (10u) ........62
3.6. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 5’-[(TETRA-O-ACETYL-β-DGLYCO-PYRANOSYL)AMINO]-3’H-SPIRO[INDOLIN-3,2’-[1,3,4]
THIADIAZOL]-2-ON...............................................................................................62
3.6.1. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)amino]-5-nitro-3’Hspiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (11i) ........................................................63
3.6.2. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-5-cloro3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12b) ...............................................64
3.6.3. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-5-bromo3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12c)................................................64
3.6.4. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-3’Hspiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12e) .......................................................64
3.6.5. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-7-methyl 3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12g) ...............................................64
3.6.6. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-5isopropyl-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12h) ...............................64
3.6.7. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-ethyl3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12o) ...............................................64
3.6.8. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-isobutyl3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12r) ................................................65
3.6.9. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-allyl3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12s) ................................................65
3.6.10. Tổng hợp 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-benzyl3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on (12t) ................................................65

-4-


3.7. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN N-(β-DGLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ..................................................65
3.7.1. Tổng hợp 5-fluoroisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(13a) ..........................................................................................................................66
3.7.2. Tổng hợp 5-iodoisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13d)
............................................................................................................................66
3.7.3. Tổng hợp isatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13e) .......66
3.7.4. Tổng hợp 5-methylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(13f) ...........................................................................................................................66
3.7.5. Tổng hợp 7-methylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(13g) ..........................................................................................................................67
3.7.6. Tổng hợp 5-isopropylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(13h) ..........................................................................................................................67
3.7.7. Tổng hợp 5-cloroisatin N-(β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
(14b) ..........................................................................................................................67
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .........................................................68
4.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ISATIN ...............................68
4.1.1 Tổng hợp một số isatin thế ....................................................................68
4.1.2. Tổng hợp N-alkylisatin.........................................................................70
4.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYLISOTHIOCYANAT ..................................................................................................71
4.3. TỔNG HỢP N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID ...........................................................................................72
4.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-DGLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ..................................................75
4.4.1. Tổng hợp các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon.......................................................................................................76
4.4.2. Tổng hợp các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.......................................................................................................80
4.4.3. Phổ IR ...................................................................................................82
4.4.4. Phổ NMR..............................................................................................83
4.4.5. Phổ MS ...............................................................................................112
4.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT DÃY 3’-ACETYL-5’-[(TETRA-OACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)ACETAMIDO]-3’H-SPIRO[INDOLIN3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2-ON ..........................................................................118

4.5.1. Phổ IR .................................................................................................122
4.5.2. Phổ NMR............................................................................................123
4.5.3. Phổ MS ...............................................................................................133
4.6. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 5’-[(TETRA-O-ACETYL-β-DGLYCOPYRANOSYL)AMINO]-3’H-SPIRO[INDOLIN-3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2-ON ......................................................................................................134
-5-


4.6.1. Phổ IR .................................................................................................137
4.6.2. Phổ NMR............................................................................................137
4.6.3. Phổ MS ...............................................................................................145
4.7. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN N-(β-DGLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ................................................145
4.7.1. Phổ IR .................................................................................................147
4.7.2. Phổ NMR............................................................................................148
4.7.3. Phổ MS ...............................................................................................157
4.8. HOẠT TÍNH SINH HỌC .....................................................................157
4.8.1. Hoạt tính sinh học của dãy isatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon ..........................................................................157
4.8.2. Hoạt tính sinh học của dãy isatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl) thiosemicarbazon .......................................................................158
4.8.3. Hoạt tính sinh học của dãy N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................................................................159
4.8.4. Hoạt tính sinh học của dãy N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ........................................................................159
4.8.5. Hoạt tính sinh học của dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)
amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on ..........................................160
4.8.6. Hoạt tính chống oxi hóa DPPH của dãy isatin N-(β-D-glycopyranosyl)
thiosemicarbazon.....................................................................................................160
KẾT LUẬN ............................................................................................................167
KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ..................................169
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN .....................................................................................................170
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................171
Tiếng Việt: ....................................................................................................171
Tiếng Anh: ....................................................................................................171

PHỤ LỤC ...............................................................................................................181

-6-


MỤC LỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN
Sơ đồ 1. Cơ chế phản ứng tổng hợp isatin theo Sandmeyer. .........................68
Bảng 4.1. Điểm nóng chảy, hiệu suất và số liệu phổ IR của một số hợp chất
isatin thế đã tổng hợp ................................................................................................69
Bảng 4.2. Kết quả tổng hợp của một số N-alkylisatin ...................................71
Sơ đồ 2. Tổng hợp các hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon của các isatin thế (7a-u). ..............................................................77
Bảng 4.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicacbazon ............................................................................77
Bảng 4.4. Kết quả phổ IR các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicacbazon ............................................................................78
Bảng 4.5. Kết quả tổng hợp của các hợp chất N-alkylisatin N-(tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon .....................................................................79
Bảng 4.6. Phổ IR của các hợp chất N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon ............................................................................79
Sơ đồ 3. Sơ đồ tổng hợp dãy 8b-u. .................................................................80
Bảng 4.7. Hiệu suất, điểm nóng chảy và các dữ liệu phổ IR của các hợp chất
isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon............................81
Bảng 4.8. Hiệu suất, điểm nóng chảy và phổ IR của các N-alkylisatin N(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .........................................82
Bảng 4.9. Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất (7e) ..................88
Bảng 4.10a. Số liệu phổ 1H NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7a-f) ..................................................................92
Bảng 4.10b. Số liệu phổ 1H NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7g-m) ................................................................93
Bảng 4.11a. Số liệu phổ 1H NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7n-q) .................................................................95
Bảng 4.11b. Số liệu phổ 1H NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7r-u) ..................................................................97
Bảng 4.12a. Số liệu phổ 1H NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b-f) ...............................................................99
Bảng 4.12b. Số liệu phổ 1H NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8g-m) ............................................................100
-7-

Bảng 4.13a. Số liệu phổ 1H NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8n-q) .............................................................101
Bảng 4.13b. Số liệu phổ 1H NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8r-u) .............................................................103
Bảng 4.14. Số liệu phổ 13C NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7a-m)...............................................................104
Bảng 4.15. Số liệu phổ 13C NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7n-t) ................................................................106
Bảng 4.16. Số liệu phổ 13C NMR của isatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b-m) ............................................................107
Bảng 4.17. Số liệu phổ 13C NMR của N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8n-u) .............................................................109
Sơ đồ 4. Sự phân cắt cơ bản của hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)thiosemicacbazon 7a-u và 8b-u. ....................................................112
Sơ đồ 5. Sự phân cắt của ion mảnh F 4 . ........................................................113
Bảng 4.18. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-βD-glycopyranosyl)thiosemicarbazon ......................................................................114
Bảng 4.19. Số liệu phổ EI-MS của các hợp chất N-alkylisatin N-(tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ........................................................117
Sơ đồ 6. Tổng hợp dãy 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)
acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on. ...................................119
Sơ đồ 7. Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy 9 và 10. ........................................121
Bảng 4.20. Hiệu suất, điểm nóng chảy của các hợp chất dãy (9) và (10) ....121
Bảng 4.21. Số liệu trong phổ IR của các hợp chất dãy (9) và (10) ..............122
Bảng 4.22. Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 9u.................127
Bảng 4.23. Số liệu phổ 1H NMR của 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on ..........129
Bảng 4.24. Số liệu phổ 13C NMR của 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on ..........130
Bảng 4.25. Số liệu phổ ESI-MS của dãy 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)acetamido]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on ..........133
Sơ đồ 8. Phương trình tổng hợp dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)
amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on. .........................................134
Bảng 4.26. Hiệu suất và điểm nóng chảy của dãy 11 và 12.........................135
Bảng 4.27. Kết quả phổ IR của dãy 11 và 12...............................................136
-8-


Sơ đồ 9. Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy 11 và 12. ......................................136
Bảng 4.28. Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 11i ...............140
Bảng 4.29. Số liệu phổ 1H NMR của dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on ................142
Bảng 4.30. Số liệu phổ 13CNMR của dãy5’-[(tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on ................143

Bảng 4.31. Kết quả phân tích phổ ESI-MS của dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on ................145
Sơ đồ 10. Tổng hợp isatin N-(β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon ........146
Bảng 4.32. Kết quả tổng hợp của một số hợp chất isatin N-(β-Dglycopyranosyl)thiosemicarbazon ..........................................................................146
Bảng 4.33 . Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 13e ..............151
Bảng 4.34a. Số liệu phổ 1H NMR của dãy hợp chất isatin N-(β-Dglycopyranosyl)thiosemicarbazon ..........................................................................153
Bảng 4.34b. Số liệu phổ 1H NMR của dãy hợp chất isatin N-(β-Dglycopyranosyl)thiosemicarbazon ..........................................................................154
Bảng 4.35. Số liệu phổ 13C NMR của dãy hợp chất isatin N-(β-Dglycopyranosyl)thiosemicarbazon ..........................................................................156
Bảng 4.36. Kết quả phân tích khối phổ của một số hợp chất N-(β-Dglycopyranosyl)thiosemicarbazon của isatin thế ....................................................157
Bảng 4.37. Kết quả thăm dị hoạt tính sinh học của một số isatin N-(tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7b-m) ............................................161
Bảng 4.38. Kết quả thăm dị hoạt tính sinh học của các isatin N-(tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon(8b-m) ..........................................162
Bảng 4.39. Kết quả thăm dị hoạt tính sinh học của các N-alkylisatin N-(tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7n-u).........................................163
Bảng 4.40. Kết quả thăm dị hoạt tính sinh học dãy N-alkylisatin N-(tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8n-u) ........................................164
Bảng 4.41. Hoạt tính kháng khuẩn của 5’-[(tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol] -2-on ...............165
Bảng 4.42. Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa DPPH của isatin N-(β-Dglycopyranosyl)thiosemicarbazon ..........................................................................166

-9-


MỤC LỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN
Hình 4.1. Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl
isothiocyanat. ............................................................................................................72
Hình 4.2. Phổ IR của hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid (4). .................................................................................................74
Hình 4.3. Phổ 1H NMR của hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid (4). .................................................................................................74
Hình 4.4. Phổ 1H NMR của hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-galacto pyranosyl)thiosemicarbazid (5).................................................................................75
Hình 4.5. Phổ IR của hợp chất 7e. .................................................................83
Hình 4.6. Phổ 13C NMR của hợp chất 7e. ......................................................84
Hình 4.7. Phổ HSQC của hợp chất 7e. ...........................................................85
Hình 4.8. Phổ HMBC (phần đường) của hợp chất 7e. ...................................86
Hình 4.9. Phổ 1H NMR của hợp chất 7e. .......................................................87
Hình 4.10. Phổ 1H NMR của hợp chất 7b khi đo ở các khoảng thời gian khác

nhau. ..........................................................................................................................90
Hình 4.11. Phổ COSY (hợp phần đường) của hợp chất 8m. .........................91
Hình 4.12. Phổ 1H NMR của N-acetylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon. .........................................................................120
Hình 4.13. Phổ 13C NMR của hợp chất 9u. ..................................................124
Hình 4.14. Phổ HSQC (hợp phần đường) của hợp chất 9u..........................124
Hình 4.15. Phổ COSY (hợp phần đường) của hợp chất 9u..........................125
Hình 4.16a. Phổ HMBC (hợp phần đường) của hợp chất 9u. .....................126
Hình 4.16b. Phổ HMBC (hợp phần thơm) của hợp chất 9u. .......................126
Hình 4.17. Phổ 1H NMR của hợp chất 9u. ...................................................128
Hình 4.18. Phổ MS của hợp chất 9u. ...........................................................133
Hình 4.19. Phổ 13C NMR của hợp chất 11i. .................................................138
Hình 4.20. Phổ COSY của hợp chất 11i. .....................................................138
Hình 4.21. Phổ tương tác gần HSQC (hợp phần đường) của hợp chất 11i..139
Hình 4.22a. Phổ tương tác xa HMBC (hợp phần đường) của hợp chất 11i.139
Hình 4.22b. Phổ tương tác xa HMBC (hợp phần thơm) của hợp chất 11i. .140
Hình 4.23. Phổ 1H NMR của hợp chất 11i. ..................................................141
Hình 4.24. Phổ IR của hợp chất 13e. ...........................................................147
Hình 4.25. Phổ 13C NMR của hợp chất 13e. ................................................148
Hình 4.26. Phổ COSY của hợp chất 13e. .....................................................149
Hình 4.27. Phổ 1H NMR của hợp chất 13e. .................................................150
Hình 4.28. Phổ HSQC của hợp chất 13e. .....................................................150
Hình 4.29. Phổ HMBC (hợp phần isatin) của hợp chất 13e. .......................151
-10-


CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
η (%): Hiệu suất phản ứng (tính bằng tỷ số giữa khối lượng sản phẩm thu
được và khối lượng sản phẩm tính theo lý thuyết)
13

1

C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (13C-Nuclear Magnetic
Resonance)

H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-Nuclear Magnetic
Resonance)

Ac 2 O: Anhydrid acetic
COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)
DCM: Dicloromethan
DMF: Dimethylformamid
DMSO: Dimethyl sulfoxid
DMSO-d 6 : Dimethyl sulfoxid được deuteri hoá
Đ nc : Điểm nóng chảy
DPPH: 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl
EI-MS:Phổ khối lượng ion hóa bằng dịng electron (Electron ionization
Spectroscopy)
ESI-MS: Phổ khối lượng ion hóa phun mù elcetron (Electrospray ionization
Spectroscopy)
Et: ethyl
HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần
Correlation)

13

C-1H (Heteronuclear Single Quantum

IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
Me: Methyl
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
MW: Microwave
Py: Pyridin
TL: Tài liệu
TLC: Thin-layer chromatography (sắc ký lớp mỏng)
TMTD: Tetramethylthiuram disunfua
TN: Thực nghiệm

-11-


MỞ ĐẦU
Thiosemicarbazon là lớp hợp chất đã được nghiên cứu về hoạt tính sinh học
trong suốt thế kỷ 20 và cho đến những năm 50 các hợp chất này đã được sử dụng
làm thuốc kháng lao, kháng bệnh phong, làm hợp chất ức chế ăn mòn kim loại; ứng
dụng trong quang phổ hấp thụ nguyên tử, quang điện tử, sử dụng làm thuốc kháng
virus [12], kháng ung thư [15]. Ngoài ra, các hợp chất này cịn có khả năng tạo phức
với nhiều kim loại, những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính
kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư v.v....[21, 54].
Isatin (1H-indol-2,3-dion) là một indol nội sinh được tìm thấy trong não của
lồi động vật có vú, mơ ngoại biên và dịch của cơ thể. Hợp chất này đã được ghi
nhận có nhiều hoạt tính quan trọng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng
virut, chống co giật, kháng ung thư, chống sốt rét, chống viêm [64]. Trong hóa học
isatin cũng là nguồn nguyên liệu để tổng hợp nên nhiều hợp chất dị vịng như
quinolin, indol…Nhờ các tính chất q như vậy, ngày nay nhiều dẫn xuất isatin đã
được tổng hợp.
Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú
ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Nguyên nhân các

thiosemicacbazon của monosaccarit có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp
phần phân cực của monosaccarit làm các hợp chất này dễ hồ tan trong các dung
mơi phân cực như nước, ethanol… Mặt khác, một số dẫn xuất của carbohydrate là
hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic,
coenzym, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do
đó, các hợp chất này khơng những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà nó cịn
đóng vai trị quan trọng trong nơng nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng,
phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Dựa trên những hoạt tính đáng quý của isatin và các hợp chất
monosaccaride, trong luận án này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và nghiên cứu
tính

chất

các

dẫn

xuất

isatin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)-

thiosemicarbazon khác nhau với mong muốn tạo ra dãy hợp chất mới có nhiều hoạt
tính sinh học quý giá góp phần làm phong phú thêm nguồn nguyên liệu sản xuất
-12-


thuốc. Để thực hiện mục đích của luận án đưa ra, chúng tôi thực hiện các nhiệm vụ

sau:
 Tổng hợp một số chất đầu isatin thế, N-alkylisatin.
 Tổng hợp dẫn xuất tetra-O-acetyl-α-D-glycopyranosyl bromid và chuyển hóa
nó thành tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosylisothiocyanat.
 Tổng hợp N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazid.
 Tổng hợp một số dẫn xuất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon.
 Nghiên cứu phản ứng đóng vịng nội phân tử của một số dẫn xuất isatin
(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon với tác nhân anhydrid acetic,
chất xúc tiến KBrO 3 /KBr/(COOH) 2 .2H 2 O.
 Deacetyl hóa một số dẫn xuất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon với natri methoxide.
 Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất thiosemicarbazon, một số sản phẩm
chuyển hóa bằng phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng
từ hạt nhân (1H NMR và 13C NMR) kết hợp với phổ 2 chiều như COSY, HMBC,
HSQC và phổ khối lượng.
 Thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)thiosemicarbazon đã tổng hợp với một số vi khuẩn và nấm.
 Thử hoạt tính chống oxi hóa DPPH của một số hợp chất isatin N-(β-Dglycopyranosyl)thiosemicarbazon.

-13-


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISATIN
Isatin (1H-indol-2,3-dion), được biết đến lần đầu tiên vào
năm 1841, là sản phẩm khi Erdman và Laurent thực hiện phản
ứng oxy hoá indigo bằng acid nitric và acid cromic [10].

4
5

3

O
2

6
7

O

N1
H

Isatin và các dẫn chất của nó là một trong rất nhiều dãy chất hữu cơ được
nghiên cứu hệ thống về mặt hóa học và tác dụng dược lý. Nhiều cơng trình nghiên
cứu trên thế giới từ trước đến nay đã cho thấy các dẫn chất của isatin có tác dụng
dược lý đa dạng như kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm, chống phân bào, ức chế
men MAO (monoamin oxid), kháng lao….Ví dụ như năm 1954, nhà nghiên cứu
Nhật Bản Ochimura S.K và các cộng sự đã tổng hợp và thử tác dụng chống lao của
một số dẫn xuất hydrazon của isatin. Ngày nay, một số loại quả như mơ, mận mà
trong thành phần có chứa isatin được y học khuyên dùng để hỗ trợ điều trị hệ tiêu
hóa.
1.1.1. Phương pháp tổng hợp
1.1.1.1. Từ indigo
Isatin được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1841 bởi 2 nhà khoa học là
Erdman và Laurent từ phản ứng oxy hóa indigo bằng acid nitric và acid cromic.
O

N
H

H
N

O
+ 2O3
- 2O2

O

O
N
H

1.1.1.2. Tổng hợp isatin theo Sandmeyer
Đây là phương pháp đầu tiên được sử dụng để tổng hợp isatin và nhanh
chóng được sử dụng rộng rãi. Phản ứng này bao gồm hai giai đoạn:
- Đầu tiên cho anilin phản ứng với chloral hydrat và hydroxylamin
hydroclorid trong dung dịch natri sulfat thu được isonitrosoacetanilid.
N OH
CCl 3CHO; NH2OH
NH2

Na2SO 4

-14-

N
H

O

- Sau khi sản phẩm isonitrosoacetanilid được tách ra đem xử lý với acid
sulfuric đặc thu được isatin với hiệu suất >75% [73].
O

N OH
H2SO 4

O

O

N
H

N
H

Phương pháp này cũng được áp dụng tốt cho các dẫn xuất anilin chứa nhóm
hút electron như 2-fluoroanilin và một số amin dị vòng như 2-aminophenoxathin.
Sở dĩ phương pháp này được ứng dụng nhiều trong hóa học tổng hợp isatin
và dẫn xuất vì nó có nhiều thuận lợi về mặt kinh tế như tác nhân phản ứng rẻ tiền
nhưng vẫn cho kết quả tốt và hiệu suất phản ứng tổng hợp khá cao.
Bên cạnh những ưu điểm của phương pháp này, Jnaneshwara và cộng sự [39,
40] cũng đã phát hiện ra những hạn chế của phương pháp như: Điều kiện phản ứng
khắc nghiệt, phản ứng sẽ thất bại với các nhóm thế có khả năng cho electron,
thường tạo thành hỗn hợp các đồng phân regio, hiệu suất phản ứng khơng cao. Tuy
nhiên những thiếu sót này có thể được khắc phục bằng cách tiến hành phản ứng
trong lị vi sóng.

Bên cạnh đó phương pháp cịn có một số nhược điểm khác như [73]:
- Sử dụng phương pháp này để tổng hợp các N-alkylisatin từ các Nalkylanilin tương ứng cho hiệu suất thấp. Ví dụ, tổng hợp N-methylisatin từ Nmethylanilin cho hiệu suất 22%.
- Không áp dụng được với dẫn xuất o-hydroxy hoặc o-alkoxyanilin. Để khắc
phục nhược điểm này, người ta đã tiến hành tổng hợp isonitrosoacetanilid theo
phương pháp sau:
NH2

R

OMe

O

OMe

NH

Cl

Cl

R

Cl

Pyridin

O
Me2N

NMe2

OMe
NH
R

O

OMe
1.H3O

+

NO

+

2.NH2OH

-15-

NO

NH
R

N
O

OH

- Sự tạo thành HCN trong quá trình phản ứng được phát hiện nhờ giấy thử
xanh Pruss bằng cách thêm sắt (II) sulfat và NaOH. Nồng độ của HCN xác định
được trong dung dịch tạo thành trong quá trình điều chế isonitrosoacetanilid khoảng
100 đến 200 ppm. Cơ chế hình thành HCN như sau:
NOH
OH
Cl

OH

Cl Cl

NH2OH

Cl

-2H2O

Cl

Cl 3C

Cl

-

+

H3O

+

CH =NOH

+

OH

-

HCN + H2O 2

CHCl 3

Vào năm 1997, Garden S.J. và các cộng sự đã cải tiến phương pháp
Sandmeyer bằng cách thêm dung môi ethanol tạo hệ đồng dung môi thay cho một
dung môi như trước đây để làm tăng độ tan của anilin [29]. Phương pháp cải tiến
này được áp dụng để tổng hợp 4,6-dibromisatin với hiệu suất 85%, đây là một chìa
khóa quan trọng trong tổng hợp sản phẩm convolutamydine A [40] và tổng hợp một
số dẫn xuất isatin từ các hợp chất anilin có tính quang hoạt với hiệu suất đạt từ 9799%.
- Các dẫn xuất anilin thế meta chuyển hóa thường cho cho 2 đồng phân 4- và
6-isatin, ví dụ dùng 3-bromo-4-methoxyanilin thu được 4-bromo-5-methoxyisatin
(27%) và 6-bromo-5-methoxyisatin (63%). Hai đồng phân này có thể phân tách
bằng cách hịa vào dung dịch NaOH 0,5M để chuyển sang muối natri isatinat tương
ứng. Sau đó điều khiển q trình acid hóa để phản ứng đóng vịng diễn ra chậm khi
đó sẽ thu được hai đồng phân isatin tương ứng ở 2 giá trị pH khác nhau:
Br
MeO

ONa

Br O

O

O

O
N
H

Br
MeO
MeO

O
N
H

NH2
O

O

MeO
O

Br

O

4,5
NaOH 0,5M

+
NH2

Br
MeO

MeO

N
H

Br

ONa
O
NH2

pH<4,0

MeO

O
O

Br

N
H

1.1.1.3. Từ nitroacetanilid
Nitroacetanilid nhận được từ phản ứng thủy phân 1-arylamino-1-methylthio2-nitroethen trong mơi trường kiềm. Sau đó sản phẩm được đóng vịng thành isatin3-oxim bằng acid sulfuric hoặc bằng acid trifluoromethansulfonic ở nhiệt độ phòng

-16-


thu được sản phẩm hiệu suất cao [73]. Đây là phương pháp giống với Sandmeyer
nhưng ít được sử dụng rộng rãi.
H
Ph N
MeS

O
NH

NO 2

HA

NO 2

O
NH

HO
HA

O

-H2O

O
N
H

N
H

+

N

OH
O

N OH

N OH

OH

H2SO 4

O

N
H

1.1.1.4. Tổng hợp theo Stolle
Đây là phương pháp dùng thay thế cho phương pháp Sandmeyer. Theo
phương pháp này người ta cho anilin phản ứng với oxalyl cloride tạo thành
clorooxalylanilid, sản phẩm này có thể đóng vịng trong sự có mặt của các acid
Lewis như AlCl 3 , BF 3 .Et 2 O hoặc TiCl 4 [28]. Phương pháp này đã được dùng để
tổng hợp 1-aryl và các isatin chứa nhiều vòng từ phenoxazin, phenothiazin,
dibenzoazepin hoặc indolin [48]. Ví dụ phản ứng tổng hợp melosatin A từ
dimethoxyanilin, phản ứng đóng vịng tự diễn ra khi khơng có mặt acid Lewis
nhưng hiệu suất của phản ứng thu được không cao.

1.1.1.5. Phương pháp của Martinet
Isatin thu được ở phương pháp này là sản phẩm phản ứng của một hợp chất
amino thơm và ester oxomalonat trong sự có mặt của acid thu được dẫn xuất acid 3(3-hydroxy-2-oxindol)carboxylic, sản phẩm này sau đó được decarboxyl hóa thu
được isatin tương ứng. Phương pháp này đã được áp dụng thành công để tổng hợp
5,6-dimethoxyisatin từ 4-aminoveratrol trong khi đi từ 2,4-dimethoxyanilin không
thành công [73].

-17-


MeO

MeO

HO

O

O
NH2

MeO

N
H

MeO

N
H

MeO

O

MeO

COOR

Phương pháp này cũng được áp dụng dễ dàng để tổng hợp các dẫn xuất
benzoisatin từ các dẫn xuất naphthylamin.
1.1.1.6. Tổng hợp theo Gassman
Phương pháp này bao gồm quá trình hình thành sản phẩm trung gian 3methylthio-2-oxindol sau đó oxy hóa sản phẩm này thành dẫn xuất isatin tương ứng
với hiệu suất đạt 40-81% [32].
3-Methylthio-2-oxindol được tổng hợp theo hai phương pháp tùy thuộc vào
hiệu ứng electron của nhóm thế gắn với vịng thơm. Khi có mặt nhóm thế hút
electron dẫn xuất oxindol có thể được tổng hợp trực tiếp từ N-cloroanilin, sau đó

phản ứng với ester methylthioacetat tạo muối azasulfonium (phương pháp 1). Trong
trường hợp có mặt nhóm thể đẩy electron sẽ làm mất ổn định ở liên kết N-cloro do
vậy làm giảm khả năng tạo muối azasulfoni, vì vậy ở trường hợp này phải thực hiện
tạo muối theo phương pháp 2 bằng phản ứng của muối clorosulfoni với một anilin
tương ứng thu được 3- methylthio-2-oxindol với hiệu suất cao.
Để tổng hợp isatin người ta cho 3-methylthio-2-oxindol phản ứng với Nclorosuccinimit tạo thành 3-cloro-3-methylthio-2-oxidol, sản phẩm này được thủy
phân thành isatin trong sự có mặt của thủy ngân oxide đỏ và BF 3 .Et 2 O trong hỗn
hợp THF/nước.
Cl SMe

SMe

NH2

NCS

1. t-BuOCl

X

X

2.MeSCH2COOEt
3.Et 3N; 4.H3O

+

O

X

O
N
H

N
H

HgO/BF 3 hay
1.

+

COOEt

H2O/THF

S Cl Cl

2.Et 3N; 3.H3O

O
+

X

O
N
H

Gần đây Wright và cộng sự đã cải tiến giai đoạn tổng hợp oxindol của
Gassman. Họ chỉ ra các vấn đề liên quan đến q trình tổng hợp muối
clorosulfonium từ khí clo và ethyl methylthioacetat, và đã cải tiến phương pháp

-18-


bằng cách sử dụng sulfoxide để tổng hợp sulfenyl halide [94]. Phương pháp này
cũng được sử dụng để tổng hợp các N-alkylisatin [24].
COOEt

+

O

S

-

(COCl)2, CH2Cl 2

0

RHN

-78 C

SMe
COOEt Cl 2, CH2Cl 2
S

S

0

-78 C

COOEt

+

O
N

Cl

R

1.1.1.7. Kim loại hóa các dẫn xuất anilid
Phương pháp hiện đại nhất để tổng hợp isatin hiện nay là kim loại hóa trực
tiếp vào vị trí o- của N-pivaloyl- và N-(t-butoxycarbonyl)anilin. Các hợp chất này
được xử lý với diethyl oxalat sau đó sản phẩm này được gỡ nhóm bảo vệ và đóng
vịng tạo thành dẫn xuất isatin tương ứng với hiệu suất đạt 79–89%. Phương pháp
này đã được ứng dụng và tổng hợp thành công dẫn xuất 4-isatin từ các dẫn xuất
anilin thế meta.
O
O

R
NH

1.n-BuLi; THF
O

O

R
NH

2. diethyl oxalat
O

O

HCl 12M
THF

O

R
N
H

O
OEt

Phương pháp này cũng có thể sử dụng để tổng hợp 5-azaisatin bằng cách cho
hợp chất 4-aminopyridin t-butylcarbamat tác dụng với lượng dư diethyl oxalat thu
được sản phẩm trung gian là ester glyoxylic, sản phẩm này được đun nóng trong
chân khơng thu 5-azaisatin [62].

N
N

O
NH

BuLi
O

dietyl oxalat

NH
O

O

O
O

O

∆

N

O
N
H

OEt

Gần đây, phương pháp trao đổi kim loại – halogen đã được dùng để tổng hợp
isatin bằng phản ứng liti hóa o-bromophenylure, carbonyl hóa, sau đó đóng vịng
nội phân tử tạo sản phẩm với hiệu suất 71–79% [75].

-19-


O
R

Br

0

1.MeLi; 0 C

O
NH

O

R

0

N

2.t-BuLi; 0 C
3. CO

N

O

R

Li
Li

1. CO
2.H3O

O

+

N
H

N

O

1.1.1.8. Các phương pháp khác
Ngồi các phương pháp đã được nêu ở trên cịn có một số phương pháp khác
được sử dụng để tổng hợp isatin. Những phương pháp này thường ít được ứng dụng
vì thường cho hiệu suất tổng hợp khơng cao.
Nitron phản ứng với dicloroketon tạo thành diclorooxindol, thủy phân sản
phẩm này thu được isatin mong muốn. N-aryl-benzoisatin có thể nhận được từ phản

ứng của naphtonquinon và anilin tương tự phản ứng đóng vịng anil [45].
OH

O
1. PhNH2
2. H2O

Br
O

O

O

N
O

1,4-Dimethylisatin có thể nhận được từ phản ứng oxy hóa và thủy phân các
sản phẩm vịng ngưng tụ của aryliminoacylhydrazon [11].
O
CHO
N

O

1.BF 3.Et 2O

N
NH

N

2. Kh«ng khÝ

N

H2O

O
N

(76%)

HN

Tổng hợp isatin từ 2-nitrocinnamaldehyd:
O

O

CHO

COMe NH OH.HCl
2

NO 2

COMe

NO 2

N
O

O

O
CrO 3

N
H

MeCN

O
N
H

Cl

Parrick và các cộng sự đã tổng hợp isatin từ indol sử dụng Nbromosuccinimid để xúc tiến q trình oxy hóa indol thành 3,3-dibromooxindol,

-20-


sau đó sản phẩm này được thủy phân tạo thành isatin [84].
Br

O

Br

NBS

H2O/MeOH

O

O
N
H

N
H

N
H

Phương pháp này cũng được ứng dụng để tổng hợp 7-azaisatin từ 7-azaindol
(hiệu suất phản ứng thấp), 5- azaisatin từ 5-azaindol. Các isatin này cũng nhận được
dễ dàng từ phản ứng oxy hóa các hợp chất họ indol sử dụng chromic anhydrid trong
acid acetic [88] và phương pháp này cũng được áp dụng để oxy hóa 5-azaindol
thành 5-azaisatin [63].
Các dẫn xuất 4- và 6-oxindol được tổng hợp từ o-nitroarylmalonat, sau đó
chúng được biến đổi thành 3,3- dibromoxindol bằng cách cho tác dụng với pyridin
perbromid. Phương pháp này chỉ áp dụng cho các indol có các nhóm thế hút
electron vừa đến mạnh, ví dụ tổng hợp 6-benzoylisatin từ 6-benzoylindol [43].
R
R

2

R

1

Cl

3

R

(Et 2OC)2CH2
NaH

NO 2

Py; HBr; Br2

R

2

R

R

R

2

R

1

COOEt
R

Br
O

3

R

2

R

R

O
N
H

O

(26 - 75%)

1

O

H2O/MeOH

N
H

1

3

R

NO 2

1

Br

R

Sn/HCl

COOEt

3

2

3

N
H

Khi xử lý sản phẩm nhận được bằng phản ứng dimer hóa tác nhân Vilsmeier
thu được từ N-methylformanilid trong POCl 3 sử dụng amin bậc 3 với một tác nhân
electrophil, sau đó thủy phân thu được isatin với hiệu suất 11-79%. Hiệu suất đạt
cao nhất khi brom được sử dụng làm tác nhân electrophil.
R

R

R

POCl 3

Br2

base Hunig

N
CHO

R

Cl

+

N

N
Cl

H2O

N
Cl

R

N Ar
Br

Cl
N

-21-

Cl

H2O

R

O
O
N