LÊ HƯƠNG GIANG TỔNG QUAN hệ THỐNG về HIỆU QUẢ và AN TOÀN của DIENOGEST và một số THUỐC GNRH a TRONG điều TRỊ lạc nội mạc tử CUNG KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ hà nội 2020

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ HƯƠNG GIANG

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ
HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA
DIENOGEST VÀ MỘT SỐ THUỐC
GNRH-A TRONG ĐIỀU TRỊ
LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ HƯƠNG GIANG
Mã sinh viên: 1501123

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ
HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA
DIENOGEST VÀ MỘT SỐ THUỐC
GNRH-A TRONG ĐIỀU TRỊ
LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. ThS. Lê Thu Thủy
Nơi thực hiện:

1. Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược

HÀ NỘI - 2020


LỜI CẢM ƠN

Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới người Thầy là Ths. Lê Thu Thủy và Ths.
Nguyễn Phương Chi – Giảng viên Bộ mơn Quản lí & Kinh tế Dược, Trường Đại học
Dược Hà Nội, đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ và tạo điều kiện để tơi hồn thiện
khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phịng đào tạo đại học, các phịng ban,
các thầy cơ giáo trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt Bộ mơn Quản lí & Kinh tế Dược
đã tạo điều kiện thuận lợi cho tơi trong suốt q trình học tập và thực hiện khóa luận
này.
Cuối cùng tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới gia đình, bạn bè
tơi, những người ln cổ vũ động viên và giúp đỡ tôi trong cuộc sống cũng như trong
suốt q trình học tập và thực hiện khóa luận này.

Hà Nội, ngày 20 tháng 6 năm 2020
Sinh viên

Lê Hương Giang


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, CÁC SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................ 1

Chương 1. TỔNG QUAN.............................................................................................. 2
1.1. BỆNH LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG .........................................................................2
1.1.1. Định nghĩa .............................................................................................................2
1.1.2. Nguyên nhân gây bệnh, yếu tố nguy cơ ................................................................2
1.1.3. Triệu chứng điển hình và chẩn đốn .....................................................................2
1.1.3.1. Triệu chứng cơ năng ...........................................................................................2
1.1.3.2. Triệu chứng thực thể ...........................................................................................3
1.1.3.3. Cận lâm sàng ......................................................................................................3
1.1.3.4. Chẩn đoán ...........................................................................................................3
1.1.4. Thang phân loại giai đoạn bệnh và đánh giá các triệu chứng liên quan................3
1.1.4.1. Thang phân loại giai đoạn bệnh..........................................................................3
1.1.4.2. Thang đánh giá đau ............................................................................................4
1.1.4.3. Thang đánh giá các triệu chứng khác liên quan LNMTC ..................................4
1.1.5. Điều trị bệnh LNMTC ...........................................................................................5
1.1.5.1. Nguyên tắc và mục tiêu điều trị ..........................................................................5
1.1.5.2. Điều trị nội khoa .................................................................................................5
1.1.5.3. Điều trị phẫu thuật ..............................................................................................7
1.1.5.4. Điều trị vô sinh do LNMTC ...............................................................................7
1.2. DIENOGEST VÀ GNRH-A (TRIPTORELIN, GOSERELIN, LEUPRORELIN) .8
1.2.1. Dienogest ...............................................................................................................8
1.2.1.1. Thông tin chung ..................................................................................................8
1.2.1.2. Cấu trúc hóa học đặc biệt ...................................................................................8
1.2.1.3.Tác dụng và cơ chế tác dụng ...............................................................................9
1.2.1.4. Đặc tính dược động học......................................................................................9
1.2.2. GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin)..........................................................9
1.2.2.1. Thông tin chung ..................................................................................................9
1.2.2.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng ............................................................................10


1.2.2.3. Dạng thuốc bào chế ..........................................................................................10

1.3. MỘT VÀI NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ, AN TOÀN
CỦA MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU TRỊ LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG. ...............................11
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................ 13
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................................13
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo .........................................................................13
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ các bài báo............................................................................13
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..........................................................................13
2.2.1. Các nguồn cơ sở dữ liệu ......................................................................................13
2.2.2. Chiến lược tìm kiếm ............................................................................................13
2.2.3. Quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo ..............................................................14
2.2.4. Quy trình đánh giá chất lượng bằng chứng và chiết xuất dữ liệu từ các bài báo
được chọn. .....................................................................................................................14
2.2.5. Phân tích và xử lý số liệu ....................................................................................15
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................................... 17
3.1. CÁC NGHIÊN CỨU ĐƯỢC LỰA CHỌN VÀO TỔNG QUAN HỆ THỐNG ....17
3.2. ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG CÁC NGHIÊN CỨU ..............................................17
3.3. ĐẶC ĐIỂM CÁC NGHIÊN CỨU TRONG TỔNG QUAN HỆ THỐNG ............18
3.4. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CÁC THUỐC NGHIÊN CỨU ...............................20
3.4.1. Hiệu quả điều trị của các thuốc nghiên cứu theo chế độ liều. .............................20
3.4.2. Hiệu quả điều trị của các thuốc nghiên cứu so với placebo, không điều trị hoặc
khơng có nhóm đối chứng. ............................................................................................21
3.4.2.1. Hiệu quả điều trị của dienogest so với placebo, không điều trị hoặc không có
nhóm đối chứng. ............................................................................................................21
3.4.2.2. Hiệu quả điều trị của GnRH-a so với placebo, khơng điều trị hoặc khơng có
nhóm đối chứng. ............................................................................................................22
3.4.3. Hiệu quả điều trị của các thuốc nghiên cứu so sánh với nhau. ...........................23
3.4.4. Hiệu quả điều trị của các thuốc nghiên cứu so với các liệu pháp khác. ..............26
3.4.4.1. Hiệu quả điều trị của dienogest so với các liệu pháp khác. ..............................26
3.4.4.2. Hiệu quả điều trị của GnRH-a so với các liệu pháp khác ................................31
3.4.5. Hiệu quả phối hợp của các thuốc nghiên cứu với can thiệp hỗ trợ sinh sản (ART).

.......................................................................................................................................33


3.5. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA CÁC THUỐC NGHIÊN CỨU ......34
3.5.1. Tác dụng không mong muốn của các thuốc theo chế độ liều. ............................34
3.5.1.1. Tác dụng không mong muốn của dienogest theo chế độ liều ..........................34
3.5.1.2. Tác dụng không mong muốn của GnRH-a theo chế độ liều ............................34
3.5.2. Tác dụng không mong muốn của các thuốc nghiên cứu so sánh với nhau. ........35
3.5.2.1. So sánh giữa các thuốc GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) ...............35
3.5.2.2. So sánh giữa dienogest với các thuốc nhóm GnRH-a ......................................36
3.5.3. Tác dụng khơng mong muốn của GnRH-a so với liệu pháp kết hợp với ‘add back’
.......................................................................................................................................37
3.5.4. Một số biến cố bất lợi hay gặp của các thuốc nghiên cứu ...................................37
3.5.4.1. Một số biến cố bất lợi hay gặp của dienogest ..................................................37
3.5.4.2. Một số biến cố bất lợi hay gặp của GnRH-a. ...................................................38
Chương 4. BÀN LUẬN ............................................................................................... 41
4.1. VỀ SỐ LƯỢNG VÀ CHẤT LƯỢNG CÁC NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN HỆ
THỐNG .........................................................................................................................41
4.2. VỀ HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA CÁC THUỐC NGHIÊN CỨU TRONG
TỔNG QUAN HỆ THỐNG ..........................................................................................43
4.3. VỀ ƯU ĐIỂM VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU............................................50
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ..................................................................................... 52
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Kết quả tìm kiếm trên các cơ sở dữ liệu.
Phụ lục 2: Các bài báo khơng tìm được full-text.
Phụ lục 3: Nguyên nhân các bài báo loại trừ.
Phụ lục 4: Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu được chọn.
Phụ lục 5: Kết quả đánh giá chất lượng các nghiên cứu.
Phụ lục 6: Nội dung chi tiết các thang đánh giá chất lượng nghiên cứu.

Phụ lục 7: Một số bảng kết quả bổ sung.
Phụ lục 8: Bản thảo bài báo.
PRISMA 2009 Checklist


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu, chữ

Chú thích

viết tắt
ART

Assisted Reproductive Technology (Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản)

B&B

Biberoglu and Behrman

BA

Buserelin

BĐ

Lúc ban đầu trước khi điều trị

BMD

Bone mineral density (Mật độ xương)

BN

Bệnh nhân

CLCSĐ

Chất lượng cuộc sống về mặt giảm đau

COC

Thuốc tránh thai kết hợp

DMPA

Depot medroxyprogesterone acetate

DNG

Dienogest

EG

Estrogen

FSDS

Female Sexual Distress Scale (Đánh giá khó khăn trong quan hệ tình
dục ở phụ nữ)

FSFI

Female Sexual Function Index (Chỉ số chức năng tình dục ở phụ nữ)

GA

Goserelin

GnRH-a

Gonadotropin-releasing hormone agonist (Chất chủ vận hormone giải
phóng gonadotropin)

ICSI

Intra-Cytoplasmic Sperm Injection (Tiêm tinh trùng trực tiếp vào
nỗn)

IM

Tiêm bắp

IUI

Intrauterine insemination (Bơm tinh trùng vào buồng tử cung)

IVF

In Vitro Fertilization (Thụ tinh trong ống nghiệm)

KMI/ KI

Kupperman index (Chỉ số Kupperman)

KTĐT

Kết thúc điều trị

KTTC

Kích thước tử cung

KTTT

Kích thước tổn thương

LNG-IUS

Levonorgestrel-releasing intrauterine system (Hệ thống giải phóng
levonorgestrel trong tử cung)


LA

Leuprorelin

LNMTC

Lạc nội mạc tử cung

MPA

Medroxyprogesterone acetate

N

Cỡ mẫu

NA

No Available (Khơng có dữ liệu), Not applicable (Không áp dụng)

NC

Nghiên cứu

NIH

National Institutes of Health (Viện sức khỏe quốc gia)

NOS

Newcastle-Ottawa Scale (Thang NOS)

NR

Not reported (Không báo cáo)

NRS

Numeral Rating Scale (Thang NRS)

NTA

Norethindrone acetate

OS

Đường uống

PG

Progestogen

PN

Phụ nữ

PT

Phẫu thuật

r-AFS

Revised American Fertility Society (Thang r-AFS của Hiệp hội sinh
sản Hoa Kỳ)

r-ASRM

Revised American Society for Reproductive Medicine (Thang rASRM của Hiệp hội Y học sinh sản Hoa Kỳ)

RCT

Randomized controlled trial (Thử nghiệm ngẫu nghiên có đối chứng)

SC

Tiêm dưới da

SF-36

Short Form-36

SKTC

Sức khỏe thể chất

SKTT

Sức khỏe tâm thần

TA

Triptorelin

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

TGIS

The Gestrinone Italian Study

TNLS

Thử nghiệm lâm sàng

TT

Thứ tự

VAS

Visual Analog Scale (Thang trực quan VAS)

VRS

Verbal Rating Scale (Thang VRS)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Một số nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp về cùng chủ đề đã
được tiến hành. ..............................................................................................................12
Bảng 3.1: Hiệu quả điều trị của dienogest so với placebo hoặc không điều trị. ...........24
Bảng 3.2: Hiệu quả điều trị của dienogest (khơng có nhóm đối chứng) .......................25
Bảng 3.3: Hiệu quả điều trị của GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) so với
placebo hoặc không điều trị. ..........................................................................................27
Bảng 3.4: Hiệu quả điều trị của GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) khơng có
nhóm đối chứng .............................................................................................................28
Bảng 3.5: Hiệu quả điều trị của dienogest so sánh với GnRH-a (triptorelin, goserelin,

leuprorelin) ....................................................................................................................28
Bảng 3.6: Hiệu quả điều trị của dienogest so với các liệu pháp khác ...........................30
Bảng 3.7: Tác dụng không mong muốn của dienogest theo chế độ liều .......................34
Bảng 3.8: Tác dụng không mong muốn của GnRH-a theo chế độ liều.........................35


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, CÁC SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
Hình 3.1: Kết quả quá trình lựa chọn các nghiên cứu theo PRISMA ...........................18
Hình 3.2: Tổng số các nghiên cứu và số nghiên cứu ở mỗi châu lục theo năm công bố.
.......................................................................................................................................19
Hình 3.3: Phân bố các nghiên cứu được nhận tài trợ thực hiện đề tài…………………20
Hình 3.4: Phân bố thang đo lường mức độ giảm đau sau điều trị…………....…….……20
Hình 3.5: Tỷ lệ mang thai sau ART ở GnRH-a so với không điều trị LNMTC. ..........33
Hình 3.6: Biến cố bốc hỏa khi dùng GnRH-a so với dienogest. ...................................36
Hình 3.7: Biến cố chảy máu sinh dục khi dùng dienogest so với GnRH-a. ..................37
Hình 3.8: Biến cố đau đầu khi dùng GnRH-a so với dienogest ....................................37
Hình 3.9: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố chảy máu tử cung khi dùng dienogest. ...........38
Hình 3.10: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bốc hỏa khi sử dụng GnRH-a........................39
Hình 3.11: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố khơ âm đạo khi sử dụng GnRH-a. ................39
Hình 3.12: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố giảm ham muốn khi sử dụng GnRH-a. .........40
Hình 3.13: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố đau đầu khi sử dụng một số thuốc GnRH-a. .40
Hình 3.14: Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi cảm xúc/ trầm cảm khi dùng GnRH-a. ...............40


ĐẶT VẤN ĐỀ
Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là bệnh phụ khoa lành tính phổ biến ở phụ nữ trong
độ tuổi sinh sản, đặc trưng bởi triệu chứng đau vùng chậu và/ hoặc vô sinh, gây ảnh
hưởng không nhỏ đến sức khỏe, trạng thái tâm lý, nghề nghiệp và chất lượng cuộc sống
của người bệnh. Theo thống kê, tần suất gặp khoảng từ 5 – 10% phụ nữ ở độ tuổi sinh
sản [1, 2, 64, 132], tỷ lệ mắc bệnh cao gấp 10 lần ở phụ nữ bị vô sinh (20 – 50%) so với

với phụ nữ có khả năng sinh sản (0,5 – 5%) [2, 64, 88], và có thể lên đến 45% ở phụ nữ
có đau vùng chậu mạn tính [88]. Mặc dù phổ biến nhưng cho đến hiện tại, bệnh này vẫn
chưa được hiểu rõ đặc biệt là nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh [64, 88].
Nhiều biện pháp điều trị khác nhau (cả sử dụng thuốc và phẫu thuật) nhưng đều có
ưu nhược điểm riêng và khơng có lựa chọn nào là rất thành cơng trong điều trị LNMTC
[64, 88]. Dienogest là một progestin đường uống thế hệ mới, với chỉ định điều trị
LNMTC, được kì vọng đem lại hiệu quả vượt trội với tác dụng phụ ít hơn so với một số
biện pháp khác. GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) là thuốc đã chứng minh
được hiệu quả điều trị LNMTC với nhiều lợi ích vượt trội hơn so với các thuốc khác.
Trong các năm trở lại đây, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành song một số kết
quả chưa được thống nhất về hiệu quả và an toàn của dienogest và GnRH-a trong điều
trị LNMTC. Trước năm 2019, nhiều tác giả đã tiến hành các nghiên cứu tổng quan hệ
thống về các thuốc điều trị LNMTC, tuy nhiên hạn chế chung của các nghiên cứu này
là cỡ mẫu nhỏ và tồn tại một số sự bất đồng, do đó kết quả đạt được chưa thực sự đáng
tin cậy. Hơn nữa, tổng quan hệ thống gần nhất được thực hiện về vấn đề trên là vào năm
2014, nên hiệu quả và an toàn của dienogest và GnRH-a (triptorelin, goserelin,
leuprorelin) trong điều trị LNMTC cần tiếp tục được cập nhật và khẳng định lại.
Để góp phần vào việc đánh giá hiệu quả và an toàn của dienogest và GnRH-a
(triptorelin, goserelin, leuprorelin) trong điều trị LNMTC, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Tổng quan hệ thống về hiệu quả và an toàn của dienogest và một số thuốc GnRH-a
trong điều trị lạc nội mạc tử cung” với hai mục tiêu:
1. Tổng quan hệ thống về hiệu quả điều trị của dienogest và một số thuốc nhóm
GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) trong điều trị LNMTC.
2. Tổng quan hệ thống về an toàn (tác dụng khơng mong muốn) của dienogest và
một số thuốc nhóm GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin) trong điều trị
LNMTC.

1

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1.

BỆNH LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG

1.1.1. Định nghĩa
Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là bệnh lý liên quan đến sự hiện diện của các tuyến
nội mạc tử cung và mơ đệm ở bên ngồi tử cung. Sự hiện diện này tạo nên tình trạng
viêm mạn tính, phát triển và thối hóa theo chu kỳ kinh nguyệt, chịu ảnh hưởng của nội
tiết sinh dục có thể dẫn đến đau hoặc vô sinh [1, 2, 6, 33, 35, 57, 64, 132].
1.1.2. Nguyên nhân gây bệnh, yếu tố nguy cơ
Nguyên nhân gây bệnh được cho là do nhiều yếu tố gây nên như: sự biến đổi các
tế bào phúc mạc, biến đổi các tế bào phôi, sự dịch chuyển tế bào nội mạc tử cung theo
mạc máu hay dao mổ của bác sĩ trong quá trình phẫu thuật, sẹo để lại sau phẫu thuật [2].
Mặc dù vậy, hiện nay trào ngược máu kinh là giả thuyết được sử dụng rộng rãi nhất để
giải thích sự dịch chuyển của các mơ nội mạc tử cung [64]. Bên cạnh đó, ngun nhân
cịn liên quan đến gen và yếu tố miễn dịch [1, 2, 33].
Các yếu tố nguy cơ có thể kể đến như: Tiền sử gia đình với nguy cơ bệnh tăng gấp
6 lần ở phụ nữ có mẹ bị bệnh [2, 64]. Cấu trúc đường sinh dục bất thường và tắc nghẽn
hành kinh [1, 2]. Kinh nguyệt sớm (xảy ra trước 11 tuổi), ngắn hơn (chu kỳ dưới 27
ngày) và chu kỳ nặng, kéo dài [2, 35, 132]. Chưa sinh, hay hiếm muộn [1]…
1.1.3. Triệu chứng điển hình và chẩn đốn
1.1.3.1. Triệu chứng cơ năng
Triệu chứng cơ năng điển hình là: Đau vùng chậu và vô sinh [1, 2, 33, 64, 132].
Đau liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt, mức độ đau không liên quan đến số lượng
LNMTC mà chủ yếu liên quan đến mức độ xâm nhập của tổn thương [1]. Các triệu
chứng đau vùng chậu có thể gặp như: đau bụng kinh, đau khi khơng có kinh nguyệt, đau
khi quan hệ tình dục, đau lưng, đau khi đại-tiểu tiện…Cơ chế gây đau có thể do tăng
nồng độ của đại thực bào, cytokine tiền viêm, các prostagladin và tăng mật độ thần kinh
tại các vị trí tổn thương. Các cytokine tiền viêm tìm thấy trong các tổn thương nội mạc

tử cung, bao gồm yếu tố hoại tử khối u và interleukin 1, 6 và 8, thúc đẩy hình thành tổn
thương, bám dính và xâm nhập, gây đau thơng qua kích thích dây thần kinh chậu.
Prostaglandin F2α gây co mạch và có thể gây co bóp tử cung, một thành phần của đau
bụng kinh; trong khi prostagladin E2 có thể gây đau thông qua các tác động trực tiếp lên
dây thần kinh [64, 132].

2


Vô sinh cũng là triệu chứng hay gặp ở bệnh nhân LNMTC. Sinh lý bệnh vô sinh
trong lạc nội mạc tử cung ít được xác định rõ, đặc biệt là trong bệnh nhẹ. Trong LNMTC
tiến triển, viêm và các bất thường về giải phẫu như u nang buồng trứng và kết dính vật
lý có thể chặn ống dẫn trứng và giảm khả năng thụ thai của nội mạc tử cung, do đó cản
trở sự phát triển của nỗn bào và phôi. Các cytokine (đại thực bào, interlukin 1 và 6, và
yếu tố hoại tử khối u-α) dẫn đến đau cũng tạo ra môi trường phá hủy DNA của tinh
trùng. Rối loạn nội tiết tố, giai đoạn nang trứng kéo dài, chất lượng nỗn và phơi thay
đổi có thể ảnh hưởng xấu đến khả năng sinh sản [64].
Ngoài ra, tự sờ thấy khối u ở hạ vị cũng được coi là triệu chứng cơ năng của
LNMTC [1].
1.1.3.2. Triệu chứng thực thể
Tử cung có thể to và dính, có thể tìm thấy khối u ở buồng trứng nếu LNMTC buồng
trứng [1, 2].
1.1.3.3. Cận lâm sàng
-Siêu âm: đường bụng hay đường âm đạo giúp phát hiện các khối u ở tử cung đặc
biệt phát hiện các khối u ở 2 buồng trứng [1].
-Chụp cộng hưởng từ (MRI): giúp phát hiện và đánh giá đầy đủ về vị trí và mức
độ của khối LNMTC đồng thời chẩn đoán phân biệt với khối u vùng hạ vị khác [1].
-Xét nghiệm CA – 125: thường tăng trong lạc nội mạc tử cung tuy nhiên ít có giá
trị vì khơng đặc hiệu. Ngồi ra, các xét nghiệm khác như: soi bàng quang, soi đại tràng
…trong những trường hợp cần thiết [1].

- Nội soi ổ bụng: là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán lạc nội mạc tử cung [1, 64].
1.1.3.4. Chẩn đoán
Chẩn đoán LNMTC dựa vào các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng, đặc biệt là
nội soi ổ bụng được coi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh [1, 2, 33, 64, 132].
1.1.4. Thang phân loại giai đoạn bệnh và đánh giá các triệu chứng liên quan
1.1.4.1. Thang phân loại giai đoạn bệnh
Để phân loại giai đoạn và đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh, thang phân loại
của Hiệp hội sinh sản Hoa kỳ: r-AFS (Revised American Fertility Society Classification
of Endometriosis:1985) [133] thường được sử dụng. Đánh giá và phân loại giai đoạn
bệnh dựa vào hình ảnh quan sát được (bằng siêu âm, nội soi…): số lượng, kích thước,
vị trí của LNMTC bám dính hay cấy ghép vào sẽ quyết định điểm số để phân loại giai

3


đoạn bệnh. Các giai đoạn bệnh được phân thành: giai đoạn I (tối thiểu): từ 1-5 điểm, giai
đoạn II (nhẹ): từ 6-15 điểm, giai đoạn III (trung bình): từ 16-40 điểm, giai đoạn IV
(nặng/ nghiêm trọng): trên 40 điểm. Khi Hiệp hội sinh sản Hoa kỳ được đổi tên thành
Hiệp Hội Y học sinh sản Hoa kỳ vào năm 1995, thang phân loại giai đoạn bệnh LNMTC
cũng được đổi tên thành r-ASRM với nội dung không thay đổi [7].
1.1.4.2. Thang đánh giá đau
Như đã đề cập ở trên, đau vùng chậu là triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh
LNMTC và được đo lường bởi thang VAS (Visual Analog Scale), VRS (Verbal Rating
Scale), B&B (Biberoglu and Behrman scale), NRS (Numeral Rating Scale).
Thang trực quan VAS là thang tự đánh giá đau phổ biến và thông dụng nhất. Thang
điểm đánh giá từ 0-10 cm (hay 0-100mm) với 0 là không đau và 10 là đau không chịu
được [87, 141].
Thang B&B là thang điểm được phát triển bởi Biberoglu và Behrman khi nghiên
cứu về liều lượng của danazol trong điều trị LNMTC vào năm 1980 [16]. Thang B&B
đánh giá về các triệu chứng đau (đau bụng kinh, đau vùng chậu, đau khi quan hệ tình

dục) và dấu hiệu thực thể (ấn đau khi khám)/ hình ảnh (về túi cùng, sự bất động của tử
cung) trong LNMTC. Mỗi triệu chứng và dấu hiệu liên quan đến LNMTC được đánh
giá điểm từ 0 đến 3 với 0 (khơng đau/ khơng có), 1 (tối thiểu), 2 (trung bình), 3 (nghiêm
trọng/ nặng) tùy vào biểu hiện trên lâm sàng. Tổng điểm triệu chứng và dấu hiệu là tổng
điểm đánh giá của từng triệu chứng và dấu hiệu trên thang B&B dao động từ 0 đến 15.
Thang VRS là thang đau đánh giá bằng lời nói, phổ biến là thang 4 điểm và thang
6 điểm. Cụ thể với thang VRS 4 điểm, đau được đánh giá 4 cấp độ từ 0-không đau, 1đau tối thiểu, 2-đau trung bình, 3-đau nghiêm trọng, đây là thang được các tác giả dùng
để đánh giá đau bụng kinh liên quan đến LNMTC [87]. Ngoài ra, trong một số nghiên
cứu khác, người ta có thể sử dụng thang VRS 6 điểm với 0-không đau, 1-đau tối thiểu,
2-đau nhẹ, 3-đau nặng, 4-đau rất nặng, 5-đau không thể chịu được.
Thang NRS cũng là thang hay được sử dụng trong đánh giá điểm đau liên quan
LNMTC: thang từ 0-10 điểm với 0-không đau và 10-đau không chịu được [85, 87].
1.1.4.3. Thang đánh giá các triệu chứng khác liên quan LNMTC
Ngoài triệu chứng đau vùng chậu, bệnh nhân LNMTC còn gặp các vấn đề khác
như: triệu chứng mãn kinh (bốc hỏa, đau đầu, khô âm đạo…) dẫn đến ảnh hưởng đến

4


chức năng tình dục. Để đánh giá các triệu chứng trên, người ta có thể sử dụng các thang
đo hoặc chỉ số đánh giá.
Cụ thể, chỉ số KMI hay KI (Kupperman index)[34] đánh giá các triệu chứng mãn
kinh gồm có 11 mục, mỗi mục là một triệu chứng được đánh giá từ 0-3 điểm, với 0khơng có, 1-tối thiểu/ nhẹ, 2-trung bình, 3-nghiêm trọng. Chỉ số KMI là tổng điểm của
11 triệu chứng, với đánh giá từ 0-5 điểm là khơng có, 5-10 điểm là nhẹ, 10-15 điểm là
trung bình và lớn hơn 15 điểm là nặng.
Để đánh giá chức năng tình dục, các tác giả có thể sử dụng các chỉ số như: chỉ số
ISS (Index of Sexual Satisfaction) đánh giá chức năng tình dục gồm có 25 mục với mỗi
mục được cho điểm từ 1-5 với 1-hiếm khi/ khơng khi nào và 5-phần lớn/ tồn bộ thời
gian [139], chỉ số FSFI (Female Sexual Function Index) đánh giá chức năng tình dục
của phụ nữ với tổng điểm dao động từ 2-36, nếu điểm ≤ 26 là tương đương với chức

năng tình dục suy giảm [111]. Ngồi ra, thang FSDS (Female Sexual Distress Scale)
dùng để đánh giá những khó khăn trong quan hệ tình dục với điểm tối đa là 48, nếu điểm
≥15 thì tương đương với phụ nữ gặp khó khăn trong quan hệ tình dục [76].
1.1.5. Điều trị bệnh LNMTC
1.1.5.1. Nguyên tắc và mục tiêu điều trị
Nguyên tắc điều trị bệnh LNMTC là chỉ nên điều trị khi có triệu trứng đau hay vơ
sinh hoặc cả hai [1, 2, 33, 35, 57, 64, 132]. Phụ nữ có các triệu chứng nhẹ có thể giúp
cải thiện bệnh bằng cách thay đổi lối sống hoặc khơng cần điều trị gì cả [6].
Mục tiêu điều trị bệnh là giảm đau, giảm mức độ tiến triển và tái phát bệnh, tăng
khả năng có thai [1, 2, 33, 64, 132].
1.1.5.2. Điều trị nội khoa
Điều trị nội khoa giúp bệnh nhân giảm triệu chứng đau do LNMTC gây ra, đôi khi
sử dụng thuốc (các thuốc ức chế nội tiết tố) cịn giúp giảm kích thước tổn thương và
giảm mức độ tiến triển của bệnh [33, 64]. Khơng có liệu pháp y tế nào được chứng minh
là hiệu quả hơn các phương pháp khác; do đó, sự lựa chọn liệu pháp được xác định chủ
yếu bởi tác dụng phụ, chi phí và đáp ứng từng bệnh nhân [33, 64].
Theo phác đồ điều trị của Bộ Y tế Việt Nam 2015 [1], điều trị nội khoa gồm 2
bước. Bước 1, bệnh nhân có thể sử dụng thuốc giảm đau hoặc thuốc tránh thai kết hợp
để điều trị khi có triệu chứng đau với chẩn đốn ban đầu LNMTC. Bước 2, với trường

5


hợp điều trị nội khoa bước 1 thất bại, bệnh nhân được trao đổi để sử dụng các thuốc điều
trị LNMTC như: nhóm thuốc progestin, danazol, nhóm GnRH-a.
Thuốc giảm đau có thể sử dụng là các thuốc chống viêm khơng steroid (NSAID)
hay các opioid. Đây là giải pháp tạm thời, giúp giảm các cơn đau người bệnh dễ chịu
hơn cho tới khi điều trị nội khoa chính có hiệu quả [1]. Điều đó có nghĩa là các thuốc
NSAID hay opioid cải thiện triệu chứng chứ khơng có ảnh hưởng đến quá trình diễn tiến
của bệnh và dùng lâu dài sẽ gây ra các tác dụng không mong muốn [17].

Thuốc tránh thai kết hợp khi sử dụng liên tục sẽ không có kinh nguyệt nên có tác
dụng giảm đau, phù hợp với giả thuyết trào ngược máu kinh nhưng không hiệu quả giảm
đau trong LNMTC liên quan đến thụ thể estrogen và progestin trong LNMTC lạc chỗ
[1]. Thuốc tránh thai kết hợp, trong khi được sử dụng rộng rãi và đề nghị trong một số
hướng dẫn điều trị, nhưng không được phê duyệt điều trị LNMTC ở hầu hết các nước
vì thiếu chứng cứ thử nghiệm lâm sàng cấp cao [22]. Ngoài ra, việc bao gồm cả estrogen
trong thuốc điều trị LNMTC xuất hiện phản tác dụng, và dẫn đến tranh luận về việc
thành phần estrogen trong thuốc có thể che dấu sự tiến triển của lạc nội mạc tử cung
hoặc thậm chí có khả năng dẫn đến kích thích bệnh [22].
Danazol là một androgen tương tự testosterone tác dụng trực tiếp lên buồng trứng
làm giảm nồng độ estradiol, progesterone trong máu do đó làm teo mơ nội mạc tử cung
bình thường và lạc chỗ [2]. Thuốc gây ra nhiều tác dụng phụ trong q trình sử dụng
như: gây nam hóa (mụn trứng cá, rậm lông, mọc râu), triệu chứng mãn kinh, bất thường
lipid, tăng cân, rối loạn chức năng gan, rối loạn đơng máu, giảm thị lực thính lực, qi
thai [2, 64]. Do đó, hiện nay danazol khơng cịn là fist-line trong điều trị bệnh LNMTC.
Một số progestin được chấp thuận để điều trị LNMTC bao gồm progestin đường
uống, progestin đường tiêm (DMPA), progestin phóng thích trong tử cung (LNG –IUS)
[1, 33, 105]. Mặc dù các thuốc trên đã chứng minh được hiệu quả lâm sàng nhưng mỗi
thuốc đều liên quan đến tác dụng phụ đặc trưng như chu kỳ kinh nguyệt không đều, tăng
cân, đau vú và tác động xấu đến BMD khi sử dụng liều có hiệu quả lâm sàng [33, 64].
Liệu pháp sử dụng các thuốc chủ vận giải phóng gonadotropin (GnRH-a) bao gồm
các thuốc như: triptorelin, goserelin, leuprorelin (hay leuprolide), buserelin và nafarelin
[64]. Các thuốc này được lựa chọn sử dụng khi mà các thuốc tránh thai kết hợp và các
progestin khơng có hiệu quả [1]. Trong đó, ba thuốc được bảo hiểm y tế ở Việt Nam chi

6


trả là: triptorelin, goserelin và leuprorelin sẽ nằm trong nghiên cứu tổng quan hệ thống
của chúng tôi với đặc điểm của các thuốc được trình bày chi tiết trong phần 1.2.

Ngồi nhóm thuốc kể trên, hiện nay có thêm nhiều các thuốc mới được nghiên cứu
là có hiệu quả trong điều trị bệnh LNMTC. Chẳng hạn như nhóm thuốc ức chế men
aromatase bao gồm các thuốc: anastrozole và letrozole, ức chế sản xuất estrogen có tác
dụng giảm đau cũng như ức chế các tổn thương gây ra bởi LNMTC [64]. Dienogest là
một thuốc mới thuộc nhóm progestin được kì vọng có hiệu quả vượt trội và ít tác dụng
khơng mong muốn trong điều trị LNMTC, do đó được đưa vào nghiên cứu tổng quan
này của chúng tôi và sẽ được trình bày chi tiết về đặc điểm trong phần 1.2.
1.1.5.3. Điều trị phẫu thuật
Điều trị phẫu thuật với mục đích loại bỏ các tổn thương, được chỉ định trong những
trường hợp sau: đau vùng chậu (không đáp ứng với điều trị nội khoa, tình trang đau cấp
nghi do xoắn hay vỡ nang, xâm nhập cơ quan lân cận: tử cung, bàng quang, ruột…),
nghi ngờ có LNMTC thể buồng trứng hay hiếm muộn có thêm các yếu tố phối hợp [1].
Can thiệp phẫu thuật, thường được thực hiện thông qua nội soi, giúp giảm đau hiệu
quả ở nhiều bệnh nhân, nhưng tổn thương nội mạc tử cung có tái phát cao tỷ lệ 15 - 36%
trong năm đầu và 33 - 64% trong 5 năm [1, 48].
Theo các khuyến cáo, điều trị nội khoa trước phẫu thuật giúp ngừng chu kỳ kinh
nguyệt, giảm viêm, giảm kích thước khối LNMTC và mạch máu, từ đó giảm nguy cơ
chảy máu trong mổ và nguy cơ dính hậu phẫu. Điều trị nội khoa sau phẫu thuật nhằm
phá hủy tận gốc các tổn thương còn sót lại cũng như giảm nguy cơ tái phát [1].
1.1.5.4. Điều trị vô sinh do LNMTC
Vô sinh do LNMTC chỉ có thể điều trị bằng phẫu thuật hoặc kỹ thuật hỗ trợ sinh
sản mà không thể chỉ điều trị bằng nội khoa [1, 33, 64]. Các can thiệp hỗ trợ sinh sản
như: bơm tinh trùng vào tử cung (IUI: Intrauterine insemination), thụ tinh trong ống
nghiệm (IVF: In Vitro Fertilization), tiêm tinh trùng vào noãn (ICSI: Intra-Cytoplasmic
Sperm Injection). Tuy nhiên, trước khi sử dụng các kỹ thuật, theo khuyến cáo nên dùng
các thuốc GnRH-a điều trị LNMTC để tăng tỷ lệ mang thai trên lâm sàng [1, 64].

7

1.2.

DIENOGEST

VÀ

GNRH-A

(TRIPTORELIN,

GOSERELIN,

LEUPRORELIN)
1.2.1. Dienogest
1.2.1.1. Thông tin chung
Dienogest là một progestin đường uống thế hệ mới được nghiên cứu để điều trị
bệnh LNMTC với kì vọng sẽ đem lại lợi ích vượt trội so với các thuốc điều trị trước đó.
Chúng tơi đã tiến hành tìm kiếm thơng tin về hoạt chất dienogest trên một số trang web
quản lí dược phẩm của các quốc gia trên thế giới tính đến ngày 13/03/2020. Kết quả cho
thấy, trên trang thông tin thuốc của FDA (Cơ quan quản lí dược phẩm Hoa Kỳ) dienogest
chỉ được xuất hiện dưới dạng hoạt chất kết hợp với estradiol trong thuốc tránh thai kết
hợp với biệt dược được cấp phép là Natazia. Kết quả được tìm thấy tương tự trên trang
thơng tin thuốc của emC (Cơ quan quản lí dược phẩm Châu Âu), với biệt dược được cấp
phép là Qlaira. Trong khi đó, trên trang thơng tin thuốc của Cục quản lí dược phẩm Việt
Nam, biệt dược Visanne của Bayer với hoạt chất chỉ có dienogest 2mg chỉ định điều trị
LNMTC được phê duyệt vào năm 2017. Điều đó có nghĩa là progestin thế hệ mới –
dienogest để điều trị LNMTC vẫn còn hạn chế ở nhiều quốc gia và cần nhiều hơn nữa
các bằng chứng trên lâm sàng, và đó cũng là lý do tại sao chúng tơi thực hiện nghiên
cứu tổng quan hệ thống để đánh giá về hiệu quả, an tồn của dienogest.
1.2.1.2. Cấu trúc hóa học đặc biệt

Giống phần lớn các progestogen khác, dienogest (17-hydroxy-3-oxo-19-nor17alfa-pregna-4,9-diene-21-nitrile) có cấu trúc hóa học là một khung gồm 21 nguyên tử
carbon. Tuy nhiên, dienogest là chất duy nhất trong số các progestogen có tính chất của
cả C-19 norprogestin và dẫn xuất progesterone, giúp dienogest kết hợp được nhiều lợi
ích như: độ đặc hiệu cao với thụ thể progesterone và ái lực liên kết không đáng kể đối
với thụ thể estrogen, thụ thể androgen, glucocorticoid và mineralocorticoid [9, 112].
Một điểm đặc biệt khác trong cấu trúc của dienogest đó là liên kết đơi trong vịng B
steroid, dẫn đến hệ thống nối đơi liên hợp trên các vịng steroid A và B, điều đó giúp
cho dienogest có ái lực mạnh với thụ thể progesterone [112]. Hơn thế nữa, nhóm
cyanomethyl thay thế nhóm ethinyl tại C-17 khiến cho dienogest hoạt động kém qua
enzyme cytochrom P450 (CYP) hay nói cách khác nó phản ứng kém với các protein
gan, dẫn đến giảm nguy cơ xảy ra tương tác thuốc thông qua hệ thống enzyme gan. Điều
này trái ngược hồn tồn với các progestogen có nhóm ethinyl, chúng không chỉ phản

8


ứng với enzyme P450 mà thậm chí có thể phá hủy những enzyme đó và nguy cơ tương
tác thuốc xảy ra cũng cao hơn [112]. Chính vì cấu trúc hóa học đặc biệt so với các thuốc
cùng nhóm, dienogest có những đặc tính dược lực tuyệt vời giúp các nhà nghiên cứu kì
vọng nó sẽ đem lại hiệu quả điều trị vượt trội cùng với tối thiểu các tác dụng không
mong muốn trong điều trị LNMTC.
1.2.1.3. Tác dụng và cơ chế tác dụng
Dienogest tác động trên nội mạc tử cung bằng cách giảm sản xuất estradiol nội
sinh, do đó ức chế tác dụng sinh dưỡng của estradiol trên nội mạc tử cung cả ở vị trí
bình thường và lạc chỗ. Khi được dùng liên tục, dienogest tạo ra một môi trường nội tiết
giảm estrogen, tăng progesterone gây phản ứng mảng rụng ban đầu của mô nội mạc tử
cung, tiếp theo là teo những tổn thương nội mạc [9].
Ngoài ra, dienogest điều hòa xuống các yếu tố gây đau như: COX-2
(cyclooxygenase-2), prostaglandin E2 (PGE2); làm giảm sản xuất các cytokine tiền
viêm bao gồm interleukin (IL) -6, IL-8; ức chế các yếu tố tăng sinh như: VEGF (yếu tố

tăng trưởng nội mạch ) và NGF (yếu tố tăng trưởng thần kinh) [9, 86, 120, 144]. Bên
cạnh đó, dienogest khơi phục khả năng trình bày kháng nguyên của đại thực bào PF
(peritoneal fluid) bằng cách tăng biểu hiện của HLA-DR và có thể có tác dụng chống
viêm ở phụ nữ lạc nội mạc tử cung [82].
1.2.1.4. Đặc tính dược động học
Dienogest là một thuốc sử dụng đường uống có khả năng hấp thu nhanh chóng và
sinh khả dụng ở mức cao (trên 90%). Về phân bố, khoảng 10% dienogest dưới dạng tự
do và 90% liên kết với albumin, đặc biệt không gắn với globulin liên kết với hormone
sinh dục (SHBG) và globulin liên kết với corticosteroid (CBG). Dienogest chuyển hóa
thơng qua các phản ứng hydroxyl hóa khác nhau và loại bỏ nhóm cyanomethyl, phần
lớn chuyển hóa thành các chất khơng hoạt động. Thời gian bán thải của dienogest tương
đối ngắn (khoảng 10 giờ) và nó khơng gây tích lũy [112].
1.2.2. GnRH-a (triptorelin, goserelin, leuprorelin).
1.2.2.1. Thơng tin chung
Các thuốc nhóm GnRH-a như: triptorelin, goserelin và leuprorelin đã được sử dụng
rộng rãi trong điều trị các bệnh phụ khoa (trong đó có LNMTC), ung thư tuyến tiền liệt
hay phối hợp điều trị trong ung thư vú. Trong phác đồ điều trị bệnh LNMTC ở Việt Nam
cũng như một số các quốc gia khác, GnRH-a được sử dụng khi các thuốc khác như:

9


thuốc tránh thai kết hợp hay các progestin, danazol không có tác dụng điều trị. Khi thực
hiện tra cứu tài liệu, chúng tôi thấy rằng cả 3 thuốc triptorelin, goserelin và leuprorelin
đều có thơng tin được cấp phép trên trang web của Cục quản lí dược phẩm Việt Nam,
Hoa Kỳ và Châu Âu với các biệt dược như : Zoladex 3,6 mg (goserelin), Decapetyl 3,75
mg (triptorelin), Gonapeptyl (triptorelin), Lucrin 3,75 mg (leuprorelin) …Bên cạnh đó,
triptorelin, goserelin và leuprorelin là 3 thuốc thuộc nhóm GnRH-a được bảo hiểm y tế
Việt Nam chi trả, cũng là lý do tại sao chúng tôi thực hiện nghiên cứu tổng quan hệ
thống về chúng mà khơng phải các thuốc khác cùng nhóm.

1.2.2.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng
Goserelin, triptorelin và leuprorelin là hoạt chất tổng hợp có cấu trúc tương tự với
GnRH tự nhiên (GnRH: hormone gonadotropin kích thích tuyến yên và buồng trứng để
giải phóng các hormone sinh dục). Ở phụ nữ với rối loạn phụ khoa lành tính, ban đầu
GnRH-a gây ra sự gia tăng thoáng qua nồng độ hormone luteinising (LH) và nồng độ
hormone kích thích nang trứng (FSH). Tiếp tục điều trị, GnRH-a gây tác dụng điều hòa
xuống tuyến yên và ức chế bài tiết LH và FSH, từ đó ức chế buồng trứng bài tiết
estrogen. Tình trạng suy giảm estrogen kéo dài dẫn đến bất hoạt mô LNMTC giúp giảm
đau và làm teo các tổn thương LNMTC giúp cải thiện bệnh LNMTC [1, 20, 47, 64].
Với cơ chế tương tự, GnRH-a còn được dùng trong điều trị ung thư vú trên đối
tượng bệnh nhân có hormone receptor (+). Ngồi ra, với việc điều hòa xuống, ức chế
tuyên yên tiết ra các hormone sinh dục, GnRH-a làm giảm nồng độ testosterone ở nam
giới giúp điều trị ung thư tuyến tiền liệt [20, 47].
1.2.2.3. Dạng thuốc bào chế
Vì goserelin, triptorelin và leuprorelin bị bất hoạt bởi các enzyme peptidase đường
ruột khi dùng đường uống, nên các thuốc GnRH-a được dùng bằng cách tiêm dưới da
hay tiêm bắp [20, 47, 64]. Để hạn chế số lần tiêm, các thuốc được bào chế dưới dạng
giải phóng kéo dài trong 28 ngày (hoặc thậm chí lâu hơn với một số chế phẩm: trong 56
hay 84 ngày). Cụ thể, các dạng bào chế hay sử dụng là: goserelin 3,6 mg; triptorelin 3,75
mg và leuprorelin 3,75 mg, giải phóng kéo dài trong 28 ngày, nên mỗi tháng bệnh nhân
chỉ phải tiêm một lần duy nhất.

10


1.3. MỘT VÀI NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ, AN
TOÀN CỦA MỘT SỐ THUỐC ĐIỀU TRỊ LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG.
Bảng 1.1 tổng hợp các nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp đã được
tiến hành về cùng chủ đề với nghiên cứu của chúng tôi.
Các nghiên cứu trên đều tồn tại những hạn chế nhất định như: Số lượng nghiên

cứu ít, khơng tìm được thử nghiệm lâm sàng nào về hiệu quả điều trị của dienogest so
với placebo có thời gian điều trị trên 12 tuần, không biết rằng liệu chất lượng cuộc sống
khi dùng dienogest có hơn so với placebo hay khơng, khơng có bằng chứng so sánh hiệu
quả của dienogest với thuốc tránh thai kết hợp hay các progestin khác, số lượng bệnh
nhân trong mỗi nghiên cứu nhỏ, cách thức báo cáo hiệu quả chính về tác dụng giảm đau
vùng chậu khơng thống nhất. Hơn thế nữa, thời gian tiến hành các tổng quan hệ thống
gần nhất là năm 2014. Chính vì thế, nghiên cứu tổng quan hệ thống này là cần thiết để
khắc phục một số hạn chế và cập nhật thông tin so với các nghiên cứu đã thực hiện, góp
phần củng cố sự tin cậy trong thơng tin và các quyết định lâm sàng.

11


Bảng 1.1: Một số nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp về cùng chủ đề đã được tiến hành.
T Tác giả
T
(năm)
1 Simone
Ferrero
(2014)
[39]

Cơ sở dữ
liệu
Medline,
Embase, The
Cochrane
Library.

2

M. de P.
Andres
(2014)
[8]

3

C.-J.
Jeng
(2014)
[62]

Medline,
Embase, The
Cochrane
Library,
Lilacs.
Medline,
Current
Contents,
The
Cochrane
Library.

4

Gerlinger PubMed
(2012)
[44]

Tiêu chí lựa chọn – loại trừ
Lấy bài tổng quan hệ thống và
RCT bằng tiếng Anh, ít nhất là
mù đơn. Loại trừ NC nhãn mở,
không làm mù.

Số lượng
NC chọn
4

Kết quả chính
Dienogest giảm đau hiệu quả hơn so với placebo sau 12 tuần điều
trị ở phụ nữ LNMTC có điểm đau ban đầu ≥ 30mm.
Dienogest và buserelin có hiệu quả tương đương nhau trong giảm
đau và cải thiện chất lượng cuộc sống sau 24 tuần điều trị.

RCT về hiệu quả trên lâm sàng
của dienogest điều trị LNMTC.

8

Liều dienogest tối ưu cho điều trị LNMTC là 2mg/ngày và giảm
đau vượt trội hơn so với placebo sau 12 tuần điều trị.
Dienogest giảm đau liên quan đến LNMTC tương đương với các
GnRH-a khác sau 24 tuần điều trị.

RCT so sánh hiệu quả của
progestogens với GnRH-a điều
trị LNMTC.

4

Gestrinone 2,5 mg, 2 lần/tuần giảm đau tương đương leuprorelin
3,75 mg/tháng.
Leuprorelin vượt trội hơn lynestrenol trong việc giảm đau liên
quan đến LNMTC.
Dienogest 2mg/ngày giảm đau tương đương với leuprorelin sau 6
tháng điều trị. BMD sau 6 tháng nhóm dienogest tăng nhẹ cịn
nhóm leuprorelin giảm đáng kể.

RCT so sánh hiệu quả dienogest
vs GnRH-a trong điều trị
LNMTC.

2

Dienogest vs GnRH-a (leuprorelin, buserelin) có hiệu quả tương
đương nhau trong điều trị giảm đau liên quan đến LNMTC ở cả 2
quần thể. Dienogest cho thấy giảm BMD ít hơn so với GnRH-a ở
cả 2 nhóm quần thể.

12


Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu là những bài báo công bố đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và
tiêu chuẩn loại trừ như sau:
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo

(1)

Thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu quan sát (bao gồm các nghiên cứu cắt ngang,
nghiên cứu thuần tập và nghiên cứu bệnh chứng).

(2)

Đối tượng nghiên cứu là phụ nữ trong độ tuổi sinh sản từ 18 tuổi trở lên, được chẩn
đoán bệnh lạc nội mạc tử cung.

(3)

Người bệnh được điều trị bệnh lạc nội mạc tử cung bằng ít nhất một trong bốn
thuốc (dienogest, goserelin, triptorelin, leuprorelin).

(4)

Kết quả nghiên cứu là hiệu quả điều trị hoặc an toàn trên lâm sàng của ít nhất một
trong bốn thuốc được nghiên cứu.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ các bài báo
(1)

Báo cáo ca, chuỗi ca.

(2)

Nghiên cứu thí điểm (pilot study).

(3)

Khơng phải bài báo gốc: bài tổng quan, thư gửi tịa soạn, bài xã luận…

(4)

Tóm tắt hội thảo, hội nghị.

(5)

Các nghiên cứu đang tiến hành, chưa công bố kết quả.

(6)

Các bài báo được viết bằng ngôn ngữ khác không phải tiếng Anh.

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Các nguồn cơ sở dữ liệu
Các y văn nghiên cứu là các bài báo nghiên cứu được tìm kiếm trên các nguồn cơ
sở dữ liệu: Pubmed/Medline và The Cochrane Library. Lựa chọn các bài báo được viết
bằng tiếng Anh.
Thời gian tìm kiếm lần đầu: tính đến hết ngày 01/12/2019.
2.2.2. Chiến lược tìm kiếm
Các bài báo khoa học được tìm kiếm trên hai nguồn cơ sở dữ liệu là Pubmed và
The Cochrane Library. Việc tìm kiếm khơng giới hạn về thời gian công bố của các bài
báo nghiên cứu và được thực hiện vào ngày 01 tháng 12 năm 2019.
Cú pháp tìm kiếm được hình thành bằng các sử dụng các toán từ OR và AND để
liên kết các từ khóa về thuốc gồm: “Dienogest”, “Goserelin”, “Triptorelin”,

13

“Leuprorelin” hoặc nhóm thuốc chứa các thuốc cần nghiên cứu gồm: “GnRH analog”,
“Progestin” với các từ khóa về bệnh lạc nội mạc tử cung gồm: “Endometriosis”,
“Adenomyosis”. Các từ khóa trên cần xuất hiện ở tiêu đề hoặc tóm tắt của bài báo. Ngoài
ra, một số chức năng lọc được thực hiện đó là: Humans, English (Phụ lục 1).
2.2.3. Quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo
Các bài báo sau khi đã được tìm kiếm trên các nguồn cơ sở dữ liệu sẽ được đánh
giá theo các tiêu chuẩn lựa chọn và các tiêu chuẩn loại trừ đã nêu ở trên.
Quá trình này được tiến hành độc lập bởi hai người nghiên cứu qua các bước như
sau:
Bước 1: Đưa các bài báo tìm được trên hai nguồn cơ sở dữ liệu về phần mềm
EndNote X8. Sử dụng chức năng tìm bài báo trùng lặp trên phần mềm (sử dụng tiêu chí
là các bài báo trùng nhau về tác giả, năm công bố và tiêu đề bài báo). Một số bài báo
trùng nhau sẽ được loại bỏ.
Bước 2: Lựa chọn các bài báo qua tiêu đề và tóm tắt. Các bài báo sẽ được đánh giá
theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ. Riêng các bài tổng quan hệ thống sẽ
được giữ lại để đọc toàn văn.
Bước 3: Các bài báo được lựa chọn qua bước 2 sẽ được lựa chọn tiếp bằng cách
đọc nội dung chi tiết bài báo (fulltext) và đánh giá dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu
chuẩn loại trừ.
Bước 4: Các bài báo được lựa chọn sau bước 3 sẽ chính thức được đưa vào phân
tích kết quả.
Việc lựa chọn các bài báo qua từng bước đều có sự trao đổi và đồng thuận giữa hai
người nghiên cứu. Mâu thuẫn (nếu có) trong việc lựa chọn các bài báo giữa hai người
nghiên cứu sẽ được giải quyết bằng việc thảo luận với một người nghiên cứu thứ ba.
2.2.4. Quy trình đánh giá chất lượng bằng chứng và chiết xuất dữ liệu từ các bài
báo được chọn.
Sau khi đọc chi tiết các bài báo được chọn, người nghiên cứu sẽ tiến hành đánh giá
chất lượng bằng chứng và chiết xuất dữ liệu các bài báo. Q trình này sẽ được đánh giá
và rà sốt lại bởi một người nghiên cứu khác.

Chất lượng bằng chứng của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được đánh giá
dựa trên thang điểm Jadad [61] được phát triển và hoàn thiện năm 1996, được đề xuất
sử dụng bởi một nghiên cứu tổng quan hệ thống [95] vào năm 2008 về các thang đánh

14


giá chất lượng nghiên cứu RCT. Nội dung chi tiết của thang đánh giá được trình bày ở
phần phụ lục. Điểm tối đa có thể đạt là 5 điểm, với điểm số từ 3 trở lên được coi là chất
lượng tốt và điểm nhỏ hơn hoặc bằng 2 sẽ là kém giá trị.
Đối với các nghiên cứu thuần tập, chúng tôi sử dụng thang đánh giá chất lượng
Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [43] được phát triển dựa trên sự hợp tác liên tục giữa
các trường Đại học Newcastle, Úc và Ottawa, Canada; và được giới thiệu bởi các tác
giả của Cochrane Collaboration. Chúng tôi tiến hành đánh giá theo 3 mục lớn: sự lựa
chọn các đối tượng, khả năng so sánh các nhóm và kết quả. Tổng số sao tối đa có thể
đạt là 9 sao, với số sao từ 5 trở lên được coi là chất lượng tốt.
Đối với các nghiên cứu cắt ngang, chúng tôi sử dụng công cụ đánh giá chất lượng
National Institutes of Health (NIH) [93] của Viện Sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ. Có tất cả
14 câu hỏi và mỗi câu hỏi có thể trả lời là: có, khơng, khơng báo cáo, khơng áp dụng,
khơng thể xác định. Chất lượng các nghiên cứu được đánh giá là: tốt, trung bình hoặc
kém tùy vào chênh lệch giữa số lượng câu trả có và khơng.
Sau khi chất lượng của các nghiên cứu được đánh giá, chúng tôi tiến hành chiết
xuất dữ liệu với nội dung bao gồm: tên tác giả, năm xuất bản, thiết kế NC, thời gian NC,
quốc gia, đơn/ đa trung tâm, cỡ mẫu, tuổi, đặc điểm bệnh nhân, nhóm thuốc/ chế độ liều
cần nghiên cứu, nhóm so sánh, tiêu chí đánh giá, thang đo lường kết quả, có/ khơng
được nhận tài trợ, thời gian điều trị, hiệu quả điều trị trên lâm sàng và tác dụng không
mong muốn.
Bất cứ sự khác biệt nào trong việc đánh giá chất lượng bài báo và chiết xuất thông
tin từ 2 người nghiên cứu được giải quyết bằng sự đồng thuận và trao đổi với người
nghiên cứu thứ ba nếu có mâu thuẫn.

2.2.5. Phân tích và xử lý số liệu
Dữ liệu cho phân tích gộp là các biến phân loại và các thơng số cần trong phân tích
gộp bao gồm: cỡ mẫu, số biến cố (các tác dụng không mong muốn như: chảy máu tử
cung, bốc hỏa, đau đầu, giảm ham muốn, khô âm đạo, thay đổi cảm xúc/ trầm cảm), số
bệnh nhân mang thai sau ART. Kết quả của phân tích gộp là tỷ lệ gộp hoặc tỷ số nguy
cơ gộp (Risk ratio-RR) và 95% khoảng tin cậy (CI).
Mô hình phân tích gộp được lựa chọn phụ thuộc vào mức độ dị biệt của các nghiên
cứu. Mức độ dị biệt giữa các nghiên cứu được đánh giá dựa trên đặc điểm của mỗi
nghiên cứu và chỉ số I2. Nếu mức độ dị biệt là đáng kể hay I2 ≥ 50% thì mơ hình phân

15