BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI
PHM TH QU
ĐáNH GIá KếT QUả PHáC Đồ
BEVACIZUMAB-XELIRI TRONG ĐIềU TRị
BƯớC 1
UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG GIAI ĐOạN MUéN
LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II
HÀ NỘI – 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI
PHM TH QU
ĐáNH GIá KếT QUả PHáC Đồ
BEVACIZUMAB-XELIRI TRONG ĐIềU TRị
BƯớC 1
UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG GIAI ĐOạN MUéN
Chuyên ngành
: Ung thư
Mã số
: 62.72.2301
LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Vũ Hồng Thăng
HÀ NỘI – 2019
LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận văn này tơi đã
nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cơ, gia đình, và các bạn bè đồng
nghiệp.
Với lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn:
- Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Ung thư, Thư
viện và các phòng ban Trường Đại học Y Hà Nội.
- Ban Giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, Thư viện và các khoa
phòng Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội
Đã dành những điều kiện tốt cho tơi trong q trình học tập, nghiên
cứu, thu thập số liệu để hoàn thành luận văn đúng thời hạn.
Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS. Vũ Hồng Thăng người thầy đã dìu dắt, giúp đỡ, hướng dẫn tơi
trong suốt q trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này
Với tất cả tấm lịng kính trọng, tơi xin gửi lời cảm ơn tới các giáo sư,
Phó giáo sư, Tiến sỹ trong hội đồng thông qua đề cương và hội đồng chấm
luận văn tốt nghiệp. Các thầy cô đã cho tôi nhiều chỉ dẫn quý báu và đầy kinh
nghiệm để đề tài đi tới đích.
Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới tất cả người thân trong gia
đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, chia sẻ khó khăn với tơi trong suốt
q trình học tập và nghiên cứu.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 6 tháng 08 năm 2019
Phạm Thị Quế
LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phạm Thị Quế, học viên lớp Chuyên khoa II, Chuyên ngành Ung
thư trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Vũ Hồng Thăng
2. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 06 tháng 08 năm 2019
Học viên
Phạm Thị Quế
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
5FU
: Fluorouracil
AJCC
: Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee On Cancer)
BN
: Bệnh nhân
CEA
: Kháng nguyên biểu mơ phơi (Carcinoembryonic Antigen)
CT
: Chụp cắt lớp vi tính
ĐMMTTT : Động mạch mạc treo tràng trên
ĐMMTTD : Động mạch mạc treo tràng dưới
ECOG
: Tiêu chuẩn đánh giá toàn trạng (Eastern Cooperative Oncology Group)
EJC
:Tạp chí ung thư châu Âu(European Journal of Cancer)
FOLFOXIRI: Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic, irinotecanvà oxaliplatin
FOLFOX4 : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và oxaliplatin
IARC
: Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế
MRI
: Cộng hưởng từ
PS
:Thể trạng chung (Performance Status)
RECIST
: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)
TNM
: T (tumor): u nguyên phát, N (nodes): hạch bạch huyết vùng,
M metastasis): di căn xa
PFS
: Thời gian không bệnh tiến triển
UTBM
: Ung thư biểu mô
UTĐTT
: Ung thư đại trực tràng
WHO
:Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)
XELIRI
: Phác đồ hóa chất gồm Irinotecan và Capecitabine
FDA
: Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ
( Food and Drug Adminstration)
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ..........................................................3
1.1.1. Dịch tễ học........................................................................................3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ............................................................................4
1.1.3. Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng................................................5
1.2. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh......................................................6
1.2.1. Tổn thương đại thể............................................................................6
1.2.2. Tổn thương vi thể..............................................................................6
1.3. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng............................................................7
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng............................................................................7
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng.....................................................................9
1.3.3. Chẩn đoán.......................................................................................10
1.4. Các phương pháp điều trị......................................................................13
1.4.1. Điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng.......................................13
1.4.2. Xạ trị ung thư đại trực tràng............................................................15
1.4.3. Điều trị tồn thân ung thư đại tràng................................................15
1.4.4. Điều trị hóa trị kết hợp điều trị đích ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 17
1.5. Phác đồ Bevacizumab-XELIRI.............................................................17
1.5.1. Hiệu quả của phác đồ Bevacizumab-XELIRI.................................17
1.5.2. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu..............................................21
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........27
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................27
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.......................................................27
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................27
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................28
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................28
2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp lấy mẫu...................................................28
2.2.3. Các bước tiến hành..........................................................................29
2.2.4. Đánh giá kết quả điều trị.................................................................34
2.3. Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn được áp dụng trong nghiên cứu......................35
2.3.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST....................................35
2.3.2. Phương pháp đánh giá sống thêm...................................................36
2.3.3. Phân độ độc tính..............................................................................37
2.4. Phương pháp xử lý số liệu.....................................................................38
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................39
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................41
3.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu..........................................41
3.1.1. Tuổi.................................................................................................41
3.1.2. Giới.................................................................................................42
3.1.3. Lý do vào viện................................................................................42
3.1.4. Phân bố vị trí u nguyên phát...........................................................44
3.1.5. Đặc điểm mô bệnh học....................................................................44
3.1.6. Đặc điểm di căn...............................................................................44
3.1.7. Xét nghiệm chỉ điểm u trước điều trị..............................................45
3.2. Kết quả điều trị......................................................................................46
3.2.1. Đáp ứng của CEA sau điều trị.........................................................46
3.2.2. Đáp ứng điều trị theo RECIST........................................................47
3.2.3. Liên quan đáp ứng điều trị với một số yếu tố.................................48
3.2.4. Điều trị sau kết thúc 6 chu kì..........................................................49
3.2.5. Các phương pháp điều trị phối hợp.................................................50
3.2.6. Thời gian sống thêm........................................................................51
3.2.7. Liên quan thời gian sống thêm theo một số yếu tố.........................53
3.3. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ..................................58
3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết...............................................................58
3.3.2. Độc tính trên hệ tiêu hóa.................................................................59
3.3.3. Độc tính trên gan, thận....................................................................60
3.3.4. Tác dụng không mong muốn liên quan bevacizumab.....................61
3.3.5. Tuân thủ điều trị..............................................................................62
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................63
4.1. Đặc điểm của nhóm bn trong nghiên cứu.............................................63
4.1.1. Tuổi và giới.....................................................................................63
4.1.2. Thời điểm chẩn đoán và các điều trị trước đó.................................64
4.1.3. Lý do vào viện................................................................................65
4.1.4. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị................................................66
4.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị.............................................68
4.2. Kết quả điều trị......................................................................................71
4.2.1. Đáp ứng điều trị..............................................................................71
4.2.2. Thời gian sống thêm........................................................................74
4.2.3. Các phương pháp điều trị phối hợp.................................................83
4.3. Độc tính và tác dụng khơng mong muốn của phác đồ..........................84
4.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết...............................................................84
4.3.2. Độc tính trên hệ tiêu hóa.................................................................85
4.3.3. Độc tính trên gan.............................................................................86
4.3.4. Độc tính trên thận............................................................................86
4.3.5. Độc tính bàn tay bàn chân...............................................................87
4.3.6. Tác dụng không mong muốn liên quan đến Bevacizumab.............88
KẾT LUẬN....................................................................................................91
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:
Phân chia giai đoạn của AJCC-2017...........................................12
Bảng 2.1.
Một số tác dụng khơng mong muốn khác...................................37
Bảng 2.2.
Độc tính trên hệ tạo huyết...........................................................38
Bảng 2.3.
Độc tính trên chức năng gan, thận..............................................38
Bảng 3.1.
Lý do vào viện.............................................................................42
Bảng 3.2.
Đánh giá lâm sàng trước điều trị.................................................43
Bảng 3.3.
Đặc điểm mơ bệnh học................................................................44
Bảng 3.4.
Số lượng vị trí di căn..................................................................44
Bảng 3.5.
Vị trí di căn...................................................................................45
Bảng 3.6.
Nồng độ CEA trước điều trị........................................................45
Bảng 3.7.
Đáp ứng của CEA sau điều trị.....................................................46
Bảng 3.8.
Tỷ lệ đáp ứng..............................................................................47
Bảng 3.9.
Liên quan đáp ứng với di căn gan...............................................48
Bảng 3.10. Liên quan đáp ứng với nồng độ CEA.........................................48
Bảng 3.11. Liên quan giữa đáp ứng với một số yếu tố..................................49
Bảng 3.12. Thuốc điều trị sau kết thúc 6 chu kỳ...........................................49
Bảng 3.13. Các phương pháp điều trị phối hợp.............................................50
Bảng 3.14. Sống thêm khơng tiến triển.........................................................51
Bảng 3.15. Sống thêm tồn bộ.......................................................................52
Bảng 3.16. Độc tính trên hệ tạo huyết..........................................................58
Bảng 3.17. Độc tính trên hệ tiêu hóa.............................................................59
Bảng 3.18. Độc tính trên gan, thận................................................................60
Bảng 3.19. Tác dụng không mong muốn liên quan bevacizumab.................61
Bảng 3.20. Tuân thủ điều trị..........................................................................62
Bảng 3.21. Giảm liều điều trị........................................................................62
Bảng 4.1.
So sánh thời gian sống thêm với một số nghiên cứu..................76
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1:
Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại-trực tràng trên tồn thế giới..3
Hình 1.2.
Chuyển hố của Capecitabine.....................................................23
Hình 1.3.
Cơng thức hóa học của Irinotecan...............................................24
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.
Phân bố tuổi........................................................................41
Biểu đồ 3.2.
Phân bố giới........................................................................42
Biểu đồ 3.3.
Phân bố vị trí u nguyên phát...............................................44
Biểu đồ 3.4.
Thay đổi nồng độ CEA trung bình sau điều trị...................46
Biểu đồ 3.5.
Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị...................................................47
Biểu đồ 3.6.
Liên quan đáp ứng với nồng độ CEA trước điều trị............48
Biểu đồ 3.7.
Thời gian sống thêm không tiến triển.................................51
Biểu đồ 3.8.
Thời gian sống thêm tồn bộ...............................................52
Biểu đồ 3.9.
Sống thêm khơng tiến triển theo tuổi..................................53
Biểu đồ 3.10.
Sống thêm toàn bộ theo tuổi..............................................53
Biểu đồ 3.11.
Sống thêm không tiến triển theo nồng độ CEA..................53
Biểu đồ 3.12.
Sống thêm toàn bộ theo nồng độ CEA................................53
Biểu đồ 3.13.
Sống thêm khơng tiến triển theo vị trí u.............................54
Biểu đồ 3.14.
Sống thêm tồn bộ theo vị trí u...........................................54
Biểu đồ 3.15.
Sống thêm không tiến triển theo số lượng cơ quan di căn..55
Biểu đồ 3.16.
Sống thêm toàn bộ theo số lượng cơ quan di căn...............55
Biểu đồ 3.17.
Sống thêm không tiến triển theo tình trạng di căn gan.......55
Biểu đồ 3.18.
Sống thêm tồn bộ theo tình trạng di căn gan.....................55
Biểu đồ 3.19.
Sống thêm khơng tiến triển theo tình trạng di căn phổi......56
Biểu đồ 3.20.
Sống thêm tồn bộ theo tình trạng di căn phổi...................56
Biểu đồ 3.21.
Sống thêm không tiến triển theo đáp ứng điều trị...............57
Biểu đồ 3.22.
Sống thêm toàn bộ theo theo đáp ứng điều trị....................57
Biểu đồ 3.23.
Sống thêm không tiến triển theo điều trị duy trì.................57
Biểu đồ 3.24.
Sống thêm tồn bộ theo điều trị duy trì...............................57
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng là một trong những ung thư hay gặp nhất của
đường tiêu hóa. Theo thống kê của tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu
(Globocan 2012), trên thế giới bệnh phổ biến hàng thứ tư ở cả hai giới với
khoảng 1,36 triệu ca mắc mới mỗi năm. Tại Việt Nam ung thư đại trực tràng
mắc đứng hàng thứ 04 ở nam và thứ 06 ở nữ, tỷ lệ mới mắc ung thư đại trực
tràng là 8768 ca/ năm và số bệnh nhân chết là 5796 ca, trong đó tỷ lệ mắc của
cả nam và nữ tương ứng là 11,5 và 9,0/ 100.000 dân, tỷ lệ nam/ nữ là 1.28 [1].
Mặc dù hiện nay bệnh có xu hướng giảm cả về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử
vong nhưng 32,4% bệnh nhân mới phát hiện đã có di căn tại thời điểm chẩn
đốn.Những bệnh nhân ở giai đoạn này phẫu thuật khơng cịn phải là lựa chọn
hàng đầu mà hóa trị đóng vai trị quan trọng trong giảm giai đoạn bệnh, nâng
cao chất lượng sống cho bệnh nhân [ 2].
Nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng trên thế giới đã chứng
minh vai trò quan trọng của hóa trị, làm tăng thời gian sống thêm và đem
lại nhiều hi vọng cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng ở giai đoạn
muộn [4].
Hiện nay, với sự phát triển của y học hiện đại đã tìm ra các thuốc điều
trị mới giúp tăng hiệu quả điều trị bệnh ung thư như các thuốc điều trị đích,
liệu pháp miễn dịch...Bevacizumab là một trong những thuốc kháng tăng
trưởng nội mô mạch máu, thuốc ngăn không cho VEGF gắn với các thụ thể
của nó (Flt-1, KDR) trên bề mặt nội mạc, sự trung hịa đặc tính sinh học của
VEGF làm giảm sinh mạch khổi u, ức chế sự trưởng thành của khối u. Và
hiệu quả của Bevacizumab khi kết hợp với các hóa chất phác đồ kinh điển đã
được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. FDA phê duyệt thuốctrong điều trị
bệnh ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn từ năm 2004.
2
Tại bệnh viện K, phác đồ Bevacizumab-XELIRI đã được áp dụng
từ2008, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của phác đồ này
trên những bệnh nhân UTĐTT giai muộn, do đó chúng tơi tiến hành nghiên
cứu đề tài: “Đánh giá kết quả phác đồ Bevacizumab - XELIRI trong điều
trị bước 1 ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá đáp ứng của phác đồ Bevacizumab - XELIRI tại bệnh
viện K từ tháng 1/2017- 6/2019.
2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ trên.
3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung thư mắc
hàng đầu ở Việt Nam cũng như trên toàn thế giới, phần lớn xảy ra ở các nước
phát triển, trong đó tỉ lệ mắc cao nhất ở Australia, New Zealand, các nước
Châu Âu và Bắc Mỹ. Tỉ lệ thấp nhất ở Tây Phi, các nước ở Châu mỹ La Tinh,
Đông Á, Đơng Nam Á có tỉ lệ mắc trung bình. UTĐTT nam mắc cao hơn nữ,
tỉ lệ nam/nữ 1,4/1. Ở Việt Nam, theo số liệu công bố của tổ chức ghi nhận ung
thư tồn cầu, mỗi năm Việt Nam có 8.768 bệnh nhân mắc mới, 5.976 bệnh
nhân chết do bệnh ung thư đại trực tràng [3].
Hình 1.1: Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại-trực tràng trên toàn thế giới
(Nguồn: Thống kê của Globocan – 2018)
Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư 6 vùng trong cả nước, UTĐTT mắc
hàng thứ 3 ở nam và thứ 6 ở nữ [3].
4
Có nhiều yếu tố khác nhau tác động đến quá trình chuyển dạng từ niêm
mạc bình thường trở thành ác tính. Trong đó, mơi trường và di truyền là các
yếu tố đóng vai trị quan trọng.
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
1.1.2.1. Polyp
Nguy cơ ác tính tương quan thuận với kích thước và mức độ dị sản của
polyp. Những polyp nhỏ (<1cm) rất hiếm khi tiến triển thành ác tính, trong
khi đó nguy cơ này tăng gấp 2,5-4 lần nếu polyp >1cm và 5-7 lần nếu bệnh
nhân có nhiều polyp. Thời gian tiến triển thành ác tính đối với dị sản nặng là
3,5 năm và tăng sản khơng điển hình là 11,5 năm. Do đó, tất cả các polyp mới
phát hiện nên được lấy trọn và theo dõi liên tục nhằm phát hiện những polyp
cịn sót hoặc mới hình thành.
1.1.2.2. Chế độ ăn
Các chế độ ăn giàu chất béo, nhiều năng lượng, ít chất xơ dường như làm
tăng nguy cơ mắc bệnh. Việc bổ sung calci và sử dụng thường xuyên aspirin
có thể làm giảm khả năng xuất hiện polyp và UTĐTT. Các vitamin A, C, D và
E không ngăn ngừa sự hình thành polyp.
1.1.2.3. Những bệnh lý viêm loét đường ruột
Viêm loét đại tràng: Khoảng 1% bệnh nhân UTĐTT có tiền căn viêmloét
đại tràng mạn tính. Nguy cơ mắc bệnh tỉ lệ nghịch với thời gian khởi phát và
tỉ lệ thuận với mức độ lan rộng và thời gian mắc bệnh. Nguy cơ tích lũy là 2%
sau 10 năm, 8% sau 20 năm và 18% sau 30 năm.
Bệnh Crohn:Bệnh Crohn cũng là yếu tố nguy cơ mắc bệnh UTĐTT,khả
năng mắc bệnh tăng từ 1,5-2 lần.
Yếu tố cơ địa
Tiền căn gia đình:
Những thay đổi về gen.
5
1.1.2.4. Hai hội chứng di truyền thường gặp
Trong UTĐTT hai hội chứng di truyền thường được đề cập nhiều
nhất là: hội chứng đa polyp có tính gia đình và hội chứng UTĐTT không
polyp di truyền [12].
1.1.2.5. Những yếu tố khác
oHút thuốc và uống rượu: có mối tương quan thuận với polyp tuyến đại
tràng cũng như UTĐT.
o Nghề nghiệp: tiếp xúc thường xuyên với Amiăng làm tăng tỉ xuất UTĐTT
lên 1,5-2 lần. Ngoài ra người ta cũng ghi nhận tỉ lệ mắc bệnh gia tăng ở những
công nhân trong ngành công nghiệp cao su, thuộc da và dệt [13].
1.1.3. Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng
Trong những năm gần đây những nghiên cứu về gen và ung thư đã có
tiến bộ lớn mở ra một hướng chẩn đoán và điều trị mới đầy hứa hẹn.Quá trình
sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhóm gen: gen sinh
ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor). Hai loại gen này
bình thường trong tế bào đóng vai trị quan trọng trong kiểm sốt q trình
sinh sản tế bào, sự biệt hố tế bào và q trình chết theo chương trình của tế
bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể. Trong đó các
gen sinh ung thư, kiểm sốt theo hướng tích cực, mã hố những Protein
truyền những tín hiệu phân bào. Khi các gen này bị tổn thương như bị đột
biến sẽ truyền tín hiệu phân bào sai lạc mà cơ thể không kiểm soát được, dẫn
đến sinh bệnh ung thư. Trái với các gen sinh ung thư, các gen kháng ung thư,
mã hoá cho những Protein kiểm soát phân bào theo hướng ức chế, làm chu kỳ
phân bào bị dừng ở một pha, thường ở pha G 1, các gen kháng ung thư cịn có
chức năng làm biệt hố tế bào, hoặc mã hố tế bào chết theo chương trình, khi
các gen kháng ung thư bị bất hoại do đột biến sẽ làm biến đổi tế bào lành
thành tế bào ác tính [14].
6
Đột biến
Tế bào biểu mô
Loạn sản
APC
U tuyến sớm
U tuyến TG
K-ras
U tuyến muộn
DDC
p53
Ung thư
Thay đổi khác
Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thưđại trực tràng theo Vogelstein [15]
1.2. Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh
1.2.1. Tổn thương đại thể
Khoảng 60-75% ung thư đại tràng nằm ở nửa trái của đại tràng. Theo
Corman M.L nghiên cứu trong 10 năm trên 1008 bênh nhân cho thấy
43,0% ung thư ở trực tràng, 25,0% ở đại tràng sigma, 5,0% ở đại tràng
xuống, 9,0% ở đại tràng ngang, 18,0% ở đại tràng lên [16][2]. Tổn thương
đại thể của ung thư đại tràng bao gồm 3 thể chính: Thể sùi, thể lt và thể
thâm nhiễm, trong đó thể sùi chiếm khoảng 2/3 các trường hợp [18], [19].
1.2.2. Tổn thương vi thể
Phân loại type mô bệnh học của ung thư đại tràng: Cho đến nay đã có
nhiều bảng phân loại UTĐTT được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian.
WHO đã đưa ra 1 bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiều tác
giả áp dụng [19].
Khối u biểu mô:
Trong ung thư đại trực tràng thì ung thư biểu mơ (UTBM) chiếm tới
90-95% bao gồm các type mô bệnh học sau:
Ung thư biểu mô (UTBM - Carcinoma):
Di căn
7
+ UTBM tuyến (Adenocarcinoma)
+ UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)
+ UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)
+ UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)
+ UTBM tế bào vảy (Adenosquamous carcinoma)
+ UTBM khơng biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)
Các khối u Carcinoid (khối u nội tiết biệt hóa cao)
U hỗn hợp ung thư biểu mô tuyến và carcinoid (Mixed carcinoidadenocarcinoma).
Các khối u không phải biểu mô:
Ung thư thứ phát
Độ biệt hóa tế bào.
Xếp độ biệt hóa tế bào trong ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng, về cơ
bản dựa trên hình thái sự hình thành ống tuyến. Được phân thành 4 mức độ
dựa trên tỷ lệ tế bào sắp xếp tạo thành ống tuyến trong đó: Độ biệt hố cao
(well - differentiated), biệt hóa vừa (moderately differentiated), kém biệt hóa
(poorly differentiated), và khơng biệt hóa (undifferentiated), đồng thời cũng
dựa trên độ biệt hóa để xếp loại về mức độ ác tính ở 2 mức độ: độ ác tính thấp
(low-grade) gồm độ biệt hố cao và biệt hóa vừa; độ ác tính cao (high-grade)
gồm loại kém biệt hóa, và loại khơng biệt hóa [3]. Ngồi ra ung thư biểu mơ
tuyến nhày, ung thư biểu mô tế bào nhẫn được xếp loại như ung thư biểu mơ
kém biệt hóa, ung thư biểu mơ thể tủy có MSI-H được xếp loại ung thư biểu
mơ khơng biệt hóa [3].
1.3. Chẩn đốn ung thư đại trực tràng
1.3.1. Đặc điểm lâm sàng
UTĐT thường phát triển âm thầm khơng có triệu chứng đặc hiệu. Bệnh
có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng
lọc tìm máu tiềm ẩn trong phân.
8
Triệu chứng cơ năng
+ Hội chứng lỵ: Đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi hay
gặp ở ung thư đại tràng trái.
+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ung
thư đại tràng phải.
+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn hay
gặp ở ung thư đại tràng trái
+ Đại tiện phân có máu: Xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệu
chứng hay gặp nhất của ung thư đại trực tràng
+ Đau bụng: Xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc ruột
hoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổn
thương lan tràn ổ phúc mạc [20]. Đau bụng là triệu chứng thường gặp, không
đặc hiệu, giai đoạn đầu đơi khi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ khó chịu ở
bụng, càng muộn, đau càng khu trú, có khi đau quặn, trung tiện hoặc đại tiện
được thì đỡ đau (dấu hiệu Koenig dương tính).
Triệu chứng tồn thân
- Gầy sút cân là một triệu chứng khơng phổ biến trừ khi bệnh ở giai đoạn
tiến triển, nhưng triệu chứng mệt mỏi lại thường gặp [4].
- Thiếu máu: Là triệu chứng có liên quan đến các tổn thương ở ĐT phải.
Đa phần bệnh nhân thiếu máu hay gặp là thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ.
Triệu chứng thực thể
-
Khối u trên thành bụng: Do u to, có khi xâm lấn thành bụng.
-
Gan to do di căn gan: Sờ thấy gan dưới bờ sườn.
-
Bụng lổn nhổn: Do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng [4].
-
Hội chứng tắc ruột: Do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thơng tiêu
hóa bệnh nhân khơng đại tiện, không đánh hơi,.
9
-
Viêm phúc mạc: Biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ.
-
Phát hiện hạch ngoại vi: Thường là hạch thượng đòn [4].
-
Vàng da: Do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật [20].
-
Ho khó thở: Do di căn phổi.Tuy nhiên đây là những triệu chứng của
bệnh ở giai đoạn muộn gặp khoảng 20% khi bệnh nhân đến khám.
-Thăm trực tràng: Cho phép xác định kích thước u so với lịng trực tràng,
khoảng cách u tới rìa hậu môn, mức độ di động theo chiều dọc và hai bên
thành trực tràng liên quan với các tạng xung quanh.
1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng
Nội soi đại trực tràng ống mềm:
Cho biết vị trí khối u, tính chất bề mặt, hình ảnh đại thể tổn thương sùi,
loét, thâm nhiễm đồng thời tạo điều kiện bấm sinh thiết đánh giá mô bệnh học
khối u [21].
Chụp cản quang ĐT:
Trước đây khi chưa có nội soi ống mềm, chụp khung ĐT có cản quang là
phương pháp chủ yếu để chẩn đoán với các hình ảnh như hình khuyết, cắt cụt
hay thâm nhiễm. Ngày nay phương pháp này hầu như không sử dụng.
Siêu âm nội soi (Endoscopic ultrasound).
Đây là phương pháp chẩn đốn rất có giá trị trong ung thư trực tràng, nó
có vai trị khi đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung quanh, tình
trạng di căn hạch [18].
Giải phẫu bệnh:
Giúp chẩn đốn chính xác thể mô bệnh học của khối u.
Chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI).
Đây là những phương pháp hiện đại, cho phép có thể xác định khối u, mức
xâm lấn của u, tình trạng di căn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ bụng.
PET Scans.
10
PET Scans được ứng dụng trong chẩn đoán ung thư đại trực tràng trong
một số trường hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có chỉ số CEA
tăng cao mà các phương pháp chẩn đốn hình ảnh khác không đạt kết quả, các
tổn thương trong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau điều trị.
Xét nghiệm CEA (carcinoembryonic antigen)
CEA rất có giá trị trong việc phát hiện sớm, theo dõi tái phát, đánh giá
kết quả điều trị, tiên lượng bệnh.
Chụp XQuang ngực:
Phát hiện tổn thương di căn phổi.
Siêu âm ổ bụng:
Ngày nay siêu âm bụng được tiến hành thường quy ở những BN có triệu
chứng UTĐTT. Vai trò của siêu âm đặc biệt hữu hiệu trong phát hiện các ổ di
căn tại gan, đường mật, tụy hoặc thận. Finlay I.G. và cộng sự cho biết với các
ổ di căn từ 2 cm siêu âm có độ nhạy tương đương chụp CLVT.
Các ổ tăng âm trong nhu mơ gan, thường là hình ảnh ổ di căn của
UTĐTT. Có thể chỉ có một ổ di căn đơn độc ở gan phải hoặc gan trái nhưng
cũng có thể rất nhiều các ổ di căn lan tràn toàn bộ gan. Các di căn ở thận, tụy
hiếm gặp hơn khi siêu âm.
1.3.3. Chẩn đoán
1.3.3.1. Chẩn đoán xác định
- Lâm sàng.
- Tổn thương phát hiện qua nội soi.
- Hình ảnh học (siêu âm, CT, MRI, SPECT, PET/CT để đánh giá giai đoạn).
- Mô bệnh học: là phương pháp quyết định nhất để khẳng định bệnh ung thư.
1.3.3.2. Chẩn đoán phân biệt
- Bệnh Crohn
- Viêm loét đại trực tràng
11
- Lao manh tràng
- U lympho biểu hiện ở đại trực tràng
- GIST đại trực tràng
- Một số ung thư khác xâm lấn đại trực tràng
- Các khối u lành của đại trực tràng
- Ung thư ống hậu môn
1.3.3.3. Chẩn đốn giai đoạn
Hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại UTĐTT trong đó
phân loại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng.
Phân loại theo TNM phiên bản lần thứ 8 AJCC - 2017
- T: U nguyên phát
o Tx: Không thể đánh giá được u nguyên phát
o T0: Khơng có biểu hiện u ngun phát
o Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ
o T1: U xâm lấn lớp dưới niêm
o T2: U xâm lấn lớp cơ
o T3: U xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay tổ
chức xung quanh đại trực tràng
o T4a: U xâm lấn vượt thanh mạc
o T4b: Khối u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc các
cấu trúc lân cận.
- N: hạch bạch huyết vùng
o Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng
o N0: Không có di căn vào hạch vùng
o N1: Di căn vào 1-3 hạch quanh đại trực tràng
N1a: Di căn 1 hạch
N1b: Di căn vào 2-3 hạch quanh đại trực tràng
12
N1c: Các tế bào ung thư tập trung thành khối ở dưới thanh mạc,
mạc treo, các mô quanh đại tràng, trực tràng không liên quan
đến phúc mạc và không có di căn hạch kèm theo
o N2: Di căn vào từ 4 hạch quanh đại trực tràng trở lên
N2a: Di căn vào từ 4-6 hạch quanh đại trực tràng
N2b: Di căn vào từ 7 hạch quanh đại trực tràng trở lên.
- M: Di căn xa
o M0: Chưa có di căn xa.
o M1: Có di căn xa (di căn gan, phổi, não…)
-M1a : di căn một cơ quan
- M1b: di căn từ 2 cơ quan hoặc di căn phúc mạc.
Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn của AJCC-2017 [22].
Giai đoạn
0
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IVA
IVB
T
Tis
T1
T2
T3
T4a
T4b
T1-T2
T1
T3-T4a
T2-T3
T1-T2
T4a
T3-T4a
T4b
Bất kỳ T
Bất kỳ T
N
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1/N1c
N2a
N1/N1c
N2a
N2b
N2a
N2b
N1-N2
Bất kỳ N
Bất kỳ N
1.4. Các phương pháp điều trị
1.4.1. Điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng.
M
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1a
M1b
Dukes
_
A
A
B
B
B
C
C
C
C
C
C
C
C
_
_
13
1.4.1.1. Phẫu thuật ung thư đại tràng
Nguyên tắc phẫu thuật triệt căn
- Đảm bảo lấy hết tổ chức ung thư: bao gồm lấy rộng u nguyên phát và
vét hạch vùng.
- Lập lại lưu thơng tiêu hóa
Phẫu thuật điều trị ung thư đại tràng theo giai đoạn
a) Giai đoạn sớm - giai đoạn O (TisN0M0), giai đoạn I (T1N0M0) không xâm
nhập mạch máu, bạch huyết thần kinh
- Cắt polyp đơn thuần (như trên) hoặc cắt niêm mạc nội soi
(Mucosectomy) nếu sm1/2, G1,2; hoặc cắt hình chêm lấy rộng tổn thương.
- Cắt đoạn đại tràng nối ngay nếu cắt rộng tổn thương không chắc chắn
đã lấy hết tổn thương hoặc diện cắt (+).
b) Giai đoạn I (T1-2 N0M0) (Dukes A hoặc Dukes cải biên A &1B): Phẫu
thuật cắt đại tràng vét hạch điển hình tùy theo vị trí u ngun phát (kỹ thuật
như UT đại tràng giai đoạn II, III dưới đây).
c) Giai đoạn IIA, B (T3N0M0; T4a-bN0M0), III (bất kỳ T,N1-2M0): Phẫu
thuật cắt đại tràng theo vị trí u nguyên phát (u đại tràng phải, đại tràng góc
gan, đại tràng ngang, đại tràng trái (xuống), đại tràng sigma):
Khoảng cách từ rìa u đến diện cắt 5cm với UT đại tràng thường khơng
có vấn đề nhưng những vị trí đại tràng cố định khi u xâm lấn ra ngoài thành
đại tràng khi đó đánh giá Ro là rất cẩn trọng. Số hạch vét được trong khi mổ
quy định tối thiểu phải là 12 nếu không đánh giá giai đoạn bệnh sau mổ sẽ
khơng chính xác.
d) Giai đoạn IV (T bất kỳ, N bất kỳ, M1).
- Ung thư đại tràng di căn gan
+ Cắt gan là một lựa chọn đối khối di căn có khả năng cắt được
+ Quyết định phẫu thuật cắt nhân di căn cần căn cứ vào vị trí giải phẫu,
14
kích thước nhân di căn cũng như chức năng gan.
+ Chỉ cắt nhân di căn gan khi khối u nguyên phát có thể phẫu thuật triệt
căn và khơng có di căn cơ quan khác. Có thể thực hiện cắt đại tràng, vét hạch
và cắt nhân di căn gan cùng thì hoặc thì hai tùy thuộc vào mức độ phức tạp,
bệnh kèm theo cũng như khả năng của phẫu thuật viên
+ Trong trường hợp di căn gan mà phần thể tích gan lành cịn lại khơng
đảm bảo, có thể cân nhắc nút nhánh tĩnh mạch cửa, gây phì đại phần gan lành
để chuẩn bị cho việc cắt tổn thương di căn gan thì 2.
+ Trong một số trường hợp nhân di căn ở vị trí giải phẫu khó, có thể cân
nhắc các biện pháp điều trị áp sát: tiêm cồn, áp lạnh, đốt sóng cao tần.
+ Tắc ruột khơng cắt được u: làm hậu môn nhân tạo hoặc nối tắt.
- Ung thư đại tràng di căn phổi
+ Quyết định phẫu thuật cắt tổn thương di căn cần căn cứ vào vị trí giải
phẫu, kích thước tổn thương di căn cũng như chức năng thơng khí phổi.
+ Chỉ cắt tổn thương di căn phổi khi khối u nguyên phát có thể phẫu
thuật triệt căn và khơng có di căn cơ quan khác.
+ Trong một số trường hợp nhân di căn ở vị trí giải phẫu khó, có thể cân
nhắc các biện pháp điều trị áp át.
- Ung thư đại tràng di căn phổi/gan sau hóa trị
+ Đánh giá khả năng cắt bỏ đối với những người bệnh ung thư đại tràng
di căn gan hoặc phổi mà ban đầu khơng có khả năng cắt khối di căn sau 2
tháng hóa trị. Nếu có khả năng phẫu thuật thì tiến hành như trên.
+ Đối với những trường hợp có khả năng cao phẫu thuật được sau hóa
trị, khuyến cáo nên lựa chọn các phác đồ có tỷ lệ đáp ứng cao.
e) Phẫu thuật ung thư đại tràng có biến chứng
f) Phẫu thuật điều trị ung thư đại tràng di căn tái phát
- Di căn gan một ổ (sau điều trị cơ bản) ở các vị trí mà phẫu thuật có thể