Bài giảng Bước tiến mới trong dự phòng biến cố tim mạch khi statin đơn độc chưa đủ hiệu quả - Bs. Nguyễn Thanh Hiền

BƯỚC TIẾN MỚI TRONG DỰ PHÒNG
BIẾN CỐ TIM MẠCH KHI STATIN
ĐƠN ĐỘC CHƯA ĐỦ HIỆU QUẢ

Bs Nguyễn Thanh Hiền


Nội dung
1. LDL-C: Nỗ lực ĐT và thách thức
2. Xu hướng phối hợp thuốc với cơ chế ức chế kép sinh tổng
hợp và hấp thu cholesterol
3. Bằng chứng cải thiện tốt hơn kết cục tim mạch của phối hợp
Ezetimibe+Statin khi giảm thêm LDL-C – NC IMPROVE IT

4. Cập nhật các khuyến cáo mới với sự chấp nhận vai trò của
các NON-STATINS
5. Kết luận


PHÂN TÍCH HỒI QUI ĐA BIẾN ĐỂ ƯỚC LƯỢNG TẦN SUẤT BỊ
NMCT VÀ BỊ ĐMV TÙY THEO CÁC BIẾN SỐ NC KHÁC NHAU
Biến số
*p<0.05

Nguy cơ mạch máu tương đối
**p<0.01

NMCT

***p<0.001

Chỉ số khối cơ thể (BMI)
Huyết áp
Đường huyết
Hút thuốc lá
Có tiền sử gia đình
Cholesterol
LDL
TG
VLDL
HDL

.30 kg/m2
160/95mmHg
>150mg/dl

>240 mg/dl
>190mg/dl
>200mg/dl
>30mg/dl
<35mg/dl

1.5
1.9*
3.1**
2.1**
4.2**
4.6**
7.4**
2.8**
2.2**

3.1***

(n= 107)

Bệnh ĐMV (n=74)
1.5
2.0*
1.9*
1.6
1.9
2.1
3.4***
1.4
1.2
1.5

( Theo Cremer P, nagel D, Seidel D: Gottingen Risk, Incidence and Prevalence Study (GRIPS) 1990)


PHÂN TẦNG NGUY CƠ TỬ VONG TIM MẠCH THEO
THANG ĐIỂM SCORE


PHÂN TẦNG NGUY CƠ TỬ VONG TIM MẠCH THEO
THANG ĐIỂM SCORE
Có bất kỳ vấn đề sau đây:
Nguy  Đã được ghi nhận có BMV trên lâm sàng hoặc hình ảnh học rõ ràng.
cơ rất
BMV lâm sàng bao gồm NMCT cũ, hc MVC, đã làm thủ thuật tái thông
cao

động mạch vành và các động mạch khác, ĐQ và cơn TIA, phình ĐMC
và bệnh mạch máu ngoại biên. Ghi nhận BMV trên hình ảnh học bao
gồm xơ vữa đáng kể trên hình CMV hoặc SA ĐM CẢNH. Nhưng
KHÔNG bao gồm việc tăng các thơng số trên xét nghiệm hình ảnh
như tăng độ dầy thành động mạch cảnh.
 TiểuCác
đường
với tổncóthương
đối tượng
vấn đề cơ
sauquan
đây: đích bao gồm tiểu đạm hoặc đi
cùng
các
yếukểtốmột
nguy
như
thuốc
lá hoặc
Nguy cơ cao
 với
Tăng
đáng
yếucơ
tố chính
nguy cơ
baohút
gồm
rối loạn
lipid tăng

máu
cholesterol
máu
hoặc
tăng
huyết
áp.
có yếu tố gia đình và tăng huyết áp nặng.
2
 Bệnh
thận
nặng nhân
(GFR tiểu
< 30mL/phút/1.73m
 Hầumạn
hết bệnh
đường (một số )bệnh nhân trẻ có tiểu
 Điểm SCORE
10%.
đường≥típ
1 có thể ở mức nguy cơ thấp hoặc trung bình).



Điểm SCORE ≥ 5 % và < 10% cho nguy cơ tử vong 10 năm đối
với BMV.
Nguy cơ trung Những đối tượng được xem là nguy cơ trung bình khi SCORE 10
bình
năm ≥ 1% và < 5 %. Nhiều bệnh nhân độ tuổi trung niên nằm trong
nhóm nguy cơ này.

Nguy cơ thấp Nhóm nguy cơ thấp dành cho những người có điểm SCORE < 1%


MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU
Khuyến cáo
Những bn nguy cơ bệnh tim mạch RẤT CAO,
khuyến cáo đạt LDL-C mục tiêu < 1.8 mmol/L
(70mg/dL) hoặc giảm tối thiểu 50% LDL-C nền từ
1.8 đến 3.5 mmol/L (70 – 135 mg/dL)
Những bn nguy cơ tim mạch CAO, khuyến cáo
đạt LDL-C mục tiêu < 12.6 mmol/L (100mg/dL)
hoặc giảm tối thiểu 50% LDL-C nền từ 2.6 đến 5.2
mmol/L (100 – 200 mg/dL)
Trên đối tượng nguy cơ THẤP và TRUNG BÌNH
khuyến cáo LDL-C mục tiêu < 3.0 mmol/L (<115
mg/dL)

Nhó MC
m
C
I

B

I

B

IIa

C


Kết quả LDL-C mục tiêu đạt được
2008/2009 vs 2013/2014


>40% BN sử dụng Statin liều cao* trong các TNLS
không đạt được mục tiêu LDL-C <70 mg/dL1,a

Tần suất

1,500

Statin liều cao :Rosuvastatin 20 mg hoặc Atorvastatin 80 mg; kết
quả dựa trên dữ liệu của các nghiên cứu:TNT, IDEAL, SPARCL,
và JUPITER trials.

1,000

Trung bình = 69.6 mg/dL
Độ lệch chuẩn = 26.95
N=18.661

500

• BN khơng đạt
• LDL-C <70 mg/dL: 40.4%
• BN khơng đạt
• LDL-C <100 mg/dL: 12.7%

0
0

50

100

150

200

250

On Treatment LDL-C
at 1 Year, mg/dL

Adapted with permission from Boekholdt SM et al. 1
= Treating to New Targets; IDEAL = High-Dose Atorvastatin vs Usual-Dose Simvastatin for Secondary Prevention After
Myocardial Infarction; SPARCL = Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels; JUPITER =
Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin.

*TNT

1. Boekholdt SM et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:485–494.


Nguy cơ tồn dư với Statin đơn trị
trên biến cố bệnh tim mạch
Events,* n

Statin
Group

Risk
Reduction,
%†

Drug

N

Control
Group

4S
WOSCOPS
CARE
AFCAPS
LIPID

Simvastatin
Pravastatin
Pravastatin
Lovastatin
Pravastatin

30,817

2,042

1,490

26

74

HPS

Simvastatin

20,586

1,212

898

26

74

PROSPER

Pravastatin

5,804

356

292

19

81

10,305

154

100

36

64

67,462

3,764

2,780

27

73

Trial

ASCOT-LLA Atorvastatin
Total

Events not

Avoided, %

* Nonfatal MI and CHD death; AFCAPS also included unstable angina
† Weighted average

Có cơ chế khác ngoài UC HMGCR (statin) làm giảm NC BTM?
Reprinted from Bays H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2:89-105, with permissions from Future Science Group.


GIẢM NGUY CƠ TỒN LƯU BẰNG PHỐI HỢP
THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLM
HDL

HDL

VLDL
LDL

VLDL
LDL

Ức chế HMG CoA reductase (statin)

Fibrate

Nicotinic Acid
Omega 3

Dù có cải thiện thơng số lipid máu
Tất cả đều khơng có lợi ích trên LS

Càng giảm tổng hợp, càng tăng sự hấp thu
Sự tương quan giữa các dấu ấn của quá trình tổng hợp và hấp thu
với giảm cholesterol và LDL-C

Inhibition of cholesterol
synthesis

Inhibition of cholesterol
absorption

(Statins)

(Ezetimibe)

synthesis

absorption
absorption

LDL-C
20-60%
Increased cholesterol
absorption

synthesis

LDL-C
20%

Increased cholesterol
synthesis


Ezetimibe và Statins
có tác động cộng hưởng
1 Giảm cholesterol từ gan
2 Tăng biểu hiện LDL-Receptor
3 Tăng thải LDL-C trong máu
Liver
HMG-CoA

X

Statins

Cholesterol

Cholesterol
Pool (Micelles)

1
NPC1L1

Ezetimibe

X

2

Cholesterol
Pool

LDL Receptor
Expression

Remnant
Receptors

3
CMR

CM

Blood

LDLC

Mảng xơ vữa
NPC1L1 = Niemann-Pick C1-like 1; HMG-CoA = 3-hydroxy-3-methylglutaryl acetyl coenzyme A; CMR = chylomicron remnant.
1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:267–278.


Tăng gấp đôi liều Statin đem lại hiệu quả tăng thêm chỉ 6%,

Phối hợp ức chế kép liều thấp tăng thêm 18%
5–6%

Statin at starting dose

5–6% 5–6%

1st

2nd 3rd

3-STEP
TITRATION

Doubling
15–18%

Statin at starting dose

+ Ezetimibe
10mg

% Reduction in LDL-C

Tài liệu chỉ sử dụng nội bộ

Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.

1-STEP
COADMINISTRATION


NC Ballantyne: “10+10=80”
Ở tất cả các mức liều Atorvastatin, phối hợp Ezetimibe với Atorvastatin kiểm
soát LDL-C tốt hơn đơn trị Atorvastatin

Ezetimibe

Trung bình % thay đổi LDL-C tính tốn so
với ban đầu vào tuần 12

10mg
Ator
10 mg
(n=60)

+
atorvastatin

10 mg
(n=65)

Ezetimibe
+
Atorvastatin atorvastatin
20 mg
20 mg
(n=60)
(n=62)

Ezetimibe
Ezetimibe
+
+
Atorvastatin atorvastatin Atorvastatin atorvastatin
80 mg

40 mg
40 mg
80 mg
(n=66)
(n=65)
(n=62)
(n=63)

0
–10
–20
–30

–37
–42

–40
–50
–60
–70

–53*

–45

–54*

–56* –54

–61*

* p<0.01

BN tăng cholesterol máu nguyên phát
Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415.


Eze/Atorvas cải thiện hiệu quả hơn
các thông số lipid khác so với Atorvas đơn trị
So sánh gộp
Ezetimibe/atorvastatin (pooled)
n=255

Total-C

Apo B

Non–HDL-C

Atorvastatin (pooled)
n=248

TGa

HDL-C

20

Mean Percent Change
From Baseline

P<0.01

10

7

0
-10
-20
–25

-30
-40
-50

–32
–41
P<0.01

–33

–36
–45
P<0.01

-60

aMedian

–41
–52

P<0.01

percent change from baseline.
Total-C = total cholesterol; ApoB = apolipoprotein B; TG = triglycerides.
1. Ballantyne CM et al. Circulation. 2003;107:2409–2415.

P<0.01

4


NC Ballantyne: Độ An Toàn

Ballantyne CM et al. Int J Clin Pract, July 2004, 58, 7, 653–658
Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415.


Hiệu lực và An toàn của phối hợp
Ezetimibe+Atorvastatin 20mg so với Tăng
liều lên Atorvastatin 40mg ở BN tăng
cholesterol máu có nguy cơ Bệnh mạch
vành trung bình
(TEMPO Study)
Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494.


N/C TEMPO: Ezetimibe/Atorvastatin 10/20 mg so với

Gấp đôi liều Atorvastatin lên 40 mg (Thiết kế NC)
BN Tăng cholesterol máu nguy cơ trung bình BMV
(dựa trên tiêu chuẩn NCEP ATP III)
Ezetimibe/atorvastatin 10/20 mg (n=98)
Atorvastatin
20 mg

Atorvastatin 40 mg (n=98)
Week 0

Visit 1
Run-in

Week 6
Double-Blind Period

Randomization
(LDL-C 100–160 mg/dL, [~2.6–4.1 mmol/L] and
triglycerides ≤350 mg/dL [~≤4.0 mmol/L])

CHD = coronary heart disease; NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III.
1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494.


Trung bình % thay đổi so với mức LDLC nền với Statin liệu pháp ban đầu, %

N/C TEMPO: Chuyển sang Eze/Atorvas 10/20 mg
Giảm thêm LDL-C nhiều hơn so với Tăng gấp đôi
liều lên Atorvastatin 40mg
10

LDL-C
0
–10
–11%

–20

–30
–40

–31%
P<0.001

Ezetimibe/atorvastatin 10/20 mg (n=92)
(Mức LDL-C nền với Statin liệu pháp ban đầu = 120 mg/dL,
~3.1 mmol/L)

1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494.

Atorvastatin 20 mg tăng lên 40 mg (n=92)
(Mức LDL-C nền với Statin liệu pháp ban đầu = 118
mg/dL, ~3.1 mmol/L)


TEMPO: Nhiều BN đạt mục tiêu LDL-C <100 mg/dL với
Eze/Atorvas 10/20 mg hơn so với Gấp đôi liều
Atorvastatin lên 40 mg
BN đạt mục tiêu kiểm soát LDL-C <100 mg/dL (~2.6 mmol/L),

ở tuần thứ 6,

do khả năng hạ LDL-C mạnh hơn
Ezetimibe/atorvastatin 10/20 mg
(n=92)

Atorvastatin 40 mg
(n=92)

49%
84%
P<0.001

Mức nền LDL-C với liệu pháp Statin ban đầu
LDL-C: 120 mg/dL (~3.1 mmol/L)

Mức nền LDL-C với liệu pháp Statin ban đầu
LDL-C: 118 mg/dL (~3.1 mmol/L)

Mức giảm LDL-C trung bình so với LDL-C nền của liệu pháp Statin ban đầu là 31% với phối hợp
Ezetimibe/Atorvastatin 10/20 mg, so với 11% Atorvastatin 40 mg; P<0.001.
1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:1489–1494.


Hiệu lực và An toàn của phối hợp
Ezetimibe/Atorvastatin so với Tăng liều
Atorvastatin hoặc Đổi sang Rosuvastatin ở
BN Tăng cholesterol máu nguyên phát
(PACE Study)
Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112:1885–1895.
Primary Hypercholesterolemia and High Cardiovascular Risk Who are Not

Adequately Controlled with Atorvastatin 10mg: A Comparison of the Efficacy and
Safety of Switching to Co-administration Ezetimibe and Atorvastatin versus
Doubling the dose of Atorvastatin or Switching to Rosuvastatin.


PACE: Hiệu quả của Ezetimibe thêm vào Atorvastatin vs
tăng liều Atorvastatin hay chuyển qua Rosuvastatin1
BN nguy cơ caoa có tăng cholesterol máu chưa đạt LDL-C <100 mg/dL(≈2,6 mmol/L) với Atorvastatin 10mg
EZ 10 mg + Atorva 10 mg
(n=90)

EZ 10 mg + Atorva 10 mg

EZ 10 mg + Atorva 10 mg

(n=30)

(n=28)

Atorva 20 mg

EZ 10 mg + Atorva 20 mg

(n=243)

Atorva 10 mg
(N=2,646)

(n=124)

Atorva 20 mg

Atorva 40 mg

(n=240)

(n=126)

Rosuva 10 mg

EZ 10 mg + Atorva 20 mg

(n=468)

(n=234)

Rosuva 10 mg

Rosuva 20 mg

(n=476)

Week:

-6

-5

Tầm soát
LDL-C 1st

Day 1

Run-In

Điều trị ngẫu
Chia ngẫu nhiên nhiên mù đôi
(n=1,547)
Phase 1
LDL-C 2nd
al.1

(n=206)

6

12
Điều trị ngẫu nhiên
mù đôi

Phase 2

Adapted with permission from Bays HE et
cơ bệnh tim BTDMV được định nghĩa là 1) đối tượng chưa có bệnh tim mạch mắc ĐTĐ type 2, hay ≥ 2 yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim và nguy cơ 10-năm
mắc bệnh tim do MV >20% theo tính tốn nguy cơ Framingham, hoặc 2) đối tượng bệnh tim mạch, bao gồm bệnh mạch vành hay bệnh mạch máu do xơ
vữa khác.
PACE = A Randomized, Double-Blind, Active-Controlled, Multicenter Study of Patients With Primary Hypercholesterolemia and High Cardiovascular Risk Who
Are Not Adequately Controlled With Atorvastatin 10 mg: a Comparison of the Efficacy and Safety of Switching to Coadministration Ezetimibe And
Atorvastatin Versus Doubling the Dose of Atorvastatin or Switching to Rosuvastatin;
EZ = ezetimibe; atorva = atorvastatin; rosuva = rosuvastatin; CHD = coronary heart disease; CVD = cardiovascular disease

aNguy

1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895.


Thay đổi trung bình IRLS tuần 6 so
với lúc điều trị ban đầu, %

PACE Phase 1:
Thêm Ezetimibe vào Atorvastatin10mg làm giảm thêm
LDL-C vs tăng lên Atorvastatin 20 mg hoặc chuyển sang
Rosuvastatin 10 mg1
10
LDL-C
0

–10

–10
–13

–20
–22

–30

P<0.001
P<0.001

Thêm ezetimibe
vào atorvastatin 10 mg
(n=120)
Nồng độ LDL-C trung bình ban đầu
lúc có dùng statin
LDL-C = 121 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

Tăng gấp 2 liều atorvastatin
đến 20 mg
(n=480)
Nồng độ LDL-C trung bình ban
đầu lúc dùng statin
LDL-C = 120 mg/dL (≈3,1
mmol/L)

IRLS = iteratively reweighted least squares= bình thường tối thiểu lặp có trọng số
1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895.

Chuyển qua
rosuvastatin 10 mg

(n=939)
Nồng độ LDL-C trung bình ban đầu
lúc dùng statin
LDL-C = 121 mg/dL (≈3.1 mmol/L)


PACE Phase 1:

Tăng % đạt đích LDL-C <70 mg/dL với Eze+ Atorvas10 mg

%BN nguy cơ cao đạt LDL-C <70 mg/dL (≈1,8 mmol/L) ở tuần 6
Ezetimibe thêm vào Atorvastatin 10 mg
(n=119)
Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị:
121 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

Atorvastatin 20 mg
(n=471)

Rosuvastatin 10 mg
(n=915)

Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị:
120 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

Trung bình LDL-C ban đầu có điều trị:
121 mg/dL (≈3,1 mmol/L)

3%

7%

19%

P<0.001

P<0.001

Mức giảm IRLS trung bình LDL-C từ lúc ban đầu có điều trị bằng statin là 22% với ezetimibe + atorvastatin
10 mg so với 10% với atorvastatin 20 mg và 13% với rosuvastatin 10 mg; P<0,001 cho mỗi so sánh với

ezetimibe + atorvastatin 10 mg.
IRLS = iteratively reweighted least squares: bình thường tối thiểu lặp có trọng số
1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895.


PACE Phase 2:

Thay đổi trung bình IRLS tuần
6 so với ban đầu có điều trị, %

Giảm thêm LDL-C tốt hơn với Ezetimibe+Atorvastatin 20mg1
10
LDL-C
0
–7

–10
–20
–30

Thêm ezetimibe 10 mg
vào atorvastatin 20 mg
(n=124)
Trung bình LDL-C ban đầu lúc có
điều trị statin
LDL-C = 119 mg/dL
(≈3,1 mmol/L)

–8

–17

–17

P<0.001

P<0.001
Tăng gấp 2 liều atorvastatin
lên 40 mg
(n=124)
Trung bình LDL-C ban đầu
lúc có điều trị statin
LDL-C = 121 mg/dL
(≈3,1 mmol/L)

Chuyển
rosuvastatin 10 mg sang
ezetimibe 10 mg +
atorvastatin 20 mg
(n=231)
Trung bình LDL-C ban đầu
lúc có điều trị statin
LDL-C = 119 mg/dL
(≈3,1 mmol/L)

IRLS = iteratively reweighted least squares: bình thường tối thiểu lặp có trọng số
1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112(12):1885–1895.

Tăng gấp 2 liều
rosuvastatin

lên 20 mg
(n=205)
Trung bình LDL-C ban đầu
lúc có điều trị statin
LDL-C = 120 mg/dL
(≈3,1 mmol/L)