NHẬN xét kết QUẢ của LIỆU PHÁP INSULIN LIỀU CAO TRONG điều TRỊ NGỘ độc cấp THUỐC CHẸN KÊNH CANXI và CHẸN BETA GIAO cảm

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐINH TỰ VŨ NGC

NHậN XéT KếT QUả CủA LIệU PHáP
INSULIN
LIềU CAO TRONG ĐIềU TRị NGộ ĐộC CấP
THUốC
CHẹN KÊNH CANXI Và CHẹN BETA GIAO
CảM

LUN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II


HÀ NỘI – 2018
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NI

INH T V NGC

NHậN XéT KếT QUả CủA LIệU PHáP
INSULIN
LIềU CAO TRONG ĐIềU TRị NGộ ĐộC CấP
THUốC
CHẹN KÊNH CANXI Và CHĐN BETA GIAO
C¶M
Chun ngành : Hồi sức cấp cứu
Mã số

: CK 62 72 31 01

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Hà Trần Hưng
2. PGS.TS. Phạm Thị Vân Anh


HÀ NỘI – 2018
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AV
BB
CCB
CO
HDI
SA
SR
SVR
RyR

Atrioventricular: Nút nhĩ thất
Beta blocker: Thuốc chẹn beta giao cảm
Canxium channel blocker: Thuốc chẹn kênh canxi
Cardio output: Cung lượng tim
Hight dose insulin: Liệu pháp insulin liều cao
Sinoatrial: Nút xoang
Sarcoplasmic reticulum: Lưới bào tương
Systemic vascular resistance: Sức cản mạch hệ thống
Ryanodine recepter: Thụ thể ryanodine

MỤC LỤC

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


8

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi (CCB) và thuốc chẹn beta giao cảm
(BB) gây độc tính nặng trên hệ thống tim mạch bao gồm rối loạn nhịp tim,
giảm co bóp cơ tim, giãn mạch hệ thống, tụt huyết áp và sốc tim, với tần xuất
mắc và tỷ lệ tử vong cao [1]. Theo báo cáo của Hiệp hội các Trung tâm chống
độc Hoa Kỳ, tình trạng ngộ độc 2 nhóm thuốc trên có xu hướng gia tăng và
phức tạp do xuất hiện các cơng thức thuốc giải phóng chậm cũng như mở
rộng chỉ định điều trị và phối hợp điều trị giữa 2 nhóm, năm 2007 có 10084
ca quá liều thuốc chẹn kênh canxi trong đó có 435 ca mức độ trung bình đến
nặng và chẹn beta giao cảm có khoảng 200-400 ca ngộ độc trong đó tử vong
20-40 ca/năm [2-3]. Tại Việt Nam, số bệnh nhân ngộ độc thuốc chẹn kênh
canxi và chẹn beta vào Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai tuy số
lượng không lớn, nhưng ngày càng thường gặp hơn; và hầu hết các ca khi có
biểu hiện độc tính tim mạch đều nặng, đe dọa tính mạng.

Nhiều biện pháp điều trị ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta
đã được đề xuất và áp dụng như truyền dịch, truyền canxi, dùng glucagon,
atropin, thuốc vận mạch, vasopresin, liệu pháp nhũ dịch lipid, đặt máy tạo
nhịp… [1-4-5]. Tuy nhiên, các biện pháp điều trị thơng thường trên thường
khơng cải thiện được tình trạng huyết động và đảm bảo cứu sống những bệnh
nhân ngộ độc nặng; ngồi ra các can thiệp thường quy cũng có những bất lợi
như thuốc vận mạch catecholamin có thể làm tăng huyết áp và nhịp tim,
nhưng cũng làm tăng sức cản mạch ngoại vi (SVR) có thể dẫn đến sự giảm
cung lượng tim (CO) và giảm tưới máu của vi tuần hồn; nhu cầu oxy của cơ
tim gia tăng có thể gây nguy hiểm trong điều kiện hạ huyết áp và giảm sự tuới
máu mạch vành [1-5-7].


9

Trong khi đó, gần đây các số liệu từ thực nghiệm trên động vật và
nghiên cứu lâm sàng cho thấy liệu pháp insulin liều cao (high dose insulin
HDI) có hiệu quả ổn định huyết động hơn các biện pháp thông thường, được
ủng hộ là liệu pháp điều trị đặc hiệu trong ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và
chẹn beta nặng [1-7-9]. Do insulin ln có sẵn ở các cơ sở y tế, các nghiên
cứu cho tới nay đều cho thấy liệu pháp điều trị đặc hiệu này có hiệu quả, ít tác
dụng không mong muốn nên đã được đưa vào các khuyến cáo điều trị.
Cơ chế đảo ngược độc tính tim mạch của insulin liều cao đã được
chứng minh, bao gồm: tăng co bóp cơ tim, tăng vận chuyển glucose vào nội
bào và giãn mạch [10-11]. Các nghiên cứu trên mơ hình động vật đã cho thấy
insulin liều cao cải thiện tỷ lệ sống cao hơn so với các biện pháp sử dụng
canxium, glucagon, vasopresin, thuốc vận mạch catecholamin [8-12-13]. Hiện
nay, do tính chất đặc thù của ngộ độc nói chung khó thực hiện được các thử
nghiệm lâm sàng có đối chứng, nhưng các bằng chứng từ các nghiên cứu loạt
ca bệnh, nghiên cứu gộp đã đưa dến khuyến cáo đồng thuận của các hiệp hội

chống độc Mỹ, châu Âu và Úc khẳng định việc sử dụng liệu pháp insulin liều
cao là điều trị đầu tay, đặc hiệu cho ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn
beta nặng hoặc có triệu chứng tim mạch [14-16].
Tại Trung tâm Chống Độc bệnh viện Bạch Mai, liệu pháp insulin liều
cao đã được áp dụng một số năm ở tất cả bệnh nhân ngộ độc thuốc chẹn kênh
canxi và chẹn beta mức độ trung bình đến nặng. Các nhận định lâm sàng ban
đầu cho thấy insulin liều cao có hiệu quả cải thiện huyết động và giúp cứu
sống bệnh nhân; tuy nhiên, chưa có nghiên cứu tổng kết và đánh giá.
Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên “Nhận xét kết quả của liệu pháp
insulin liều cao trong điều trị ngộ độc cấp thuốc chẹn kênh canxi và thuốc
chẹn beta giao cảm” với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả trên huyết động của liệu pháp insulin liều cao ngắn hạn
trong điều trị ngộ độc cấp thuốc chẹn kênh canxi và thuốc chẹn beta tại
Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai.


10

2. Nhận xét các tác dụng không mong muốn của liệu pháp insulin liều cao.


11

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn beta và liệu
pháp insulin liều cao
Độc tính trên tim mạch khi uống quá liều thuốc chẹn kênh canxi và
chẹn beta ảnh hưởng trực tiếp đến các q trình: co bóp cơ tim, giãn cơ trơn
mạch máu, khử cực tế bào tạo nhịp và hệ thống dẫn truyền trong tim; cũng

như liên quan chặt chẽ đến chuyển hóa, chuyển đổi sử dụng năng lượng của tế
bào cơ tim ở trạng thái bình thường và bệnh lý, mà insulin đóng một vai trị
quan trọng trong đảo ngược các cơ chế độc trên [2-3-17]. Ngoài ra, tăng
đường huyết là một biểu hiện của ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi nặng do quá
liều thuốc chẹn kênh canxi chặn kênh canxi kiểu L ở tế bào beta tiểu đảo tụy
làm giảm sự giải phóng insulin và thuốc chẹn kênh canxi can thiệp vào sự vận
chuyển glucose vào tế bào qua phosphotidyl inositol 3 kinase.
1.1.1. Sinh lý sự co tế bào cơ tim và cơ trơn mạch máu
Hoạt động của tim là kết hợp sự co, giãn của bào cơ tim tương ứng bởi
sự gia tăng và giảm nồng độ canxi nội bào được điều chỉnh chặt chẽ bởi hệ
thần kinh giao cảm.
1.1.1.1. Vai trị kênh canxi và dịng canxi nội bào.
Có nhiều loại kênh canxi, bao gồm các loại L, N, P, T, Q và R, có thể
tìm thấy bên trong lưới bào tương hoặc trên màng tế bào, đặc biệt là ở mô
thần kinh và mô tiết.
Kênh canxi hoạt động tphụ thuộc điện thế kiểu L (long acting) có nhiều
trong cơ tim và cơ trơn thành mạch.
Trong thời kỳ tâm thu, các kênh canxi L trên màng tế bào cơ tim mở ra
đáp ứng với khử cực tế bào (pha 2 của điện thế hoạt động) cho phép canxi vào


12

tế bào theo garient nồng độ. Tăng nồng độ canxi nội bào xảy ra sau khi mở
các kênh canxi kiểu L kích hoạt việc mở kênh canxi hoạt động với thụ thể trên
lưới bào tương, được gọi là thụ thể ryanodine (RyR), dẫn đến sự phóng thích
lượng canxi lớn từ lưới nội bào - hiện tượng được gọi là sự phóng thích canxi
phụ thuộc vào canxi. Sau khi được phóng thích khỏi lưới nội bào, canxi nội
bào kết hợp với troponin C và cho phép sự tương tác giữa actin-myosin tạo ra
sự co tế bào cơ tim. Sức co mạnh hay yếu tỷ lệ với lượng canxi phóng thích từ

lưới nội bào trong quá trình khử cực, một phần phụ thuộc vào mức độ dự trữ
canxi lưới nội bào [18-19].
Trong thời gian tâm trương, một số bơm ion chủ động loại bỏ canxi từ
tế bào chất. Quan trọng nhất trong số này là canxi-ATPase ở lưới nội bào can
thiệp vào việc bơm canxi từ tế bào chất vào lưới nội bào và bơm vận chuyển
canxi-natri trao đổi một ion canxi với 3 ion natri. Canxi-ATPase của lưới nội
bào rất quan trọng để duy trì các lượng canxi của lưới nội bào và được sinh ra
khi kích thích thụ thể beta adrenergic. Khi nồng độ canxi giảm trong thời gian
tâm trương, canxi sẽ tách ra khỏi troponin, và sự giãn cơ xảy ra [18].
Ngồi vai trị trong co bóp cơ tim, dòng canxi cũng rất quan trọng trong
dẫn truyền cơ tim. Dịng canxi đóng một vai trị quan trọng trong tự khử cực
(giai đoạn 4) của điện thế hoạt động trong nút xoang. Sự xâm nhập của dòng
canxi cũng cho phép dẫn truyền các xung điện trong hệ thống dẫn truyền của
tim, đặc biệt là nút nhĩ thất (AV) [18].
Trong cơ trơn động mạch, dịng canxi kích thích myosin light-chair
kinase qua calmodulin, kích hoạt liên kết myosin và actin, tạo ra sự co tế bào
cơ [18].


13

Hình 1.1: Vai trị dịng Canxi sau khi qua kênh.[20]
VOC; kênh hoạt động theo điện áp. SR: lưới bào tương.
1.1.1.2. Vai trò của các receptor beta- adrenergic
Receptor beta-adrenergic gồm 3 loại chính: beta1 có nhiều trên cơ tim,
tế bào cận cầu thận; beta2 có nhiều trên cơ trơn mạch máu, cơ trơn phế quản,
cơ vân; và beta3 ít biết đến, có trên mơ mỡ và tim.
Mọi receptor beta đều kích thích adenylcyclase thơng qua các protein G
và làm tăng AMP vịng (cAMP) ngồi ra cịn kích thích kênh canxi cảm ứng
với điện thế của tế bào cơ vân và cơ tim [21].

Trong điều kiện bình thường, nhịp tim được xác định bởi tốc độ tự khử
cực tâm trương của các tế bào tạo nhịp, thường là tế bào nút xoang. Kích thích
beta-adrenergic làm tăng đáng kể tốc độ tự khử cực tế bào tạo nhịp bằng cách
phosphoryl hóa các protein SR và phosphoryl hóa trực tiếp cAMP ở các tế
bào tạo nhịp tim. Sự khử cực của các tế bào trong nút xoang bắt đầu một dòng
điện di chuyển từ tế bào sang tế bào, dọc theo những con đường chuyên biệt
của hệ thông dẫn truyền thần kinh tim, để khử cực toàn bộ tim. Sự khử cực
này liên quan đến sự gia tăng dòng canxi vào nội bào [22].
Thụ thể beta1 adrenergic kết hợp với protein G, khi receptor được kích
thích sẽ kích hoạt adenylcyclase. Điều này làm tăng sản xuất cAMP nội bào,


14

liên kết và kích hoạt protein kinase A và các protein kinase phụ thuộc cAMP
khác. Protein kinase A lần lượt phosphoryl hóa các protein quan trọng trong tế
bào cơ bao gồm phospholamban, kênh canxi phụ thuộc điện thế L, thụ thể
ryanodine (RyR), và troponin C[23]. Phosphoryl hóa của kênh canxi loại L
làm tăng co bóp bằng cách tăng dịng canxi vào nội bào trong mỗi lần khử cực
tế bào, kích hoạt sự phóng thích Ca 2+ từ lưới nội bào. Phosphoryl hóa của các
kênh RyR dẫn đến phóng thích nhanh Ca 2+ từ lưới nội bào. Phospholamban ức
chế canxiATPase của lưới nội bào. Phosphoryl hoá phospholamban loại bỏ sự
ức chế này và làm tăng hoạt tính của canxiATPase, làm tăng Ca 2+ dự trữ trong
lưới nội bào và do đó tăng co bóp. Tăng hoạt tính của canxiATPase lưới nội
bào cũng dẫn đến việc loại bỏ nhanh canxi trong tế bào chất, giúp giãn tế bào
cơ tim trong thì tâm trương. Phosphoryl hóa troponin C giải phóng Ca 2+ từ
liên kết với troponin C do đó tăng cường sự giãn của tế bào cơ tim [24].
Ngồi ra, kích thích beta1 adrenergic làm tăng tiết renin dẫn đến tăng
huyết áp; Kích thích beta2 adrenergic gây giãn cơ trơn động mạch làm giảm
sức cản mạch ngoại vi và giảm huyết áp. Kích thích beta3 có thể giảm co bóp

cơ tim [21].
1.1.1.3. Vai trị của chuyển hóa và sử dụng năng lượng nền.
Trong điều kiện bình thường, cơ tim sử dụng năng lượng nền từ chuyển
hóa acid béo tự do. Trong tình trạng stress, nguồn năng lượng cơ bản được
chuyển đổi sang cacbonhydrat. Mức độ sốc càng lớn thì nhu cầu về
carbohydrat càng lớn.
Mặt khác cơ tim chịu đựng chuyển hóa yếm khí kém. Trong tình trạng
stress, thiếu hụt cacbonhydrat và oxy tế bào làm nặng hơn suy chức năng cơ
tim [2-3-17].


15

1.1.2. Thuốc chẹn kênh canxi
1.1.2.1. Lịch sử
Thuốc chẹn kênh canxi lần đầu tiên được đưa ra thị trường tại Hoa Kỳ
vào cuối những năm 1970. Thuốc được sử dụng cho nhiều bệnh, bao gồm
tăng huyết áp, đau thắt ngực ổn định, loạn nhịp tim, đau đầu migraine, và
chứng Raynaud.
1.1.2.2. Phân loại
Các thuốc chẹn kênh canxi có tác dụng dược lý bằng cách đối kháng
với các kênh canxi phụ thuộc điện thế L và được phân thành ba nhóm cấu trúc
hóa học. Mỗi nhóm lại được phân làm các thế hệ liên quan đến cơng thức
phóng thích nhanh hoặc kéo dài.
Mỗi nhóm liên kết một vùng khác nhau của tiểu đơn vị alpha của kênh
canxi. Cấu trúc và vị trí liên kết quyết định tác dụng ưu tiên của mỗi nhóm
trên cơ tim hoặc cơ trơn mạch máu (Bảng 1.2) [20].
Verapamil và diltiazem có tác động ức chế mạnh trên mơ nút xoang và
nút nhĩ thất, trong khi nhóm các dihydropyridin có ít tác động trên cơ tim ở
liều điều trị. Verapamil và diltiazem được sử dụng trong điều trị tăng huyết

áp, giảm nhu cầu oxy cơ tim, kiểm soát tần số thất trong rung nhĩ, và để loại
bỏ các cơn nhịp nhanh thất. Dihydropyridin thường được sử dụng để điều trị
các bệnh mạch máu ngoại biên như tăng huyết áp, hiện tượng Raynaud, cơn
Prinzmetal, đau đầu vận mạch, co thắt mạch.
Một nhóm thuốc chẹn kênh canxi thứ tư, đơi khi được gọi là "không
chọn lọc", bao gồm mibefradil và bepridil, thuốc khơng cịn tồn tại ở Hoa Kỳ
vì các tác dụng không mong muốn của thuốc.


16

Bảng 1.1: Các thuốc chẹn kênh canxi[20]

1.1.2.3. Dược động học
Tất cả các thuốc chẹn kênh canxi đều được hấp thu tốt qua đường uống và
qua q trình oxy hóa ở gan chủ yếu qua hệ thống enzym cytochrom P450
(isoenzyme CYP3A4) [5]. Norverapamil, được hình thành bởi N-demethyl hóa
verapamil, là chất chuyển hoá hoạt động duy nhất và giữ lại 20% hoạt tính của
hợp chất gốc. Diltiazem chủ yếu là deacetyl hóa thành deacetyldiltiazem có hoạt
tính tối thiểu, được loại bỏ qua đường mật. Sau dùng liều lặp lại, cũng như quá
liều, các enzym gan này trở nên bão hòa, làm giảm chuyển hóa bước đầu và tăng
hấp thu hệ thống lượng thuốc dạng hoạt động, góp phần kéo dài thời gian bán
thải. Tác dụng này dã được báo cáo cụ thể trong các trường hợp quá liều các
thuốc chẹn kênh canxi khác nhau [5].
Tất cả các thuốc chẹn kênh canxi đều gắn protein cao. Thể tích phân bố
lớn đối với verapamil (5,5 lít/kg) và diltiazem (5,3 lít/kg), và nhỏ hơn đối với
nifedipin (0,8 L/kg). Điều trị ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi bằng thẩm tách
máu khơng có giá trị do các đặc tính này [5].
Tương tác thuốc: CYP3A4 chuyển hóa hầu hết các thuốc chẹn kênh
canxi, cũng chịu trách nhiệm oxy hóa ban đầu của nhiều chất khác. Verapamil

và diltiazem tác dụng cạnh tranh trên isoenzym này và có thể làm giảm sự
giải phóng của nhiều loại thuốc khác bao gồm carbamazepin, cisaprid,
quinidin, các chất ức chế reductase A (HMGCoA), cyclosporin [5].


17

1.1.2.4. Cơ chế tác dụng và ngộ độc
Cơ chế tác dụng của các thuốc chẹn kênh canxi liên quan đến sự ức chế
các kênh canxi phụ thuộc điện thế kiểu L trên màng tế bào cơ tim và cơ trơn
mạch máu, ngăn chặn dòng canxi vào nội bào, làm giảm nồng độ canxi nội
bào, ảnh hưởng đến hàng loạt con đường gây co cơ dựa vào nồng độ canxi
như đã mô tả trong sinh lý co cơ tim và cơ trơn mạch máu[2-3-17] .
Trong cơ tim, giảm dòng canxi dẫn đến giảm lực co bóp. Ngồi ra,
chậm phục hồi của các kênh canxi chậm trong nút xoang và nút nhĩ thất dẫn
đến giảm nhịp tim và dẫn truyền. Trong cơ trơn mạch máu, nồng độ canxi nội
bào giảm sút gây giãn mạch và hạ huyết áp.
Sự khác biệt về tác dụng dược lý giữa các thuốc chẹn kênh canxi trên
cơ tim và cơ trơn mạch là kết quả của sự tương đồng khác nhau của chúng đối
với các kênh canxi kiểu L khác nhau. Trong cơ tim, verapamil có tác động rõ
nhất, trong khi diltiazem có ít hơn và dihydropyridin thường khơng có tác động ở
liều điều trị.
Ngồi ra, sự phong tỏa dòng Ca2+ và sự phục hồi kênh Canxi trong cơ
tim của verapamil và diltiazem tăng lên khi tần số mở kênh tăng lên. Do đó,
trong một mơ thường xuyên co bóp như cơ tim, tác dụng ức chế của
verapamil và diltiazem sẽ tăng lên. Trong mô mạch ngoại vi, dihydropyridin
có tác dụng giãn mạch mạnh nhất, verapamil tiếp theo và diltiazem tác dụng
yếu nhất. Dihydropyridin liên kết kênh canxi tốt nhất ở mức âm của điện thế
nghỉ của màng ít hơn. Bởi vì điện thế nghỉ của tế bào cơ tim (-90 mV) thấp
hơn so với cơ trơn mạch máu (-70mV), dihydropyridin liên kết mạnh hơn

trong mô mạch ngoại vi.
Tóm lại, verapamil có hiệu quả nhất trên nhịp tim và giảm huyết áp,
trong khi dihydropyridin làm giảm đáng kể sức cản mạch máu. Do các
dihydropyridin có hiệu lực cơ tim hạn chế ở nồng độ điều trị, phản xạ của


18

receptor áp lực vẫn còn và gây tăng nhẹ nhịp tim. Isradipin là chất
dihydropyridin duy nhất có tác dụng ức chế lên nút xoang đủ lớn để hủy bất
kỳ phản ứng tim nhanh phản xạ nào.
Giảm co bóp cơ tim và sự giãn mạch ngoại vi gây nhịp tim chậm và hạ
huyết áp.
+ Ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi là sự mở rộng tác dụng điều trị của
các thuốc này. Do đó, ngồi những yếu tố ngộ độc chung như liều uống, thời
gian uống, nguyên nhân ngộ độc, tuổi và bệnh lý nền, những yếu tố quyết
định biểu hiện ngộ độc bao gồm nhóm thuốc, vị trí tác động và cơng thức
phóng thích nhanh hay kéo dài.
Các thuốc chẹn kênh canxi có tác động cơ tim đáng kể (verapamil,
diltiazem) ảnh hưởng đến co bóp và nhịp tim. Các tác động ức chế co bóp cơ
tim có thể rất nặng nề, đặc biệt với verapamil. Co bóp thất trái có thể bị ức
chế hồn tồn. Bệnh nhân ban đầu có thể khơng có triệu chứng nhưng xấu đi
nhanh chóng và gây ra sốc tim nặng. Sự tạo nhịp và dẫn truyền trên cơ tim có
thể suy giảm, gây nhịp chậm xoang và block nhĩ thất các mức độ. Trong ngộ
độc thuốc chẹn kênh canxi, nhịp tim chậm và hạ huyết áp là 2 dấu hiệu quan
trọng nhất [2-3-17].
Ngược lại, nifedipin và các dihydropyridin khác do sự liên kết giới hạn
với cơ tim, có thể tạo ra nhịp tim nhanh phản xạ hoặc nhịp tim "bình thường".
Dấu hiệu nhịp tim chậm xảy ra ở những bệnh nhân uống liều cao, ngộ độc
nặng. Biểu hiện ngộ độc quan trọng của nhóm dihydropyridin là giãn mạch hệ

thống gây tụt huyết áp mạnh.
Mặc dù các ca tử vong thường liên quan nhiều hơn với verapamil và
diltiazem nhưng chúng vẫn xảy ra với các dihydropyridin.
Một điều lưu ý là tác động chọn lọc trên thụ thể bị mất khi dùng quá
liều, và tất cả các thuốc chẹn kênh canxi có thể gây ra nhịp tim chậm, hạ
huyết áp, sốc và tử vong [2-3-17].


19

Các biểu hiện thần kinh trung ương liên quan đến mức độ suy tim
mạch. Triệu chứng ban đầu thường gồm lâng lâng, mệt mỏi và chóng mặt, khi
các bệnh nhân ngộ độc nặng có thể biểu hiện rối loạn ý thức, hôn mê và tử
vong. Biểu hiện thần kinh trung ương nặng, độc lập là hiếm gặp, và nếu suy
hô hấp hoặc hơn mê xuất hiện mà khơng có hạ huyết áp nặng thì nên xem xét
ngộ độc phối hợp hoặc các nguyên nhân rối loạn ý thức khác [2-3-17].
Co giật, thiếu máu não, thiếu máu cục bộ và suy thận sớm xảy ra khi có
biểu hiện tim mạch do thuốc chẹn kênh canxi gây ra.
Tổn thương phổi cấp cũng liên quan đến ngộ độc thuốc chẹn kênh
canxi. Mặc dù cơ chế không được biết, giãn mạch nhanh trước mao mạch có
thể gây tăng áp lực thủy tĩnh, làm tăng vận chuyển mao mạch phổi và cuối
cùng là phù phổi.
Các triệu chứng tiêu hóa, như buồn nơn và nơn có thể gặp nhưng không
phổ biến.
Tăng đường huyết thường gặp ở bệnh nhân bị ngộ độc thuốc chẹn kênh
canxi nặng. Phóng thích insulin từ các tế bào beta tiểu đảo tụy phụ thuộc vào
dịng canxi thơng qua kênh canxi kiểu L. Trong quá liều thuốc chẹn kênh
canxi, kênh này bị chặn, làm giảm sự giải phóng insulin gây thiếu insulin tuần
hồn. Thiếu insulin tuần hồn này làm giảm chuyển hóa carbohydrat trong
tim bằng cách ngăn chặn hấp thu và sử dụng glucose của cơ tim. Ngồi ra, các

bằng chứng cịn cho thấy thuốc chẹn kênh canxi can thiệp vào sự vận chuyển
glucose vào tế bào qua con đường phosphotidyl inositol 3 kinase (con đường
tín hiệu qua trung gian tế bào của insulin). Do sự giảm insulin tuần hoàn và ức
chế hấp thu glucose thông qua con đường enzym, glucose vào tế bào chỉ cịn
phụ thuộc vào nồng độ và khơng đủ hỗ trợ nhu cầu cơ tim. Giảm sinh năng
lượng kết hợp với giảm lượng canxi vào tế bào sẽ dẫn đến ức chế co bóp và
tạo nhịp [2-3-17].


20

Thuốc chẹn kênh canxi còn ức chế của pyruvat dehydrogenase, enzym
chịu trách nhiệm chuyển pyruvat thành acetylcoenzym A (acetyl-CoA). Kết
quả là pyruvat được chuyển thành lactat, thay vì acetyl-CoA để đi vào chu
trình Krebs. Lactat sau đó tích lũy. Suy co bóp cơ tim và giãn mạch ngoại vi
gây ra sốc nặng. Khi đó toan chuyển hóa sẽ tiến triển. Toan chuyển hóa tăng
lactat là biểu hiện của thuốc chẹn kênh canxi nặng [2-3-17].
Các chế phẩm (dạng phóng thích ngay hoặc kéo dài) ảnh hưởng đến sự
xuất hiện triệu chứng và thời gian của tác dụng độc. Với các công thức phóng
thích thường, triệu chứng thường xuất hiện trong vịng 2 đến 3 giờ sau uống.
Tuy nhiên, với các sản phẩm giải phóng chậm, các dấu hiệu hoặc triệu chứng
ban đầu có thể trì hỗn trong khoảng từ 6 đến 8 giờ, có báo cáo xuất hiện chậm
đến 15 giờ. Ngồi ra, với việc uống dạng có chất làm bền vững hoạt chất, thời
gian bán thải kéo dài và độc tính có thể tới hơn 48 giờ.
Bệnh lý nền kèm theo và cao tuổi là hai yếu tố ảnh hưởng xấu đến cả tỷ
lệ biến chứng và tử vong ở bệnh nhân bị ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi.
Bệnh nhân cao tuổi và những người có bệnh tim mạch như suy tim, nhạy cảm
hơn với các tác dụng độc trên cơ tim. Ngay cả ở liều điều trị, những người
này thường xuất hiện triệu chứng suy nhược nhẹ, như chóng mặt và mệt
mỏi. Một hoặc hai viên của bất kỳ thuốc chẹn kênh canxi nào có thể gây ngộ

độc đáng kể ở trẻ nhỏ
1.1.3. Thuốc chẹn beta giao cảm
1.1.3.1. Lịch sử
Giả thuyết của Ahlquist vào nǎm 1948 cho rằng các tác động sinh lý
của các catecholamin được thực hiện gián tiếp bằng hoạt hoá hoặc ức chế các
thụ thể đặc hiệu là alpha và beta. Phát hiện này dẫn đến việc phát triển các
chất đối kháng tại các thụ thể này sẽ ảnh hưởng đến tác dụng của các
catecholamin. Mặc dù các chất đối kháng các thụ thể alpha đặc hiệu đã có ở


21

đầu những nǎm 1950 (thí dụ: phentolamin và phenoxybenzamin), nhưng mãi
đến tận nǎm 1967 một thuốc chẹn beta là propranolol mới được đưa ra thị
trường. Tiếp theo là các thuốc ức chế cũng như các thuốc kích thích chọn lọc
beta1 và beta2. Hiện nay, trên thị trường có ít nhất 15 thuốc chẹn beta, được sử
dụng rộng rải trong lâm sàng, đặc biệt trong điều trị suy tim mạn tính còn bù
và bệnh lý mạch vành.
1.1.3.2. Phân loại
Việc phân loại các thuốc chẹn beta dựa trên các tác dụng dược lý của
các thuốc trong nhóm, bao gồm: tính chọn lọc trên các thụ thể beta
adrenergic, tác dụng ổn định màng, hoạt tính nội tại kích thích thụ thể beta
adrenergic. Điều này thực sự quan trọng trong thực hành lâm sàng cũng như
trong đánh giá độc tính của thuốc chẹn beta khi quá liều (Bảng 1.2).
Bảng 1.2: Phân loại thuốc chẹn beta giao cảm[20]
Khơng có tác dụng chọn lọc

Khơng cường
nội tại beta

Có tác dụng chọn lọc trên

trên tim
Ổn định màng Khơng ổn

tim
Ổn định màng Không ổn

định màng
Sotalol

định màng
Esmolol

Timolol

Atenolol

Propranolol

Cường nội tại

Alprenolol

beta

Oxpenolol

Acebutolol
Pindolol

Metoprolol
Practolol

1.1.3.3. Dược động học
Các đặc tính dược động học của thuốc đối kháng beta adrenergic phụ
thuộc phần lớn vào khả năng tan trong lipid. Propranolol là chất tan trong
lipid nhất, và atenolol là chất tan trong nước nhất. Sinh khả dụng đường uống


22

dao động từ khoảng 25% (propranolol) đến gần 100% (pindolol và
penbutolol) [2], [5].
Các thuốc tan lipid cao qua màng lipid nhanh và tập trung vào mơ mỡ.
Những tính chất này cho phép chúng xâm nhập nhanh vào hệ thống thần kinh
trung ương và thường dẫn đến thể tích phân bố lớn. Ngược lại, thuốc tan trong
nước cao qua màng lipid kém, phân phối trong nước trong cơ thể, và có khuynh
hướng có độc tính thần kinh trung ương thấp hơn. Thể tích phân bố dao động
từ khoảng 1 L/kg (atenolol) đến hơn 100 L/kg đối với carvedilol [2], [5].
Thuốc chẹn beta tan trong lipid, gắn protein cao và do đó ít thải trừ qua
thận. Thường cần chuyển hóa ở gan trước khi có thể được loại bỏ và có xu
hướng tích tụ ở bệnh nhân suy gan. Ngược lại, Thuốc chẹn beta tan trong
nước có xu hướng bị hấp thụ chậm, gắn protein thấp và thải trừ qua thận.
Chúng có xu hướng tích tụ ở bệnh nhân suy thận. Esmolol, mặc dù hịa tan
trong nước, được chuyển hóa nhanh chóng bằng các esterase hồng cầu và
khơng tích tụ trong suy thận. Nửa đời sống của esmolol khoảng 8 phút. Thời
gian bán thải của các thuốc chẹn beta khác từ khoảng 2 giờ (oxprenolol) đến
32 giờ (nebivolol) [2], [5].
1.1.3.4. Cơ chế tác dụng và ngộ độc

+ Cơ chế tác dụng:
Thuốc chẹn beta có tác dụng ức chế tranh chấp ở các receptor betaadrenergic. Có 4 tác dụng chính với mức độ khác nhau giữa các thuốc, bao
gồm: khả năng huỷ giao cảm, tác dụng ổn định màng, hoạt động nội tại kích
thích các receptor beta, và, tính chọn lọc [21]:
Khả năng hủy beta giao cảm là tác dụng chung duy nhất của tất cả các
thuốc chẹn beta:
•

Trên cơ tim, thuốc chẹn beta ức chế hàng loạt phản ứng phosphoryl
hóa các myocyte protein nội bào quan trọng, dẫn đến giảm nồng độ canxi


23

trong nội bào và kết quả cuối cùng là giảm co bóp cơ tim, giảm phát nhịp và
dẫn truyền (hủy beta 1).
•

Trên huyết áp, thuốc chẹn beta làm hạ huyết áp do ức chế tiết renin
(hủy beta 1).Tác dụng này bị đối kháng ở những thuốc không chọn lọc do
hiệu ứng hủy beta2 gây co mạch ngoại biên.

•

Trên chuyển hóa, thuốc chẹn beta ức chế hủy glycogen và hủy lipid.
Các thuốc có tác dụng ổn định màng như propranol, alprenolol,
oxprenolol, acebutolol, metropolol, practolol làm giảm tính thấm của màng tế
bào với trao đổi ion nên có tác dụng chống loạn nhịp tim, giống quinidin.
Một số thuốc có hoạt tính nội tại, kích thích một phần receptor beta khi
gắn vào receptor đó, có thể hạn chế tác dụng làm giảm nhịp tim, giảm co bóp

cơ tim, giảm co thắt phế quản của chính nó.
Nhiều thuốc chẹn beta đối lập với tất cả tác dụng cường giao cảm của
receptor beta1 và beta2. Nhưng một số thuốc có tính chọn lọc chỉ phong tỏa
được một trong hai receptor. Metroprolol, atenolol tác dụng chọn lọc trên
beta1 hay chọn lọc trên tim, hạn chế được tác dụng co thắt khí quản, co mạch
ngoại vi. Butoxacin đứng đầu trong chất chẹn beta tác dụng chọn lọc beta2, ít
có ý nghĩa lâm sàng.
+ Ngộ độc
Trong q liều thuốc chẹn beta, sự ức chế chọn lọc bị mất, tất cả các
receptor beta đều bị ức chế.
Hầu hết độc tính của thuốc chẹn beta là do khả năng cạnh tranh đối với
tác động của catecholamin ở các thụ thể beta adrenergic tim. Các ảnh hưởng
ngoại vi của beta adrenergic ít nổi bật hơn khi dùng quá liều [2], [5].
Tính ổn định màng có thể làm tăng thêm độc tính trên tim bằng cách
gây ra chậm dẫn truyền, kéo dài khoảng QRS, làm tăng nguy cơ rung thất. Sự


24

kết hợp các tác dụng, như thấy với propranolol, có thể làm tăng đáng kể mức
độ độc và điều trị phức tạp.
Triệu chứng ngộ độc tim mạch nặng hơn ở những bệnh nhân có tình
trạng bệnh lý tim tiềm ẩn, đặc biệt suy tim và những bệnh nhân dùng các
thuốc làm giảm dẫn truyền tim hoặc co bóp cơ tim khác.
Suy hô hấp sau khi dùng thuốc chẹn beta adrenergic thường xảy ra ở
những bệnh nhân bị hạ huyết áp và hôn mê. Co thắt phế quản không phổ biến
sau khi dùng quá liều thuốc chẹn beta và chỉ xuất hiện ở những bệnh nhân
nhạy cảm [2], [5]. Bệnh nhân có bệnh đường hơ hấp có thể bị co thắt phế
quản nặng sau khi sử dụng các thuốc chẹn beta do làm mất tác dụng giãn phế
quản trung gian qua beta2 adrenergic.

Catecholamin ức chế sự phân hủy của tế bào mast qua beta2. Việc ảnh
hưởng lên q trình này có thể dẫn tới các biểu hiện nguy kịch sau phản ứng
phản vệ [2], [5].
Biểu hiện thần kinh trung ương như sảng, hôn mê và co giật xảy ra phổ
biến nhất ở BN có tình trạng tụt huyết áp nặng nhưng cũng có thể xảy ra với
huyết áp bình thường, đặc biệt khi uống các thuốc dễ tan trong lipid hơn như
propranolol [2], [5].
Hạ đường huyết có thể làm phức tạp việc điều trị ngộ độc thuốc chẹn
beta ở trẻ em, nhưng không phổ biến ở người lớn bị ngộ độc cấp tính [2], [5].
Các triệu chứng độc thường xảy ra trong vịng 2-6h sau uống q liều,
có thể chậm hơn với sotalol và các chế phẩm giải phóng chậm [2], [5].
1.1.4. Xử trí ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi và chẹn beta
1.1.4.1. Xác định liều độc và các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ độc
Bất kỳ loại thuốc nào có thể có hại nếu liều đủ lớn. Xác định một liều
độc độc nhất định đối với một cá thể nhất định là khó khăn do sự biến đổi về
các yếu tố đặc trưng của bệnh nhân như tuổi tác, di truyền học, tình trạng sức
khoẻ và các thuốc uống gần đây. Các yếu tố này nên được tính đến khi thiết lập
một liều độc. Bảng 1.3, 1.4 trình bày giá trị ngưỡng và liều thấp nhất gây ngộ
độc, với giả định bệnh nhân chỉ uống hoặc chẹn kênh canxi, hoặc chẹn beta
giao cảm mà khơng có sự phối hợp [5], [25-26]. Nói chung, thuốc chẹn beta có
độ tan trong lipid thấp khơng có hiệu quả ổn định màng tế bào an toàn hơn.


25

Trong số các thuốc chẹn kênh canxi, các thuốc mới hơn nói chung an tồn hơn
so với diltiazem hoặc verapamil.
Bảng 1.3: Giá trị ngưỡng và liều thấp nhất gây ngộ độc của thuốc chẹn
beta[25]
Thuốc và độ tuổi

Acebutolol
Người lớn
Trẻ em
Atenolol
Người lớn
Trẻ em
Carvedilol
Người lớn
Trẻ em
Labetalol
Người lớn
Trẻ em
Metoprolol succinat (ER)
Người lớn
Trẻ em
Metoprolol tartrat (IR)
Người lớn
Trẻ em
Nadolol
Người lớn
Trẻ em
Propranolol
Người lớn
Trẻ em
IR (nhanh)
ER (kéo dài)
Sotalol
Người lớn
Trẻ em

Giá trị ngưỡng

Liều ngộ độc tối
thiểu

600 mg
12 mg/kg

4000 mg
Không có báo cáo

200 mg
2 mg/kg

500 mg
5.3 mg/kg

50 mg
0.5 mg/kg

1050 mg
Khơng có báo cáo

400 mg
20 mg/kg

6000 mg
Khơng có báo cáo

400mg

5mg/kg

7500 mgd
Khơng có báo cáo

450 mg
2.5 mg/kg

7500 mgd
Khơng có báo cáo

320 mg
2.5 mg/kg

Khơng có báo cáo
Khơng có báo cáo

240 mg

800 mg

4 mg/kg
5 mg/kg

5 mg/kg
12 mg/kg

160 mg
4 mg/kg

560 mg
Khơng có báo cáo