(Luận văn thạc sĩ) nghiên cứu tổng hợp một số acetophenon tetra o acetyl β d galactopyranossyl thiosemicarbazon thế
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.58 MB, 69 trang )
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN
--------
NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ ACETOPHENON TETRAO-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Hà Nội – 2012
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN
--------
NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ ACETOPHENON
TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ
Chun ngành: Hố Hữu cơ
Mã sớ: 60 44 27
ḶN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS. Nguyễn Đình Thành
Hà Nợi – 2012
MỤC LỤC
MỤC LỤC ............................................................................................................................1
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................................4
DANH MỤC HÌNH .............................................................................................................5
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ...........................................................................6
MỞ ĐẦU ..............................................................................................................................7
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................................8
1.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT ......................................8
1.1.1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanat .........................................................8
1.1.2. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat ...........................................9
1.1.3. Phƣơng pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9] ...............................14
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID ..........................................................19
1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp thiosemicarbazid ..................................................19
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid ........................................................................20
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON.............................................................22
1.4. SỬ DỤNG LÕ VI SĨNG TRONG HỐ HỌC .........................................................23
1.4.1. Lý thuyết về vi sóng .............................................................................................24
1.4.2. Các hiệu ứng vi sóng ............................................................................................26
1.5. PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN. PHƢƠNG PHÁP HANSCH 2 ............27
CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM .........................................................................................31
2.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-α-D-GALACTOPYRANOSYL
BROMIDE ......................................................................................................................32
2.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
ISOTHIOCYANAT .......................................................................................................33
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
Nguyễn Thị Thu Hường
2.3. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZID.................................................................................................34
2.4. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICACZON CỦA ACETOPHENON THẾ ....................................................35
2.4.1. Tổng hợp 4-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................................................................35
2.4.2. Tổng hợp 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................................................................36
2.4.3. Tổng hợp 4-methyl acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................................................................36
2.4.4. Tổng hợp 4-hydroxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................................................................37
2.4.5. Tổng hợp acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ........................................................................................................37
2.4.6. Tổng hợp 3-nitro-4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................................................................37
2.4.7. Tổng hợp 3- nitro-4-cloroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................................................................38
CHƢƠNG 3 .......................................................................................................................39
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...........................................................................................39
3.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
BROMIDE ......................................................................................................................39
3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
ISOTHIOCYANAT .......................................................................................................40
3.3. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID.................................................................................................41
3.4. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ ..............................42
3.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-βD-GALACTOPYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ .......56
3.5.1. Khả năng bắt gốc tự do DPPH ..........................................................................56
3.5.2. Nghiên cứu QSAR theo phương pháp Hansch .................................................58
KẾT LUẬN ........................................................................................................................61
Page 2
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
Nguyễn Thị Thu Hường
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................................62
Tiếng Việt ...........................................................................................................................62
Tiếng Anh ...........................................................................................................................62
PHỤ LỤC ...........................................................................................................................67
Page 3
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1 Các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon đƣợc tổng hợp .......................................................................................44
Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trƣng của các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-βD-galactopyranosyl) thiosemicarbazon ..............................................................................46
Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR của các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................................................................51
Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13C NMR của các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ...............................................................................54
Bảng 3.5 Dữ kiện phổ MS của các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................................................................56
Page 4
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl
isothiocyanat. .....................................................................................................................40
Hình 3.2. Phổ IR của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................................................................47
Hình 3.3. Phổ 1H NMR của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................................................................47
Hình 3.4. Phổ 13C NMR của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................................................................48
Hình 3.5. Phổ MS của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................................................................48
Hình 3.6. Phổ COSY của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................................................................49
Hình 3.7. Phổ HSQC của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................................................................50
Hình 3.8. Phổ HMQC của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................................................................50
Page 5
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
13
C NMR
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic
Resonance)
COSY
Phổ tƣơng quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)
DMF
Dimethyl fomamid
DMSO
Dimethyl sulfoxide
DMSO-d6
Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa
1
H NMR
Phổ cợng hƣởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic
Resonance)
13
C-1H (Hetherronuclear Multiple Bond
HMBC
Phổ tƣơng tác xa
Coherence)
HRMS
Phổ khối lƣợng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC
Phổ tƣơng tác gần
Correlation)
IR
Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
MS
Phổ khối lƣợng (Mass Spectrometry)
Đợ chuyển dịch hóa học
13
C-1H (Hetherronuclear Single Quantum
Page 6
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
MỞ ĐẦU
Sự phát triển của khoa học kỹ thuật đã đem lại cho con ngƣời nhiều thành tựu to
lớn phục vụ cho c̣c sớng, nhƣng bên cạnh đó nó cũng gây ra khơng ít những vấn đề
nhức nhới về sức khoẻ con ngƣời, đặc biệt các loại bệnh tật không ngừng gia tăng, địi
hỏi phải có những loại th́c mới thích ứng với chúng. Cùng với sự phát triển của hố
học nói chung, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngày càng phát triển nhằm tạo
ra các hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính
sinh học đới với cơ thể ngƣời và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý
nghĩa quan trọng khi áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo,
nâng cao sức đề kháng cho ngƣời và động vật. Các hợp chất tḥc nhóm glycozid đƣợc
biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quí nhƣ: Kháng vi rút viêm gan, HIV, chớng
ung thƣ... Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất glycozid mới và nâng cao
hoạt tính sinh học của chúng là vấn đề đang rất đƣợc quan tâm hiện nay.
Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học của các
monosaccarid, trong luận văn này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất của
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazid bằng cách ngƣng tụ
hợp chất này với acetophenon thế khác nhau.
Page 7
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT
1.1.1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanat
Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm
isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của
nhóm –NCS. Đặc tính này có đƣợc là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có đợ âm
điện cao và sẽ mang điện tích âm cịn ngun tử cacbon sẽ mang điện tích dƣơng.
R
N
+
C
S
Khi tác nhân nucleophin có ngun tử hydro linh đợng tấn cơng vào phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa ngun tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ
liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS.
R N C S
R N C S
R N C S
Ngƣợc lại, sự cộng hợp vịng của isothiocyanat trong phản ứng với mợt tác nhân
thích hợp sẽ tạo thành các vịng 1,2-, 1,3-, 1,4-. Do cấu trúc cợng hƣởng của nhóm
NCS nên sự ghép vịng bị ảnh hƣởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc
C=N.
R
N
+
C
S
Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra mợt hƣớng nghiên
cứu về loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lƣu huỳnh hay xa hơn là những hợp chất
tƣơng tự nhƣ nucleozid [1]. Để tổng hợp đƣợc những hợp chất đó, các glycosyl
Page 8
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
isothiocyanat đƣợc sử dụng nhƣ là chất khởi đầu và bằng hàng loạt những phƣơng
pháp khác nhau, ngƣời ta đã tổng hợp đƣợc những dẫn xuất thio và đeoxi của
monosaccarid.
Bên cạnh đó, ngƣời ta cũng nghiên cứu đƣợc sự chuyển hóa qua lại giữa
isothiocyanat và thiocyanat [1].
S
C
N
S
C
N
Cơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra rằng
sự tấn công nucleophin của thiocyanat là bởi nguyên tử lƣu huỳnh cịn của
isothiocyanat là bởi ngun tử nitơ.
Khơng chỉ vậy, ngƣời ta cũng rút ra nhận xét là trạng thái isothiocyanat đƣợc ổn
định về mặt nhiệt động hơn là thiocyanat [1], tất nhiên điều đó cịn tùy tḥc vào các
điều kiện môi trƣờng ngoài mà cân bằng dịch chuyển theo hƣớng nào.
1.1.2. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat
1.1.2.1. Phản ứng với amoniac
Khi cho hợp chất monosaccarid isothiocyanat phản ứng với amoniac, sản phẩm
tạo thành là dẫn xuất thioure tƣơng ứng. Đây là một sản phẩm trung gian để điều chế ra
các dẫn xuất khác nhau nhƣ thiothymin hay thiazol…, tất cả chúng đều có hoạt tính
sinh học cao [4].
Naito và Sano đã tổng hợp đƣợc 1-(tetra-O-acetyl--D-glucosyl)-2-thioure khi
thực hiện phản ứng giữa 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat và
amoniac. Sản phẩm thioure đó khi đƣợc xử lí với 3-metoxy-2-methylacryloyl cloride
trong dung dịch amoniac sẽ cho hợp chất 1-(tetra-O-acetyl--D-glucosyl)-2-thiothymin
Page 9
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
O
CH3
HN
H
AcO
AcO
AcO
H
OAc H
O NCS
AcO
H
OAc H
H
H
OAc
H
OCH3
O
Cl C
S
AcO
H
H
H
NH3
O NHCNH2
CH3
C CH
S
N
O
H
OAc H
AcO
NH 4OH
H
H
OAc
OAc
1.1.2.2. Phản ứng với amin bậc một
Việc tổng hợp các dẫn xuất thioure khi cho các isothiocyanat tƣơng tác với các
amin khác nhau đã đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm [3-6]. Điều đặc biệt chú ý ở đây
là các dẫn xuất thioure có khả năng đóng vịng rất cao để tạo thành các vịng thiazol,
thion, hay thiazolidinon trong những điều kiện thích hợp
OAc
H
OAc
H
AcO
H
AcO
H
H
AcO
O
AcO
NH2
H
H
AcO
H
AcO
OAc
H
N
AcO
H
AcO
H
H
OAc
N
CH3
C
NH
OAc
OAc
H
H2N
NH H
O
S
H
CH3
CH3
O
NCS
H
H
O
OAc
OAc
H
OAc
AcO
H
AcO
H
O
H
H
H
N
O
S
O
N
CH3
O
NH
OAc
H
H
H
N
OAc
H
NH2NHCO(CH2) 4)CH3
N
AcO
H
AcO
H
H
O
O
N
N
(CH2 ) 4 CH3
OAc
H
Sự cợng hợp vịng này có thể đƣợc giải thích chi tiết qua sự tạo thành các sản
phẩm trung gian của dẫn xuất thioure. Ví dụ nhƣ:
Page 10
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
HN
R
N C
(CH2)2
HN
NH2(CH2)2Cl
S
Cl
C5H5N, MeCN
S
N
S
NH
R
R
1.1.2.3. Phản ứng với amino acid
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các aminoacid cũng đã đƣợc
nhiều tác giả đề cập đến. Phƣơng pháp đơn giản nhất là phƣơng pháp của Haring và
Johnson. Hai ông đã tổng hợp D-glucosylhydantoin và dẫn xuất thio của nó khi xử lí
isothiocyanat với glycin ethyl ester trong pyridin:
NH
AcO
H
AcO
H
OAc H
O N=C=S
AcO
NH 2 CH 2COOH
H
H
S
O
H
OAc H
AcO
C5H5N
OAc
H
N
O
H
H
OAc
Một điều khá thú vị trong phản ứng này là sự cộng hợp thành các vòng
thioquinazolinon và thiopyrimidinon khi thực hiện phản ứng trong benzen sơi và có
mặt xúc tác ZnCl2 [6]:
O
R'O 2C
R
N
C
S
+
H2N
R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopirannozyl
C6H6
ZnCl 2
R
N
N
S
H
glycosylthioquinanolin
Page 11
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
N
H2N
R
N
C
+
S
NH
COOH
C6H6
N
HN
ZnCl 2
N
H
S
N
O
R
glycosylpyrazol-4-thiopyrimidin-6-on
R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopirannozyl
1.1.2.4. Phản ứng với enamin
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các enamin thƣờng cho nhiều sản
phẩm khác nhau do tính electrophin của nhóm isothiocyanat. Tùy điều kiện phản ứng
mà chúng có thể phản ứng vào nhóm amin hay vào nguyên tử cacbon không no. Tuy
nhiên tất cả các sản phẩm thế của phản ứng này đều rất dễ dàng đóng vòng tạo thành
các vòng tƣơng ứng [6]
O
S
O
NHR
NHR
MeC
MeN
S
O
O
R
N
C
S
+
MeN
N
H
NH2
O
N
N
H
Me
O
N
NH2
O
O
H3C
S
R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosylO
N
NH C NHR
MeN
O
S
N
Me
N
H
Me
1.1.2.5. Phản ứng với diamin
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với điamin thƣờng tạo thành sản
phẩm thioure tƣơng ứng, đồng thời xảy ra sự đềsunfua hóa đóng vịng bằng methyl
iođua trong THF [6]
Page 12
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
S
NH C NHR
NH
H2N
NH2
R
N
C
N
NHR
N
N
H2N
S
S
O
O
H2N
H2N
MeN
NMe
N
O
NH C NHR
MeN
O
O
O
Me
Me
NH
NH2
N
N
N
NHR
Me
Cơ chế của phản ứng này đã đƣợc Takahashi giải thích qua q trình S-ankyl
hóa ngay lập tức thioure với methyl iodua cho sản phẩm S-methyl-thiopseudoure. Tiếp
sau đó là sự tách loại nucleophin nội phân tử metanthiol cho sản phẩm
glycosylimidazol.
1.1.2.6. Phản ứng với diazometan
Khi thực hiện phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với diazometan, sản
phẩm tạo thành là glycosyl amino-1,2,3-thiadiazol hoặc semicacbazid tƣơng ứng tùy
thuộc vào điều kiện phản ứng [6]
R1
R
N
C
S
+
-
R1 CH
+
N
RHN
R1=H,COOEt
N
N
S
N
glycosylamino-1,3,4-thiadiazol
Mợt sớ dẫn xuất có nhóm isothiocyanat đính với C-1 của cacbohydrat khi phản
ứng với diazometan còn cho vịng oxathiazol. Ví dụ nhƣ C.Gmernicka-Haftek [6] đã
thực hiện phản ứng của 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat với
diazometan để đƣợc sản phẩm là 2-(penta-O-acetyl-D-gluco-penthtol-1-yl)-4-
Page 13
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
oxathiazol với hiệu suất cao.
S
S
-
H2C
O
N
H
AcO
H
H
H
C
+
N
N
N2
S
+
O
H
AcO
H
H
H
OAc
H
OAc
OAc
OAc
NH
O
N
OAc
H
OAc
OAc
H
AcO
H
H
H
OAc
H
OAc
OAc
OAc
CH2OAc
CH2OAc
OAc
CH2OAc
1.1.2.7. Phản ứng khử hóa nhóm isothiocyanat
Dƣới những tác nhân khử hóa nhƣ triethyl photphin, triethyl photphit, hay
triphenyl thiếc hydrit, các monosaccarid isothiocyanat tạo thành các sản phẩm isonitrin
(isoxianua). Tuy nhiên, khi khử hóa monosaccarid isothiocyanat bằng tributyl thiếc
hydrit trong benzen với sự có mặt của azobis(isobutanonitril) (AIBN) cho ta sản phẩm
là isonitrin và dẫn xuất 1,5-anhydro-D-gluxitol tƣơng ứng [5, 6]:
OAc
OAc
H
O
N
H
H
R
S
Bu3SnH
H
OAc H
AcO
C
C6H6, AIBN
R: -OAc,-NHAc
H
O
OAc
N C
H
H
OAc H
AcO
+
H
H
R
H
OAc H
OH
AcO
H
H
R
1.1.3. Phương pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9]
1.1.3.1. Bằng phản ứng của dẫn xuất halogen monosaccarid với thiocyanat vô cơ
Lần đầu tiên E.Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccarid
bằng cách xử lí acetylglycosyl halogenua với thiocyanat vơ cơ trong dung môi phân
cực. Tuỳ theo khả năng hoạt động của halogen X và điều kiện phản ứng mà sản phẩm
tạo thành là thiocyanat hoặc isothiocyanat, trong đó glucosyl thiocyanat có thể đồng
phân hố ở mức đợ nào đó thành isothiocyanat tƣơng ứng.
Page 14
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
R
R
X
SCN
t
+ SCN
R
Chẳng
hạn
nhƣ
sản
phẩm
NCS
2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl
isothiocyanat đã đƣợc E.Fisher tổng hợp bằng cách cho dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyl bromide tƣơng tác với bạc thiocyanat trong xilen khan hoặc với
kali thiocyanat trong aceton, sản phẩm tạo thành là dẫn xuất isothiocyanat tƣơng ứng.
Điều khá thú vị ở đây là sản phẩm 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--Dglucopyranosyl isothiocyanat cũng đƣợc tạo thành khi cho 1,3,4,6,-tetra-O-acetyl-2amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ hydrobromit phản ứng với bạc thiocyanat, trong
phản ứng này xảy ra sự di chuyển O-acetyl thành N-acetyl.
H
H
OAc
OH
AgSCN
OAc
H
H
H
AcO
CH 2 OAc
CH 2 OAc
CH 2 OAc
H
OAc
O NCS
H
H
H
H
AcO
NH 3 Br
AgSCN
OH
H
OAc
H
H
NHAc
Cl
AcO
NHAc
Về cơ chế, đầu tiên oxazolin đƣợc tạo thành ngay lập tức khi đehydrat hóa sản
phẩm 1,2-(orthoacetyl)amit. Sau đó là sự tấn cơng của ion thiocyanat vào C-1 với sự
đảo ngƣợc cấu hình Walden.
OH
H
H
OAc
- H2O
O
H
HN
O H
H
H
OAc
H
AcO
CH 2 OAc
CH 2 OAc
CH 2 OAc
O
OH
H
N
C
H
OAc
AcO
CH3
O NCS
H
H
AcO
C
NCS
H
H
H
NHAc
CH3
Gần đây một số nhà khoa học đã đề xuất một phƣơng pháp tổng hợp mới với qui
trình đơn giản, hiệu quả kinh tế cao. Theo phƣơng pháp này các dẫn xuất glycosyl
Page 15
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
isothiocyanat đƣợc tổng hợp bằng phản ứng của glycosyl halogenua với KSCN trong
mơi trƣờng phi proton với sự có mặt của chất xúc tác chuyển pha (C4H9)4NHSO4. Đầu
tiên phƣơng pháp đƣợc áp dụng điều chế 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosylvà
isothiocyanat
2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl
isothiocyanat.
H
OAc
AcO
AcO
H
OAc
H
AcO
AcO
H
H
O
H
+
KSCN
CH3CN
H
AcO
AcO
H
H
H
OAc
H
O
H
OAc
H
OAc
H
NCS
(C4 H9 ) 4 NHSO4
Br
OAc
H
+
H
KSCN
AcO
AcO
CH3CN
H
(C4 H9 ) 4 NHSO4
H
Cl
NHAc
O
H
O
NCS
H
NHAc
Sau đó phƣơng pháp đƣợc mở rợng để tổng hợp một số các dẫn xuất
isothiocyanat
khác
nhƣ:
-ribofuranosyl
isothiocyanat,
-arabinopyranosyl
isothiocyanat....và nhiều loại xúc tác chuyển pha khác nhau đã đƣợc sử dụng nhƣ TBA
(tetrabutyl amoni bromide), TBBA (tributyl bensyl amoni bromide),…
1.1.3.2. Phương pháp tổng hợp từ glucal
Glucal là các dẫn xuất không no của monosaccarid, trong đó nguyên tử cacbon
glycozid tham gia vào việc tạo thành liên kết đôi C=C. Các phƣơng pháp tổng hợp đi
từ glucal bao gồm sự đồng phân hóa bằng nhiệt, các phƣơng pháp thế và cợng hợp
nhóm isothiocyanat vào glucal. Các phƣơng pháp này chủ yếu để điều chế các glycosyl
isothiocyanat khơng no.
a) Đồng phân hóa các monosaccarid thiocyanat không no
Một hƣớng khá đơn giản trong việc tổng hợp glycosyl isothiocyanat là đồng
phân hóa các thiocyanat tƣơng ứng. Ngƣời đầu tiên thực hiện phản ứng đó là Ferrier và
Page 16
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
Vethaviyasa.
Phản
ứng
chỉ
xảy
O
đƣợc
đun
nóng
[10-13]
O
t
H
OEt
NCS
OEt
NCS
khi
OMs
OMs
H
ra
b) Phƣơng pháp thế nhóm isothiocyanat vào glucal
Guthrie và Irvine đã phát triển việc tổng hợp những hợp chất isothiocyanat
không no, bắt đầu từ hỗn hợp của monosaccarid azid không no với triphenylphotphin
trong cacbon disunfua cho sản phẩm 1,2-dehidroxi-3-isothiocyanat tƣơng ứng. Sản
phẩm này cũng đƣợc tạo thành khi D-glucal triacetat phản ứng với kali thiocyanat
trong acetonitrin trong sự có mặt của xúc tác bo triflorua.
OAc
O
AcO
OAc
OAc
N3
Ph3P
O
AcO
CS2
OAc
NCS
O
O
KSCN, MeCN
AcO
BF 3, Et 2O
OAc
N3
AcO
Tiến trình của phản ứng này có thể đƣợc giải thích qua sự tạo thành
oxocacbonium kết hợp với một tác nhân nucleophin ở C-3 trong sự có mặt của acid.
OAc
O
OAc
c) Phản ứng cộng hợp thiocyanat vào liên kết C=C
Igarashi và Honna đã thực hiện phản ứng cộng hợp thiocyanat vào hợp chất
Page 17
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
3,4,6-tri-O-acetyl-1,5-anhidro-2-deoxy-D-arabino-hex-1-enitol khi hai ơng xử lí với chì
thiocyanat trong hỗn hợp của acid acetic, anhidrit acetic và cacbon tetraclorua. Phản
ứng cho ra bốn đồng phân nhƣng sản phẩm 3,4,6-tri-O-acetyl-1-isothiocyanat-2thiocyanat--D-arabinopyranozơ là sản phẩm chính.
OAc
OAc
O
O
Pb(SCN)2, AcOH
OAc
OAc
Ac2O, Br/CCl4
NCS
OAc
OAc
SCN
1.1.3.3. Bằng phản ứng của các dẫn xuất monosaccarid deoxyamino thế với cacbon
disunfua hoặc thiophotgen
Ramjeesingh và Kahlenberg đã tổng hợp đƣợc sản phẩm 6-deoxy-6isothiocyanat-D-glucopyranozơ khi xử lí dẫn xuất 6-deoxy-6-amino tƣơng ứng với
cacbondisunfua trong sự có mặt của dixiyclo hexyl cabodiimit (DCC) [14-16]
CH2NH2
O
HC
CH2NCS
O
O
O
CS2
H
O
Me2C
H
O
O
O
DCC,100C
CMe2
CH
NCS
H
H
O
OH
OH
O
Me2C
O
50% TFA
CMe2
HO
OH
Tƣơng tự nhƣ vậy, P.Gemieiner và Augustin đã điều chế đƣợc 1,3,4,6-tetra-Oacetyl-2-deoxy-2-isothiocyanat--D-glucopyranozơ khi xử lí 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2deoxy-2-amino--D-glucopyranozơ hydroclorua với thiophotgen khi có mặt canxi
cacbonat trong dung môi diclometan.
Page 18
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
OAc
OAc
H
OH
H
OAc H
AcO
CSCl 2, CaCO 3
CH 2Cl 2, H2O
OAc
NH2.HCl
H
H
OH
H
OAc H
AcO
H
OAc
NCS
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
Thiosemicarbazid là hydrazid của acid carbamic. Nó tồn tại ở dạng tinh thể màu
trắng, có nhiệt đợ nóng chảy khoảng 1830C và độ tan trong nƣớc khoảng 10%.
Thiosemicarbazid là một lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các hợp chất
dị vịng 5 cạnh. Bên cạnh đó, các dẫn xuất của chúng cịn có nhiều hoạt tính sinh học
quan trọng. [17-25]
1.2.1. Các phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid
1.2.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin
R3
R4
R1 N
C
S
+
N
R5
R5
N
S
R1
N
R4
R2
N
N
R2
R3
Đây là phƣơng pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhƣng
hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản.
1.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4
S
NaBH4
N
R4
N
NH
R3
R1
H
S
R1
N
R4
N
R3
N
H
Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, đi hoặc tri của
thiosemicarbazid.
1.2.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Page 19
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tƣơng ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66-73% phụ
thuộc vào ảnh hƣởng của các phản ứng phụ:
S
R3
R5
N NH
+
N
X
R4
R5
R1
S
R1
N
R4
R2
N
N
R2
R3
X= Cl; OAnk; SAnk; NH2(C=S)S; (ROOC)S
1.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosunfua
R5
R3
N
N
R5
H2S
H
N
R4
CN
R4
S
N
R3
N
H
Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc đi thiosemicarbazid.
1.2.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất đi và tri thiosemicarbazid từ các amin
Phản ứng đi qua hai bƣớc: Bƣớc đầu ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4triazolyl hoặc bis(imidazoyl) methylthion trong dung môi dicloromethan ở nhiệt đợ
phịng. Bƣớc 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung mơi
dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ đƣợc tạo thành.
S
X
+
X
R1
NH
R2
+
R5
R3
N NH
R4
R5
S
R1
N
R4
N
R3
N
R2
X= Cl; OAnk; SAnk; NH2(C=S)S; (ROOC)S
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid
Page 20
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
1.2.2.1. Phản ứng với các aldehyd
Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngƣng tụ với hợp chất cacbonyl. Sản phẩm
ngƣng tụ sinh ra đƣợc gọi là thiosemicarbazon.
R1
H2N-CS-NH-NH 2
+
R1
O=C
H2N-CS-NH-N=C
R2
R2
CHO
Cl
H2N C NH NH2
S
+
C2H5OH
CH 3COOH
CH
N NH C NH2
Cl
+ H2O
S
1.2.2.2. Phản ứng đóng vịng của thiosemicarbazid tạo thiadiazole
Hai tác nhân hay đƣợc dùng trong phản ứng đóng vịng của thiosemicarbazid và
dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazole là CS2 và TMTD (Tetramethylthiuram
đisunfua).
Với CS2, phản ứng này đã đƣợc nghiên cứu vào năm 1956 [22]. Đây là phƣơng
pháp cổ điển nhất để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazole. Phản ứng đƣợc
thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-800C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra
trong môi trƣờng kiềm yếu thì chỉ 50% tạo sản phẩm mong muốn. Sản phẩm trung gian
đƣợc tạo thành là (H2N-NH-CS)2S cần có acid mạnh mới chuyển hố tạo thành dẫn
xuất thiadiazole. Cịn nếu trong mơi trƣờng kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra qua mợt
bƣớc. Phƣơng trình phản ứng nhƣ sau:
Page 21
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
R NH C NH NH2
S
+ CS2 +
N
N
+
NaOH
R
NH
NaHS
+
H2O
SNa
S
H+
N
R
NH
N
SH
S
Tetramethylthiuram disunfua (TMTD) hay thiuram, là chất xúc tiến lƣu hố cao
su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ơ nhiễm mơi trƣờng, là tác nhân rất tốt để tổng
hợp các dẫn xuất 2-mercapto-1,3,4-thidiazole. TMTD đƣợc điều chế bằng cách ơxi hố
ḿi natri của acid N-ankyl dithiocarbamic với các chất oxi hoá nhƣ hyđropeoxit, natri
nitrit.... Sơ đồ phản ứng nhƣ sau:
R NH C SNa
oxi ho¸
R NH C
S
S
C R
S
S
S
Phản ứng của các thiosemicarbazid và TMTD xảy ra theo phƣơng trình sau:
R
NH C
S
NH NH2
+
N
N
+ S + H 2S
TMTD
R
NH
S
SH
Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc không proton nhƣ DMF,
dioxan….
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON
Thiosemicacbazon đƣợc tổng hợp từ các thiossemicaczit bằng phản ứng ngƣng
tụ. Đồng thời, thiosemicarbazon cũng có thể thực hiện phản ứng khử hố ngƣợc trở lại
để tạo thành thiosemicaczit trong mơi trƣờng có NaBH4.
Mợt điểm đáng lƣu ý của thiosemicarbazon là hoạt tính sinh học của nó. Những
thiosemicarbazon chứa monosaccarit và nhân thơm có khả năng kháng nấm và kháng
khuẩn cao. Mặt khác, khi đã có sẵn thiosemicarbazide tƣơng ứng thì có thể dễ dàng
Page 22
Nguyễn Thị Thu Hường
Luận văn Thạc sĩ Khoa học
điều chế các thiosemicarbazon bằng phản ứng giữa thiosemicarbazidevà acetophenon
thế trong môi trƣờng ancol có xúc tác acid acetic băng.
CH3CO
OAc
H
AcO
H
AcO
H
R
O
NH C
OAc H
H
NH
NH2
+
CH3COOH
S
OAc
H
AcO
H
AcO
H
H
R
O
NH C
OAc H
NH
N
C(CH3)
S
R là các nhóm thế, có thể là nhóm thế hút electron hoặc đẩy electron,
acetophenon thơm có thể có 1 nhóm thế hay nhiều nhóm thế.
Ngoài ra, các thiosemicarbazon chứa dị vịng có hoạt tính chớng ung thƣ đáng
chú ý. Tiến sĩ Sarrtorelli ở khoa Y Dƣợc - đại học Yale đã nghiên cứu và tổng hợp ra
một số lƣợng lớn các thiosemicaczon trong hơn 10 năm [30]. Trong số các
thiosemicarbazon mà ông tổng hợp đƣợc, đáng lƣu ý nhất là 3-aminopiridin-2cacboxandehit thiosemicarbazon hay còn gọi là 3AP.
NH2
NH2
CHO
N
+
NH
H2N
NH2
C
NH
- H2O
S
NH2
N
N
S
3AP có khả năng ức chế hữu hiệu ribonucleotide - mợt tác nhân gây ung thƣ.
Ngày nay, 3AP đang đƣợc các nhà nghiên cứu trong ngành y dƣợc học quan tâm bởi
không chỉ bởi khả năng chống bệnh ung thƣ (đặc biệt là ung thƣ buồng trứng) mà cịn
bởi hoạt tính chớng virut và kháng nấm của nó.
1.4. SỬ DỤNG LỊ VI SĨNG TRONG HỐ HỌC
Page 23
