Mô phỏng sự lan truyền của photon năng lượng thấp ứng dụng trong quy hoạch điều trị bằng phương pháp quang động

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

ĐỖ HÙNG DŨNG

MƠ PHỎNG SỰ LAN TRUYỀN CỦA PHOTON NĂNG
LƯỢNG THẤP ỨNG DỤNG TRONG QUY HOẠCH
ĐIỀU TRỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG ĐỘNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ VẬT LÝ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2010
1


2


LỜI CẢM ƠN
Em xin chân thành cảm ơn Khoa Vật Lý, Phòng Sau Đại Học trường Đại Học Sư Phạm
Tp.HCM đã tạo điều kiện thuận lợi cho em thực hiện đề tài này.
Em xin chân thành cám ơn Thầy Huỳnh Quang Linh đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo em
trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cám ơn các Thầy trong và ngoài Khoa đã tận tình giảng dạy, trang bị
cho em những kiến thức vơ cùng q báu trong suốt q trình học.
Con xin nói lên lịng biết ơn sâu sắc đối với ơng Bà, Cha Mẹ đã chăm sóc, ni dạy con
thành người.
Xin chân thành cám ơn các anh chị và bạn bè đã ủng hộ, giúp đỡ và động viên tôi trong
suốt thời gian học và nghiên cứu.
Mặc dù em đã cố gắng hoàn thành luận văn trong phạm vi và khả năng cho phép nhưng
chắc chắn sẽ không tránh khỏi những thiếu sót. Em rất mong nhận được sự góp ý, chỉ bảo của

các Thầy, Cô giáo, bạn bè và những người quan tâm tới đề tài.
TP Hồ Chí Minh tháng 7 năm 2010
Học viên thực hiện
Đỗ Hùng Dũng

3


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ..................................................................................................3
MỤC LỤC ........................................................................................................4
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ................................................................6
LỜI MỞ ĐẦU ..................................................................................................7
CHƯƠNG 1: PHẦN MỞ ĐẦU ......................................................................1
1.1. Giới thiệu phương pháp quang động .................................................................... 1
1.2. Mục tiêu và nhiệm vụ của luận văn ...................................................................... 4
1.2.1. Mục tiêu ...................................................................................................................... 4
1.2.2. Nhiệm vụ ..................................................................................................................... 4

CHƯƠNG 2: PHẦN NỘI DUNG ..................................................................6
2.1. Tổng quan về phương pháp quang đông .............................................................. 6
2.1.1. Giới thiệu về phương pháp quang động[13] .............................................................. 6
2.1.2. Cơ sơ vật lí của phương pháp quang động [23] ........................................................ 7
2.1.3. Phưong pháp tính liều PDT ...................................................................................... 13
2.1.4. Nguồn sáng trong PDT ............................................................................................. 19
2.1.5. Chất nhạy sáng ......................................................................................................... 29
2.1.7. Các ứng dụng trong điều trị ..................................................................................... 33
2.1.8. Vấn đề về kế hoạch điều trị [10] .............................................................................. 36

2.2. Tổng quan về phương pháp Monte Carlo và sự lan truyền của photon năng

lượng thấp trong mô [1] .............................................................................................. 36
2.2.1. Tổng quan về phưong pháp Monte Carlo................................................................. 36
2.2.2. Sự lan truyền của photon năng lượng thấp trong mơ .............................................. 39

2.3. Chương trình mô phỏng sụ lan truyền của photon năng lưọng thấp trong mô
bằng phương pháp Monte Carlo ................................................................................ 55
2.3.1. Mục tiêu của chưong trình: ...................................................................................... 55
4


2.3.2. Xác định ngơn ngữ lập trình: ................................................................................... 55
2.3.3. Nội dung của chương trình [32]: ............................................................................. 56
2.3.4. Các giai đoạn chính trong chương trình mơ phỏng: ................................................ 59

2.4. Kết quả và biện luận ............................................................................................. 65
2.4.3. Nhận xét .................................................................................................................... 77

CHƯƠNG 3: PHẦN KẾT LUẬN ................................................................78
3.1. Kết luận ................................................................................................................. 78
3.2. Hướng phát triển .................................................................................................. 78

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................79

5


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
IMRT: Kỹ thuật điều chỉnh liều
FDT: Photodynamic Therapy
SOLD: Sự phát sáng của singlet oxygen

ROS: Phản ứng oxy dặc biệt
Hb: haemoglobin
RTE: Phương trình bức xạ truyền qua
MCML: Monte Carlo multi layers
MC: Monte Carlo

6


LỜI MỞ ĐẦU
Trong thời đại ngày nay khi khoa học phát triển như vũ bão thì vật lý ln giữ vai trị quan
trong của mình. Ngành vật lý hạt nhân bên cạnh phương pháp nghiên cứu truyền thống đã bắt
đầu nảy sinh những hướng đi mới. Và phương pháp mô phỏng đã phát triển nổi bật với những
ưu thế của mình, giảm đi những phí tồn thí nghiệm và những hạn chế trong thực nghiệm. Đặc
biệt là khi máy tính ngày càng phát triển mạnh như hiện nay thì sức mạnh của mô phỏng càng
được nâng lên.
Hiện nay, trên thế giới phương pháp mô phỏng Monte Carlo được áp dụng rộng rãi trong
mọi lĩnh vực trong đó có lĩnh vực vật lý hạt nhân. Trong khuôn khổ luận văn này, phương pháp
mô phỏng Monte Carlo được sử dụng để xây dựng chương trình mơ phong sự lan truyền của
photon năng lượng thấp trong mơ sống. Với đề tài này thì mục liêu đặt ra là mô phỏng sự lan
truyền của photon năng lượng thấp trong mô bằng phưcmg pháp Monte Carlo và tính phân bố
liều và thơng lượng trong một số cấu hình đơn giản mơ phỏng trị liệu PDT tạo tiền đề tiếp cận
xây dựng chưcmg trình tính tốn thực tiễn.
Từ mục đích và nội dung cơng việc đã được thực hiện đó, luận văn có bố cục gồm 3 chương
như sau:
Chương I: Giới thiệu về phương pháp quang động và đưa ra mục tiêu cùng như nhiệm vụ
của luận văn.
Chương II: Khảo sát tổng quan về phương pháp quang động, phương pháp Monte Carlo và
sự lan truyền của photon năng lượng thấp trong mô. Tiến hành mô phỏng và biện luận kết quả
thu được.

Chương III: Kết luận và đề ra hướng phát triển của luận văn.

7


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

CHƯƠNG 1: PHẦN MỞ ĐẦU
1.1. Giới thiệu phương pháp quang động
Ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong cao trên toàn thế giới, đặc biệt tại
các nước đang phát triển. Theo ước tính số người trên thế giới chết vì ung thư tiép tục tăng
khoảng 9 triệu người vào năm 2015 và 11,4 triệu người năm 2030. [53]
Tại Việt Nam. theo giáo sư Nguyễn Bá Đức, giám đốc bệnh viện K trung ương (Hà Nội),
ước tính mỗi năm cả nước phát hiện ra khoảng 200.000 ca ung thư mới. Tính trung bình trong
khoảng 10 năm trở lại đây, số bệnh nhân mắc ung thư tăng 2% đến 3%/năm. Mặc dù số bệnh
nhân ung thư đang gia tăng nhưng các cơ sở điều trị căn bệnh này cịn q ít. Đen nay cả nước
chỉ có 20 cơ sở chun chẩn đốn và điều trị ung thư bang bức xạ, trong đó có 2 trung tâm điều
trị lớn nhất là bệnh viện K trung ương Hà Nội và bệnh viện ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh.
[5]
Trước tình hình đó, việc điều trị ung thư làm cho người bệnh có thể sống tốt đẹp hơn đang
là bài toán cần sự quan tâm của cả xã hội. Trong “Chương trình mục tiêu quốc gia phòng tránh
một số bệnh xã hội, bệnh dịch nguy hiểm và HIV/AIDS giai đoạn dên 2010” do Phó thủ tướng
thường trực chính phủ Nguyễn Sinh Hùng vừa ký ban hành đã đưa dự án phòng chống bệnh ung
thư vào trở thành 1 trong 10 dự án của chương trình. [4]
Trong điều trị ung thư, bên cạnh 3 phương pháp cổ điển là phẫu thuật, xạ trị và hóa trị, một
số phương pháp tiên tiến hiện nay đang được sử dụng bao gồm:
i. Phẫu thuật bảo tồn: Hiện nay có xu hướng tăng tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn (đặc biệt là trong
ung thư vú, phần mềm) khi bệnh còn khu trú tại chỗ. Song song với các xu hướng này, một số

tác giả chủ trương tiến hành hoá trị hay xạ trị tiền phẫu làm giảm kích thước u, tạo điều kiện
thuận lợi hay làm tăng tỷ lệ bảo tồn khi phẫu thuật.
ii. Xạ trị hiện đại: Các dạng tia phóng xạ khác nhau có thể huỷ diệt tế bào u bằng cách
truyền năng lượng cao đến chúng. Tuy nhiên, tia xạ cũng làm tổn hại đến tổ chức lành. Kỹ thuật
điều chỉnh liều (IMRT) tia sẽ giúp khắc phục được nhược điểm này. Hiện có nhiều kỹ thuật hiện
đại được ứng dụng để nâng cao chất lượng xạ trị như: xạ trị định vị, xạ phẫu định vị, điều trị bằng
hạt ion hóa nặng vv...
1


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

iii. Điều trị tế bào: Bao gồm ghép tế bào gốc tạo máu, điều trị gen và các vacxin chống ung
thư. Cùng với điều trị hoá chất liều cao, ghép tế bào gốc tạo máu rất hiệu quả trong điều trị bệnh
ác tính của hệ tạo máu và các u đặc ở những bệnh nhân ít đáp ứng với liều thuốc thơng thường.
Ung thư còn là kết quả của đột biến hoặc khiếm khuyết chất liệu di tmyền trong các tế bào. Trong
liệu pháp gen, bác sĩ lấy tế bào ra khỏi cơ thể bệnh nhân, chuyển gen để chỉnh sửa sai lạc, ni
cấy trong phịng thí nghiệm rồi đưa trở lại cơ thể. Do cơng nghệ cịn hạn chế, việc chuyển các
gene vào trong khối u mới chỉ thực hiện được trong một vài điều kiện đặc biệt. Vacxin chống
ung thư được sản xuất bằng cách dùng chính tế bào u hoặc tế bào dị gen.
iv. Điều trị tăng nhiệt độ: Nhiều tình trạng bệnh lý và quá trình sinh lý chịu ảnh hưởng của
nhiệt độ. Táng nhiệt độ có tác dụng diệt u cả ở trong ống nghiệm và trong cơ thể sống.
v. Quang động học liệu pháp (Photodynamic Therapy - PDT): tận dụng tương tác của ánh
sáng với chất nhạy sáng nhằm tạo tác nhân độc tố tiêu diệt tế bào ung thư. Ở một số nước, đặc
biệt tại Mỹ, PDT được chỉ định cho nhiều loại ung thư giai đoạn sớm, ung thư bề mặt và phối
hợp với các phương pháp kinh điển khác để điều trị giảm nhẹ ung thư giai đoạn muộn.
Kỹ thuật PDT được áp dụng lần đầu tiên vào năm 1978, tại Bệnh viện Mayor Clinic (Mỹ)
bởi Dougherty. Sau đó, nó đã nhanh chóng được các nước tiên tiến như Mỹ. Nhật. Nga và các

nước châu Âu áp dụng, chủ yếu là để điều trị ung thư não, phổi, bàng quang, da vv...
Cơ chế vật lý cơ bản của phương pháp PDT có thể vắn tắt như sau: phân tử nhạy sáng trong
tế bào hấp thụ photon với năng lượng thích hợp làm nó chuyển từ trạng thái cơ bản S o lên trạng
thái diện tử kích thích singlet S1, phân tử có thể trở về trạng thái cơ bản bằng cách phát ra một
photon (gây nên sự huỳnh quang) nhưng cũng có thể chuyển về trạng thái kích thích triplet T1
thơng qua các bước chuyển nội phân tử. Với sự hiện diện của oxy, trạng thái triplet bị phá vỡ bởi
sự truyền năng lượng đến trạng thái cơ bản của phân tử oxy (302) tạo thành các singlet oxygen
(102) kích thích có tính hoạt hóa cao. Chính các singlet oxy này sẽ có tác dụng độc tố tiêu diệt tế
bào [54]. Như vậy, để có thể đạt mục tiêu điều trị, chúng ta phải lưu ý đến ba yếu tố quan trọng
ảnh hưởng đến quá trình điều trị: (1) nguồn sáng, (2) chất nhạy sáng và (3) nồng độ oxy tại đối
tượng điều trị. Hiệu quả và sự phát triển của phương pháp PDT là sự phối hợp đồng bộ của quá
trình nghiên cứu cơ bản và ứng dụng lâm sàng.
Phưong pháp PDT được nghiên cứu đầu tiên tại Munich vào năm 1897 bởi một sinh viên y
khoa. Oscar Raab dưới sự giám sát của Hermann von Tappeiner. Sau đó, Tappciner cũng đã cùng
2


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

vói đồng nghiệp của mình là Jodlbauer tập trung nghiên cứu về chất nhạy quang
(photosensitization) và đưa ra kết luận rằng oxi là cần thiết cho photodynamic hoạt động vào
năm 1904. Lần đầu tiên, ông đã cùng với mội bác sĩ da liễu (Jasoniek) sử dụng phương pháp
PDT trong điều trị ung thư da và sử dụng eosin như là một chất nhạy sáng. Sau đó các nhà khoa
học đã nghiên cứu và sử dụng 1 lematoporphyrin như là một chất nhạy quang tối ưu. Vào năm
1908, Hausmann lần đầu tiên tìm hiểu nghiên cứu về các tính chất sinh học của Hematoporphyrin.
Trong những năm 1908-1913 hàng loạt các thí nghiệm đã được tiến hành với Hematoporphyrin,
giải thích tại sao nó lại nhạy sáng trong khi nghiên cứu đầu tiên về độ nhạy trong cơ thể đã được
tiến hành bởi Meyer-Betz vào năm 1913, người đã tự tiêm Hematoporphyrin vào cơ thể mình và

nhận thấy nó có tác dụng rất giống vói ALA-PDT ngày nay. Sau đó. Mcyer và Fisher đã cùng
nhau nghiên cứu về tầm quan trọng của cấu trúc porphyrin đối với hiệu quả của phương pháp
PDT và đã thu được nhưng kết quả quan trọng.
Việc đánh dấu khối u của porphyrin đã được quan sát bởi Policard vào năm 1924. Nó cho
thấy rằng Hematoporphyrin có khả năng xác định tốt vị trí khối u ác tính trong cơ thể người
nhưng nó rất khó khăn để tinh chế và do đó việc tìm kiếm chất tinh khiết để thay thế nó đã bắt
đầu diễn ra. Năm 1948, Figge đã giới thiệu dẫn suất của Hematoporphyrin (HPD) như là một
chất quan trọng phát hiện ra ung thư. Ngày nay, PDT đã trở nên phố biến với ALA, PpIX .
Phương pháp PDT ngày nay được sử dụng phổ biến tại các nước như [43] : Australia, Bỉ.
Brazil, Cộng hòa Czech, Đan Mạch, Đức, Hy Lạp, Hungary, Ireland, Luxembourg, Na Uy, Ba
Lan, Slovakia, Nam Phi, Tây Ban Nha, Thụy Điển, Mĩ ... để điều trị các bệnh như ung thư đầu
và cổ, ung thư phế quản, ung thư dạ dày, ung thư phổi, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, ung
thư da...đã nhận được sự hưởng ứng cao từ bệnh nhân bởi :
 PDT an tồn hơn nhiều so với phương pháp hóa trị liệu (chemotherapy).
 PDT ít gây ảnh hưởng tới mơ thường hơn phương pháp chiếu xạ.
 PDT có thể phá hủy ung thư bởi ba cơ chế: trực tiếp giết chết các tế bào ung thư, phá
hủy các mạch máu cung cấp nuôi dưỡng khối u, tăng cường khả năng miễn dịch để
tìm ra tế bào ung thư và giết chết nó bên ngồi khu vực được chiếu sáng.
 Các hiệu ứng phụ khơng đáng kể.
 Tính thẩm mĩ cao hơn sơ với phưcmg pháp phẫu thuật.
3


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

 Ít đau hơn so với các phương pháp khác.
Năm 1998, dưới sự hướng dẫn của giáo sư Stranadko, chuyên gia hàng đầu về PDT của
Nga. Bệnh viện Việt Đức bắt đầu áp dụng kỹ thuật này vào điều trị ung thư. Riêng tại Việt Nam.

do chi phí cho những đợt hóa trị rất lớn nên nhiều bệnh nhân sau khi phẫu thuật không được điều
trị thêm. Kết quả là thời gian sống của họ ngắn và bệnh hay tái phát. Việc áp dụng PDT có thể
giúp khắc phục phần nào khó khăn này. Nguyên lý của phương pháp không chỉ để điều trị ung
thư mà đã dần phát triển trong lĩnh vực nha khoa, da liễu, thẩm mỹ (viện Ngoại khoa laser
TP.HCM, Bệnh viện Da liễu (ALA- PDT). vv...
Bên cạnh liệu pháp gen đòi hỏi các phương tiện tiên tiến mà hiện nay trong điều kiện Việt
Nam chưa thể triển khai, phương pháp PDT hứa hẹn một tiềm năng phát triển thực sự. Tuy nhiên
PDT còn rất mới đối với Việt Nam và đặc biệt các tài liệu chuyên ngành bằng tiếng Việt hầu như
khơng có. Là một lĩnh vực mang tính liên ngành (vật lý, hóa học và y khoa), việc hiểu rõ bản
chất và cơ chế điều trị là một trong các bước quan trọng để triển khai quá trình điều trị, mà cụ
thể hóa bằng xác định được liều hiệu dụng trong cơ thể bệnh nhân. Hiệu quả điều trị phụ thuộc
nhiều vào khâu này. Trên cơ sở đó luận văn được thực hiện với mong muốn trình bày một cách
tổng quan có tính hệ thống chun mơn về cơ sở vật lý của phương pháp PDT và xây dựng một
chương trình cơ bản tính phân bố liều đối với phương pháp PDT bằng phương pháp Monte Carlo
mô phong tương tác của ánh sáng với mô chứa chất nhạy quang nhằm tạo cơ sở cho những nghiên
cứu thực liễn tiếp theo trong lĩnh vực mới mẻ này.

1.2. Mục tiêu và nhiệm vụ của luận văn
1.2.1. Mục tiêu
Xây dựng chương trình mơ phỏng sự lan truyền của photon năng lượng thấp trong mơ bằng
phương pháp Monte Carlo và tính phân bố liều và thơng lượng trong một số cấu hình đơn giản
mơ phỏng trị liệu PDT. Chương trình là cơng cụ trực quan để minh họa cơ sở vật lý của phưcmg
pháp PDT cũng như tạo tiền đề tiếp cận xây dựng chương trình tính tốn thực tiễn.

1.2.2. Nhiệm vụ
Khảo sát tổng quan về phương pháp quang động học PDT.
Khảo sát tổng quan về mô phỏng sự lan truyền của photon năng lượng thấp trong mô bằng
phương pháp Monte Carlo.
4

Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

Xây dựng chương trình Monte Carlo mơ phỏng sự lan truyền của photon năng lượng thấp
trong mô để khảo sát phân bố liều hấp thụ áp dụng cho phương pháp PDT.
Áp dụng tính tốn cụ thể cho mơ hình điều trị ung thư não và tuyến vú bằng phương pháp
PDT.

5


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

CHƯƠNG 2: PHẦN NỘI DUNG
2.1. Tổng quan về phương pháp quang đông
2.1.1. Giới thiệu về phương pháp quang động[13]
Photodynamic therapy (PDT) là một phương pháp mới trong điều trị ung thư bao gồm sự
hoạt hóa của ánh sáng, sự có mặt của phân tử oxi và chất nhạy sáng (photosensitizers), chất sẽ
được lựa chọn hấp thụ trong mô bia. Chất nhạy sáng hấp thụ năng lượng từ ánh sáng có bước
sóng đặc biệt và có thể sử dụng năng lượng này để gây nên các phản ứng với những phân tử
không hấp thụ khác. Do đó, cả 3 thành phân (chất nhạy sáng, ánh sáng và oxi) phải ln có sẵn
để điều trị có thể xảy ra.
Khái niệm PDT được nghiên cứu lần đầu tiên bởi Oscar Raab vào năm 1900 về ảnh hưởng
của ánh sáng đối với thuốc Paramecia. Kỉ nguyên phát triển của PDT bắt đầu với các nghiên cứu
của Lipson và Schwartz tại Mayo Clinic vào năm 1960, người đã theo dõi việc tiêm
hematoporphyrìn dẫn đế sự huỳnh quang của những thương tổn neoplastic cái có thể hình dung

trong phẫu thuật. Công việc đặt ra lúc này là làm sao dé có thể điều trị khối u trong cơ thể người
tốt nhất. Những nghiên cứu lâm sàng và cận lâm sàng đã cho thấy Photofrin ® có khả năng lựa
chọn khối u trong điều trị, Photofrin® là một hỗn hợp của porphyrin oligomers (QLT
Phototherapeutics Inc., Vancouver, BC. Canada). Bởi Photofrin® đào thái từ da thường và mô cơ
nhanh hơn mô u, nó cho thấy sự gây thiệt hại khác nhau đến khối u so với các mơ thường.
Photofrin® đã được áp dụng ở Canada cho điều trị ung thư bàng quang, ở Pháp, Đức và Nhật cho
trường hợp ung thư phổi giai đoạn đầu. Thế hệ thứ hai của chất nhạy sáng vừa được nghiên cứu
để điều trị cho các khối u khác nhau vừa được sử dụng để điều trị những chứng bệnh không ung
thư như ophthalmology (mắt), dermatology (da liễu), cardiology (tim), virus inactivation (khử
hoạt tính virus)... Những chất nhạy sáng này đã được tinh chế để nâng cao khả năng hấp thụ và
đạt được độ xuyên sâu tốt hơn tại những bước sóng dài hơn. Chất nhạy sáng sẽ duy trì lựa chọn
trong khối u, thực tế mơ thường, da cũng duy trì chất nhạy sáng và làm cho người bệnh nhạy cảm
với ánh sáng (kể cả ánh sáng mặt trời) trong nhiều tuần. Ngày nay, việc sử dụng laser kích thích
chất nhạy sáng thì cần thiết đối với phương pháp PDT. Thực tế, với việc điều trị nhiều vị trí khối
u, chẳng hạn như phế quản và thực quản, chỉ có laser mới có đủ cơng suất liên kết với hệ thống
6


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

các sợi quang để phân chia ánh sáng đến vị trí thích hợp với sự mất mát năng lượng nhỏ nhất.
Liều lượng chất nhạy sáng (mg/kg trọng lượng cơ thể), thời gian cho điều trị (giờ hay ngày sau
khi tiêm chất nhạy sáng) và mật độ năng lượng (thơng lượng) thì phụ thuộc giữa nồng độ của
thuốc trong khối u mô (mg/g mô) và mô thường tại thời điểm chiếu xạ ánh sáng. Việc lựa chọn
những thông số này chủ yếu dựa vào nghiên cứu tác dụng của thuốc tới cơ thể và trong nghiên
cứu điều trị thử trên động vật.

2.1.2. Cơ sơ vật lí của phương pháp quang động [23]

Có 3 yếu tố cần thiết nhất trong phương pháp PDT là: Phân tử chất nhạy sáng, ánh sáng với
bước sóng thích hợp và sự hiện diện của oxygen. Tương tác giữa 3 đại lượng này là yếu tố chính
dẫn đến hiệu quả của việc điều trị.

Chất nhạy sáng có cấu hình điện tử ổn định ở trạng thái cơ bản suy biến bậc một (singlet
ground State). Khi hấp thụ photon (ánh sáng có bước sóng phù hợp), phân tử sẽ chuyển lên trạng
thái kích thích suy biến bậc một và có thời gian sống ngắn. Chất nhạy sáng sẽ quay về mức năng
lượng cơ bản và phát ra huỳnh quang hoặc tạo ra sự mất mát nhiệt. Các phân tử đó cũng có thể
chuyển về trạng thái suy biến bậc ba (triplet State), sự biến đổi này có liên quan đến sự thay đổi
spin của electron, chất nhạy sáng ở trạng thái suy biến bậc ba có năng lượng thấp hơn trạng thái
suy biến bậc một, nhưng có thời gian sống dài hơn và điều này làm tăng xác suất truyền năng
lượng đến các phân tử khác. Lúc này chất nhạy sáng sẽ quay về mức năng lượng cơ bản và phát
ra lân quang hoặc tạo ra sự mất mát nhiệt.
7


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

Gồm có hai cơ chế [47]:

Cơ chế 1: Sự truyền năng lượng trực tiếp cho các điện tử của chất nhạy sáng để tạo ra ion
hoặc các điện tử của phân tử nền để tạo ra các gốc tự do. Các gốc tự do này sẽ tưong tác nhanh,
thường là oxy, nhằm tạo ra các oxy hoạt tính cao 102.
Cơ chế 2: Chất nhạy sáng ở trạng thái suy biến bậc ba sẽ tương tác trực tiếp với phân tư
oxy (thường là trạng thái cơ bản suy biến bậc ba). Kết quả là chất nhạy sáng này sẽ chuyển về
trạng thái cơ bản và tạo ra oxy kích thích bậc một 102.
Oxy suy biến bậc một 102 (toxic singlet oxygen) trong khối u có độc tính cao đối với các tế
bào. Vì vậy người ta lợi dụng đặc tính này của 102 để tiêu diệt tế bào ung thư. Do năng lượng

3

p*> 102 sẽ đảm bảo cho 3p* phát năng lượng về trạng thái cơ bản và hoạt hóa oxy từ mức cơ bản

3

02102, do đó mà độc tính của oxy suy biến bậc một được hoạt hóa để tiêu diệt tế bào đích.
Thời gian tồn tại của trạng thái triplet sẽ quyết định số lượng thành phân những độc tố có

thể sinh ra bởi tương tác va chạm và gây ra việc chuyển đổi năng lượng đến những phân tử oxy
và những thành phần hữu cơ khác.
2.1.2.1. Sự oxi hóa bằng ánh sáng và phát ra loại oxygen độc
Hầu hết các thế truyền tin quan trọng nhất trong quy trình gây nên sự thương tổn tế bào
trong phương pháp quang động học là các dạng oxy ở các trạng thái độc khác nhau. Những
nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng trong quá trình khử oxi ở các vùng bao quanh, sự khử hoạt hóa
do ánh sáng thì chấm dứt hồn tồn. Do tính chất này mà phương pháp PDT có thể được tiến
8


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

hành song song với phương pháp bức xạ ion hóa - trong đó các mơ bị ion hóa có nhiều khả năng
bị hủy hoại hơn. Trong phương pháp PDT, sự hạn chế hàm lượng oxy có thể xảy ra trong q
trình điều trị do mạch bị tổn thuơng hoặc do sự thiếu đậm đặc của nồng độ oxy trong mô.
Phân tử oxy ở trạng thái kích thích có vai trị quan trọng. Nó được sinh ra trong một quy
trình thường theo sự cảm quang loại 2, nơi phân tử chất nhạy sáng ở trạng thái kích thích triplet
(T*) của mình, chuyển năng lượng cho phân tử oxy tạo ra phân tử singlet oxygen ( 102). Để thực
hiện được điều này, năng lượng ở trạng thái triplet của hỗn hợp chất nhạy sáng phải cao hơn năng

lương kích thích ở trạng thái triplet của ()2
Phản ứng loại II: T* + 02  So + 102
1

02* + R  photo-oxidation

(1)
(2)

Một hỗn hợp chất nhạy sáng có hiệu quả cao tạo ra singlet oxygen và sau đó tạo ra trạng
thái triplet. Sau khi truyền năng lượng từ trạng thái triplet cho oxy, chất nhạy sáng quay trở lại
trạng thái cơ bản của mình, và chu kỳ có thể được lặp lại như đã chỉ ra trong (1).
Chiều dài khuếch tán của singlet oxygen trước khi nó chấm dứt hay tham gia phản ứng
trong mô sinh học được ước tính khoảng 0.01-0.02µm, tưong ứng với thời gian sống 0.01-0.04µs.
Giá trị tương ứng này thấp hơn 1% so với đường kính tế bào hồng cầu (sấp sỉ 7µm). Thời gian
sống và độ tan của singlet oxygen thì ngắn hơn đáng kể trong một ngăn nhỏ của tế bào so với
trong các dung dịch. Do đó, sự xác định vị trí của chất làm nhạy ở mơi trường xung quanh nơi
nó có thể gây chết thì cũng quan trọng như tống nồng độ của phân tử chất làm nhạy.
Phản ứng loại I: Là phản ứng chuyển đổi năng lượng từ chất nhạy sáng theo một cách
khác. Trong phản ứng loại này, năng lượng được chuyển từ trạng thái mctastable triplet của phân
tử chất nhạy sáng nhưng không qua oxygen, trong phản ứng này có sự tương tác trực tiếp giữa
chất nhạy sáng và chất nền sinh ra khí hydro hoặc dẫn đen sự trao đổi electron.
2.1.2.2. Các phản ứng phụ.
Các tế bào ung thư cịn sống sau q trình đầu độc tế bào trong liệu pháp PDT có thể chịu
các phản ứng phụ của quang hoại (photodamage). Các cơ chế thường là các hiệu ứng trong quá
trình cung cấp máu cho mơ, sự khởi đầu của q trình tự hủy (apoptosis), chứng viêm và sự tạo
ra các phản ứng miễn dịch đối với khối u.
Các hiệu ứng mạch: PDT gây ra các ảnh hưởng chính trên các mao mạch của khối u,
thường gây ra sự ứ máu trong mạch do sự quang hóa phụ thuộc vào nguồn oxy, sự thiếu oxy
9

Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

trong mô theo lý thuyết có thể gây ra hai hiệu ứng. Thứ nhất, nó có thể gia tăng hiệu ứng PDT
bằng sự phá hủy của tế bào do thiếu oxy. Thứ hai, q trình quang hóa có thể bị trì hỗn do thiếu
oxy đối với các tế bào gần chết.
Với sự cung cấp có hệ thống các hợp chất nhạy sáng, vị trí đầu tiên được tích lũy có lẽ là
các tế bào nội mô. Sau khi cung cấp các chất nhạy sáng cũng như các hợp chất cationic, yếu tố
quyết định của mạch nhạy sáng là mức độ tuần hoàn của các chất nhạy sáng. Các nghiên cứu tế
bào ứng dụng ALA gây bởi PpIX như chất nhạy sáng đã cho thấy rằng các tế bào nội mô nhạy
cảm với sự đầu độc tế bào gây ra bởi PDT khi chúng đang phân chia, đặc điểm này giống với các
tế bào trong khối u. Cũng trong nghiên cứu này, các tế bào mạch cơ trơn sản xuất đủ PpIX để trở
nên nhạy sáng với PDT. Khi nghiên cứu các tế bào nội mô cuống rốn ở người (HUVEC), Yang
và một số cộng sự đã chứng minh rằng một vài dòng tế bào ung thư tiết ra các nhân tố angiogenic
làm tăng sự sản sinh HUVEC và mức độ nhạy cảm với PDT và cũng tiết ra aluminum-sulfonated
phtalocyanine (AlSPc). Các tổn thương đối với các tế bào nội mô dẫn đến các điểm đông máu
dọc thành mạch máu, với màng nền bị lộ, gây nên một đợt căc phản ứng sinh lý dẫn tới sự ứ
mạch máu. Tính thấm và sự rị rỉ của albumin được tăng cường trên các thành mạch máu đã bị
tổn thương, dẫn đến chứng phù ở những vùng đã được điều trị. Dịch truyền giảm ở những mô
điều trị bằng PDT với sự điều hành chất bắt sáng tồn thân, là do sự hình thành chứng huyết
khối. Điều này cũng là do chứng co mạch, thường diễn ra ở các tiểu động mạch, và chỉ ở những
lượng chất bất sáng cao hơn (Photofrin (8)) trong các tĩnh mạch nhỏ. PDT có liên quan đến việc
giải phóng một lượng các chất ảnh hưởng tới co bóp máu. Eingar và các cộng sự đã nghiên cứu
các hợp chất eicosanoid (bằng bất kỳ loại hợp chất nào bắt nguồn từ các acid béo khơng bão hịa
đă tham gia vào hoạt động của tế bào), và cho thấy một lượng thromboxane B2 tăng liên quan
tới PDT có Photofrin, ở người và chuột, ở chuột, một lượng leukotriene B4 tăng cũng được tìm
thấy, ở lồi chuột, các chất phản ứng ngăn chặn thromboxane, indoinethacin và imidazole, làm

giảm hiệu quả điều trị ở các khối u. Các quan sát vi mạch máu ở chuột cũng cho thấy
indomethacin có thể ngăn chặn sự co mạch. Từ quan điểm điều trị, điều này có thể được xem xét
nếu như các chất gây mê được dùng, tránh việc sử dụng các thuốc chống viêm không steroid
(NSAIDs).
Bằng việc sử dụng công nghệ quét laser Droppler (EDI) để dị ra các lng lưu thơng máu
của khối u mơ, người ta đã quan sát thấy một sự khác biệt giữa việc điều hành toàn thân và điều
10


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

hành cục bộ của ALA cho PDT. Trong một mẫu khối u gan ở chuột bắt sáng toàn thân, dịch
truyền giảm, trong khi ở các thương tổn tế bào dáy (BCC) ở người với ứng dụng cục bộ, luồng
lưu thông máu tăng ở khối u và mô xung quanh ngay lập tức sau khi sử dụng PDT.
Cơ chế gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis): Cùng với việc giết chết tế bào
trực tiếp thông qua hoại tử (necrosis), sự cảm ứng nhanh của apoptosis được cho là đóng vai trị
quan trọng trong PDT. Trong suốt quá trình apoptosis, bộ phận di truyền của tế bào bắt đầu một
chương trình phá hủy các tế bào bị tổn thương mà không ảnh hưởng tới hệ thống viêm. Các chấn
thương dẫn tới apotosis thường kém rõ ràng hơn những chấn thương gây ra hoại tử. Về mặt hình
thái học, có một sự ngưng tụ tế bào chất với sự phân hủy tế bào ngay sau đó thành các mụn nước
kết màng mà sau đó sẽ bị các tế bào xung quanh tiêu thụ. Tiến trình suy biến có đặc điểm là một
chức năng khơng đổi của các màng và vi cơ quan, có nghĩa là các lượng rất nhỏ các chất điều
giải viêm được giải phóng, ví dụ các enzyme tiêu thể. Trong suốt q trình apoptosis, có một sự
phân đoạn đặc trưng của DNA, thường được phát hiện bởi hiện tượng điện chuyển trong keo cho
thấy một mơ hình “thang” đặc trưng. Mật độ tế bào ung thư, hao hụt trong chương trình của
apoptosis thơng qua đột biến, có thể chống lại hóa trị liệu và bức xạ ion hóa. Một phản ứng kiểu
apoptosis sau PDT được chỉ ra lần đầu tiên bởi Agarwal và các đồng nghiệp vào năm 1991, và
đã được quan sát cho PDT cả trong và ngoài cơ thể (trong ống nghiệm). Có một mối liên hệ giữa

tổn thương do bức xạ ánh sáng của các mitochondrion (Ty lạp thể có chứa ATP và các enzyme
liên quan đến các hoạt dộng chuyển hóa tế bào) và một phản ứng tế bào kiểu apoptosis. Trong
ALA-PDT, nơi mà điểm sản xuất của chất phản ứng bắt sáng PpIX là các ti lạp thể, apoptosis dễ
diễn ra. Điều này cùng đã được chỉ ra trong cơ thể và trong ống nghiệm. Trong các nghiên cứu
sau này của Noodt và các đồng nghiệp, người ta đã chỉ ra phản ứng apoptosis phụ thuộc vào
tuyến tế bào.
Chứng viêin/Miễn dịch học: PDT thường bất đầu với một phản ứng viêm ở vùng mô được
điều trị. Ngay sau khi điều trị, chứng nổi ban đỏ và phù nề cũng ảnh hưởng đến mơ bên ngồi
vùng được chiếu sáng và bị giới hạn bởi khúc bì (dermatome) có chấn thương đã được điều trị.
Các tổn thương do tia sáng trong màng tế bào dẫn đến sự giải phóng các chất chuyển hóa của các
lipide màng vốn là những chất hoạt hóa mạnh của phản ứng viêm. Đại thực bào là một trong
những loại tế bào quan trọng trong phản ứng viêm cấp tính, và trong một mơ hình khối u ở chuột,
ảnh hưởng của PDT được tăng khi việc điều trị được tập trung vói GM-CSF (tác nhân tăng trưởng
11


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

đại thực bào bạch cầu hạt) được tiến hành trước PDT. Việc điều trị cũng khởi động một phản
ứng miễn nhiễm mở rộng có khả năng quan trọng trong việc kiểm sốt về lâu dài khối u, thông
qua sự bắt sáng của hệ thống miễn dịch đối với các tế bào khối u. Các nghiên cứu về cấy ghép
các mơ kích hoạt miễn nhiễm giữa các con chuột miễn nhiễm tốt và miễn nhiễm kém, đã cho
thấy một hệ thống miễn dịch ổn định là cần thiết để có thể chữa trị khối u tồn diện sau khi tiến
hành Photofrin®-PDT. Hơn nữa, các tế bào ghi nhớ của hệ miễn dịch, ví dụ như các lympho bào
(tế bào bạch huyết) nhận diện được, có thể được phục hồi từ các mơ bạch huyết ở xa sau khi tiến
hành PDT. Việc bắt sáng của hệ miền dịch đối với các loại khối u ít gây miễn dịch hơn, theo lý
thuyết sẽ mang đến cơ hội điều trị ung thư toàn diện ở các vùng di căn xa.
2.1.2.3. Chứng thân nhiệt cao liên quan đến phương pháp PDT

Khi tiến hành PDT, tự nhiên sẽ nảy sinh vấn đề về các ảnh hưởng thân nhiệt đồng thời, vì
ánh sáng điều trị có thể được điều chỉnh về mật độ thông lượng (fluence rate) đủ cho chứng thân
nhiệt cao do cảm ứng ánh sáng (trong mô sinh học tưcmg ứng vói một sự tăng nhiệt độ đến
khoảng 41o C-47°C). Nhìn chung, thêm chứng thân nhiệt cao vào chế độ trị liệu cũng sẽ thú vị
chừng nào nó cịn có thể đưa đến các hiệu quả bổ sung hoặc hợp lực. Vì PDT phụ thuộc vào oxy,
có một giới hạn trong hệ thống ở mức dộ mà dịch truyền cùa mơ bị bão hịa do thân nhiệt cao.
Để có thể phân biệt giữa các ảnh hưởng của quang hóa và ảnh hưởng thân nhiệt cao và để
tiến hành các nghiên cứu có kiểm sốt, rất nhiều nhóm đã sử dụng các mật độ thông lượng ở dưới
ngưỡng thân nhiệt cao. Khoảng 514 nm, người ta đã cho thấy đối với sự tập trung năng lượng ít
hơn 150 mW/cm2, khơng có ảnh hưởng thân nhiệt cao nào. Warloe và các đồng nghiệp phát hiện
nhiệt độ bề mặt da trong quá trình ALA-PDT với tia laser 630 nm. Với một mật độ thông lượng
khoảng 100-150 mW/cm2, một sự tăng nhiệt đến 39-40oC xuất hiện trong suốt những phút đầu,
theo sau là một sự ổn định khoảng 37-38oC. Việc chuyển ánh sáng 100mW/cm2 từ một nguồn
sáng tách rời bao gồm khoảng 25% ánh sáng hồng ngoại đến da người và các khối u da, đã dẫn
tới một tự tăng nhiệt lên khoảng 39.5-42.5°C ở khối u và lên 42-43.5oC ở mô bình thường. Các
nhiệt đơ này có thể thêm ảnh hưởng cho sự tăng thân nhiệt ơn hịa. Khi chiếu xạ ở mức mật độ
thơng lượng cao, có khả năng là sự kích thích các chất bắt sáng vượt quá lượng oxy có thể dùng.
Từ đó các chất bắt sáng có thể bị giảm sáng mà khơng thể góp phần hủy sáng của mô. Xem xét
hiện tượng này, người ta đề xuất khi tiến hành một chế độ trị liệu kết hợp, ánh sáng quang hoạt
ở mức vừa phải nên được dùng chung với các chiều dài bước sóng khơng kích thích chất bắt
12


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

sáng, tốt nhất là bức xạ hồng ngoại. Không nên dùng ánh sáng gây thân nhiệt cao trước, mà nên
dùng cùng hoặc ngay sau khi sử dụng ánh sáng trong PDT, để không gây bão hòa nguồn cung
cấp oxy cho PDT.

2.1.3. Phưong pháp tính liều PDT
2.1.3.1. Giới thiệu[10]
Tính tốn liều lượng PDT là một vấn đề khó khăn. Sự phức tạp của nó là do cơ chế của
PDT được chỉ ra trên hình vẽ.

Hình 3: Biểu đồ quy trình quang lí của phương pháp PDT. Sau khi hp thụ một photon, chất
nhạy sáng ở trạng thái cơ bản So nhảy lên trạng thái kích thích S1. Từ trạng thái này nó có thể
chuyển về trạng thái cơ bản bằng cách phát ra ánh sáng (sự huỳnh quang) hay chuyển lên trạng
thái kích thích triplet (T1). Trạng thái triplet truyền năng lượng (ET) cho phân tử oxygen ở trạng
thái cơ bản tạo ra singlet oxygen kích thích (102) cần thiết cho sự phá hủy mô. Cả singlet oxygen
và chất nhạy sáng ở trạng thái triplet có thể phát sáng (sự lân quang). Singlet oxygen có thể
phản ứng với phân tử chất nhạy sáng ở trạng thái cơ bản để tạo ra chính nó, nêu nồng độ đủ cao
thì phân tử chất nhạy sáng có thể tạo ra sản phẩm quang hóa (PP1). Mặt khác, từ trạng thái
triplet như đã chỉ ra ở trên nó cũng có thể tạo ra các sảm phẩm quang hóa khác (PP2).
Sự hấp thụ photon với năng lượng thích hợp của phân tử chất nhạy sáng làm nó nhảy từ
trạng thái cơ bản của nó So lẽn trạng thái điện tử kích thích S1. Phân tử có thể trở về trạng thái cơ
bản bằng cách phát ra một photon (gây nên sự huỳnh quang) nhưng cũng có thể đi lên trạng thái
kích thích triplet T1 thơng qua ISC (inter-system crossing). Trạng thái triplet có thời gian sống
13


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

dài trong mô. Trạng thái kích thích bị phá vỡ bởi sự truyền năng lượng (ET) đến trạng thái cơ
bản của phân tử oxygen (102). Nếu năng lượng được cung cấp bởi sự truyền này, trạng thái kích
thích của singlet oxygen (102) có thể được tạo ra với hiệu suất cao (cần thiết cho sự phá hủy sinh
học trong PDT). Một số nghiên cứu cho thấy để gây nên sự phá hủy mô thì cần 1018-1019 phân

tử cm-3 singlet oxygen. Đơn vị đo liều lượng của chất nhạy sáng dùng trong điều trị là mg kg -1
trọng lượng cơ thể.
Có 3 phưong pháp tính liều thơng dụng [9]:
Phương pháp tính liều trực tiếp: Liều dùng được đo dựa trên lượng oxi singlet cung cấp
trong q trình điều trị.
Phương pháp tính liều gián tiếp: Liều dùng được đo dựa trên nhiều thông số liên quan
đến phản ứng quang động. Những thơng số đó có thể là ánh sáng, chất nhạy sáng và mức oxygen.
Phương pháp tính liều tuyệt đối: Liều dùng được đo dựa trên một thông số đơn nhất.
chẳng hạn như cơ chế tẩy quang (photobleaching kinetics) của chất nhạy sáng.
2.1.3.2. Phép đo liều PDT trực tiếp
Phép đo liều theo sự phát sáng của oxi singlet (SOIJ3) đã được nghiên cửu như là một công
cụ của phép đo liều PDT trực tiếp. Kỹ thuật đo liều này dựa vào giả thiết là hiệu ứng PDT thì
được áp dụng chính theo con đường loại II như đã thảo luận. SOLD xác định số lượng thực của
singlet oxygen bởi sự phát sáng của 102 tại bước sóng 1270nm (hình).

Hình 4: Biểu đồ chức năng lượng của phân tử oxy cho ta thấy sự khác nhau giữa các quy
trình tương ứng với bước sóng phát sáng.
Thời gian sống ngắn của 102 trong môi trường sinh học và khả năng chuyển trạng thái thấp
1

Δ g+ 

3



g

(0) làm nó rất khó khăn để phát hiện ra tín hiệu phát sáng NIR (hồng ngoại gần) này

14


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

và cũng rất khó khăn để phân biệt nó với ánh sáng nền hay sự huynh quang nền. Đã có vài báo
cáo trái ngược nhau về đề cập đến khả năng phát sáng của singlet oxygen trong cơ thể sống. Tuy
nhiên với sự cải tiến lớn với các ống nhân quang nhạy cảm với hồng ngoại gần cho thấy nó có
thể theo dõi quá trình sản xuất singlet oxygen trong phương pháp PDT cả trong ống nghiệm và
trong cơ thể sống. Hơn nữa, mặc dù các điều kiện chữa trị khác nhau, như là sự phân chia tỉ lệ
ánh sáng khác nhau, chất nhạy quang và liều lượng ánh sáng, có một sự tương quan lớn giữa tế
bào sống sót và sự tích lũy singlet oxygen phát sáng cả trong tế bào và trong cơ thể song đã được
theo dõi. Những quan sát này thì ủng hộ khái niệm xem singlet oxygen như là một tác nhân độc
(cytotoxic) chính và trực tiếp sử dụng tồn bộ lượng singlet oxygen để dự đốn liều dung trong
PDT. Như sẽ thảo luận trong mục sau, hầu hết các mơ hình đo liều gián tiếp đều dựa trên một
khái niệm về ngưỡng liều, cái ngưỡng mà nó phải vượt qua để gây nên sự tôn thương cho mơ.
Tuy nhiên, thường khơng có một ngưỡng liều nhất định do “sự phụ thuộc của tế bào sống xót
vào sự sản xuất singlet oxygen lũy tích”. Bởi số phân tử singlet - oxygen cần để gây ra 1 sống
sót nhỏ 1/e trên một tế bào đă được sử dụng để xác định độ nhạy đối với phương pháp PDT. Với
những tế bào nhạy với chất nhạy quang PpIX, ~ 107 phân tử 102 trên một tế bào thì cần thiết để
gây nên một sự sống sót nhỏ 1/e. Cơng việc hiện nay là đang cố gắng mang SOLD vào sử dụng
trong chữa trị lâm sàng để nghiên cứu thêm đến chiều dài khuếch tán của phân tử singlet oxygen
trong mô sinh học.
2.1.3.3. Phép đo liều PDT gián tiếp
Mơ hình của phép đo liều PDT gián tiếp quan tâm đến toàn quá trình bắt đâu là quá trình
hấp thụ ánh sáng và kết thúc là quá trình sản suất ra singlet oxygen. Do đó, nó thì cần thiết để
quan sát ánh sáng hoạt hóa, , nồng độ chất nhạy quang, [So], và mức độ oxygen, [302], như đã
chỉ ra trong hình.

Hình 5: Biểu đồ mức năng lượng cho ta quy trình sản suát ra singlet oxygen
15


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

Nồng độ chất nhạy sáng có thể được xác định theo sự huỳnh quang của nó hay theo dấu
hiệu hấp thụ. Một phần áp suất oxy tác dụng lên mơ, PO2, có thể được đo bằng máy dò cực phổ
vi điện cực, dựa trên các kỹ thuật huỳnh quang và lân quang hay sự giảm oxi huyết. Hơn nữa, sự
tập trung oxy về mơ cũng có thể được quan sát theo kỹ thuật quang học và đặt trong mối tương
quan với áp suất riêng phần của oxy theo phương trình (2.17). Đây cũng được gọi là đường cong
Hill (hình)

Hình 6: Đường cong Hill cho thấy mối liên hệ giữa áp suất riêng phần của oxy đến sự oxi
hóa mơ. Ở đây p50 = 26 và n = 2.8
miêu lả sự tách ra của oxygen từ haemoglobin trong mô ở mức vĩ mô. P50 là áp suất riêng phần
của oxy mà tại đó một nửa phần liên kết của haemoglobin được gắn với oxy và n là hệ số Hill.
s02 

( po2 )n
( po2 )n  ( p50 ) n

(2.17)

Sử dụng mơ hình đo liều gián tiếp, những thơng số cần thiết thì đã đươc đo đạc để hợp nhất
với một vài liều dùng bên trong, DPDT, cái thể hiện cho sự tương quan với nhau và dự đoán hiệu
quả của phương pháp PDT. Với phương pháp PDT, những vùng mô bị tổn thương thường được

quan sát rất rõ ràng so với vùng mô không bị ảnh hưởng, một sự quan sát đã dẫn tới việc đưa ra
một khái niệm về ngưỡng liều. Với giả thiết này, chỉ những vùng mô được chiếu với một liều
PDT vượt quá một vài gia trị ngưỡng liều, tức là DPDT> Dthreshold, sẽ phải chịu một sự phá hủy
nhất định.
Liều dùng gián tiếp với các mức độ tinh chế khác nhau cũng đã được nghiên cứu. Ví dụ,
trong điều trị lâm sàng, nơi dễ dàng nhất để điều khiển các thông số như tông liều lượng ánh

16


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

sáng, tỉ lệ phân chia ánh sáng, sự phân phối liều lượng chất nhạy sáng và DLI, liều dùng thì
thường chỉ dựa trên liều lượng ánh sáng và liều lượng của chất nhạy sáng theo phương trình (2)
DPDT=S0(t)] (t)dt

(2.18)

Ở đây,  là hằng số tiêu hủy của chất nhạy sáng và  là một hàng số, hằng số có thể bao
gồm sự phản chiếu độ nhạy khác nhau của các tuyến tế bào khác nhau hay các loại mô để chữa
trị. Sự thay đổi ánh sáng và liều lượng thuốc đã được quan sát, nghĩa là hiệu quả của PDT có thể
đạt được nếu có sự biến đổi của liều lượng ánh sáng và liều lượng của chất nhạy sáng bằng cách
giữ cho sản phẩm của cả hai không đối. Tuy nhiên do quá trình tẩy sáng chất nhạy quang
(photosensitier photobleach) và sự phụ thuộc của PDT vào oxy dẫn đến sự thất bại của việc trao
đổi và nhấn mạnh đến tầm quan trọng của phương trình phụ thuộc vào thời gian (2.18).
Thậm chí một liều dùng PDT thơ hơn chỉ kết hợp với tổng liều lượng ánh sáng. Phương
trình (2.19), do đó không quan tâm đến các hiệu ứng khác nhau, nồng độ chất nhạy sáng đặc
trưng. Việc sử dụng các mô hình đơn giản này thì đặc biệt lơi cuốn do sự dễ dàng trong điều

khiển liều lượng ánh sáng và lý thuyết rộng trong việc mô tả ánh sáng truyền qua trong mô sinh
học.
DPDT=(t)dt

(2.19)

Mặc dù hai liều dùng được đưa ra trong phương trình (2.18) và (2.19) có thể hợp lí trên một
phạm vi liều đã giới hạn cho chất nhay sáng nào đó và điều kiện chữa trị nào đó, chúng rõ ràng
khá thơ bởi chúng bỏ qua hiệu ứng oxy trong việc dẫn tới hiệu quả PDT. Như ta đã biết, sự tiêu
thụ oxy kết hợp với các hiệu ứng phụ (vascular) trong PDT thì có khả năng làm cho mất cân bằng
oxy trong mơ bia do đó ngăn cản hoàn toàn sự gây thiệt hại của PDT. Kế hoạch chiếu bức xạ ánh
sáng khác nhau đã được sử dụng với mục đích giới hạn ánh sáng gây nên sự suy yếu oxy và cho
phép oxi hóa mơ trở lại. Ví dụ, sử dụng việc phân chia tỉ lệ ánh sáng thấp hơn, do đó dẫn tới sự
tiêu hủy oxy tức thời của phản ứng quang động học, mức oxy cao hơn và kết quả điều trị đã được
cải thiện và đã được quan sát trong các mẫu động vật khác nhau với các môi trường Photofrin,
ALS2Pc, PBD-MA, ALA, và môi trường mTHPC trong PDT. Ở một thái cực khác, máy nhịp
PDT (mPDT) cả chất nhạy sáng và ánh sáng thì đã được phân chia với tỉ lệ thấp cho chu trình
thời gian mở rộng tức là vài ngày thì đã được nghiên cứu để làm tăng sự lựa chọn khối u trong
quá trình điều trị. Hơn nữa, sự phát bức xạ gián đoạn, nghĩa là sự phân cắt phân chia ánh sáng
17


Luận văn thạc sĩ

GVHD: TS. Huỳnh Quang Linh

thành nhiều phần khác nhau được ngăn cách bởi những chu kì tối đã được đề xuất để cải tiến kết
quả PDT bằng cách cho phép oxi hóa mơ trở lại trong những khoảng tối. Cải tiến hiệu quả PDT
thì đã được quan sát khi đang so sánh CW đến quá trình chiếu xạ gián đoạn, với những khoảng
tối trong khoảng thời gian vài giây đến vài phút, theo sau sự quản lí của ALA và mTHPC.

Do đó, từ những kết quả trích dẫn ở trên thì rõ ràng một liều PDT gián tiếp không những
phải lưu ý đến liều lượng ánh sáng và liều lượng chất nhạy sáng mà còn lưu ý đến mức độ oxi
hóa trong mơ bia. Hơn nữa, sử dụng phép đo liều gián tiếp thì phức tạp bởi sự phụ thuộc lẫn nhau
của tất cả các biến số phức tạp trong quy trình PDT (như hình 12)

Hình 7: Cho ta thấy một vài sự phụ thuộc lẫn nhau giữa ảnh sáng, chất nhạy sang (PS) và
oxy
Nói cách khác, sự gia tăng ánh sáng hấp thụ được gây nên bởi nồng độ chất nhạy sáng cao
và ánh sáng gây nên sự khử của mô giới hạn ánh sáng truyền qua. Cuối cùng, sự tiêu hủy chất
nhạy sáng được gây ra bởi ROS, trong trạng thái singlet oxygen riêng biệt, cho thấy mối liên hệ
cao giữa oxy và nồng độ chất nhạy sáng. Một mơ hình tính liều tuyệt đối lưu tâm đến sự phụ
thuộc lẫn nhau sẽ được thảo luận trong phần kế tiếp.
2.1.3.4. Phép đo liều lượng PDT tuyệt đối
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy sự tương quan lớn giữa hiệu quả PDT với nhiệt độ và tỉ lệ
của chất tẩy sáng ALA hay chất tẩy sáng mTHPC. Giải thích cho các hiện tượng này, sẽ thúc đẩy
sử dụng của sự vận động của chất tẩy sáng của chất nhạy sáng (photosensitiser photobleaching)
như một liều tuyệt đối, cái gây ra sự thiệt hại cho mô và tẩy trắng chất nhạy sáng thì đều gây ra
bởi những quy trình như nhau. Do đó, các sự đánh giá về mật độ thơng lượng, chất nhạy sáng và
oxygen thì khơng cần thiết bởi một sự biến đổi đơn giản liên quan đến một lượng độc tố gây ra
trong điều trị. Mức ROS cao gây ra sự tẩy trang chất nhạy sáng một cách rõ ràng và mau lẹ cũng
18