Vai trò của chất ức chế CDK 4/6 trong điều trị ung thư vú di căn có thụ thể nội tiết dương tính và Her2 âm tính

VÚ

VAI TRÒ CỦA CHẤT ỨC CHẾ CDK 4/6
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ DI CĂN
CÓ THỤ THỂ NỘI TIẾT DƯƠNG TÍNH VÀ HER2 ÂM TÍNH
HỒNG THỊ MAI HIỀN1
TĨM TẮT
Hơn 1 thập niên vừa qua, có vài nghiên cứu lâm sàng ngẫu nghiên, tiền cứu đã cho thấy nếu thêm các tác
nhân có cơ chế hoạt động trên các con đường khác con đường dẫn truyền tín hiệu ER có thể tăng hiệu quả
điều trị so với điều trị nội tiết đơn thuần. Sự hoạt hóa quá mức con đường CDK 4/6 đã được tìm thấy trong một
số loại ung thư, trong đó có ung thư vú. Ức chế CDK 4/6 dẫn đến sự hoạt hóa của Rb ức chế bướu, gây ra
ngừng chu kỳ tế bào. Hiện có 3 tác nhân ức chế CDK 4/6 là Palbociclib, Ribociclib và Abemaciclib đã được
chứng minh là kéo dài thời gian không bệnh tiến triển trong điều trị bước 1 hoặc các bước sau đối với ung thư
vú di căn có thụ thể nội tiết dương tính và HER 2 âm tính. Với Ribociclib và Abemaciclib cũng đã được chứng
minh là có lợi ích về sống cịn tồn bộ trong vài nghiên cứu. Thuốc ức chế CDK 4/6 palbociclib, ribociclib hoặc
abemaciclib kết hợp với điều trị nội tiết đã được cơ quan thuốc và dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận trong ung thư
vú di căn, thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính.
Từ khóa: Ung thư vú tiến xa, chất ức chế CDK4/6, điều trị nội tiết.
ABSTRACT
Over the last decade, several prospective, randomized clinical trials have demonstrated that addition of
agents that mechanistically work in different ways than through ER interference can enhance the benefit seen
with endocrine therapy alone. The cyclin - dependent kinase (CDK) 4/6 pathway has been found to be
overactive in a number of cancers, including breast cancer. CDK 4/6 inhibition leads to activation of the tumor
suppressor Rb, causing cell cycle arrest. Three separate agents, palbociclib, ribociclib, and abemaciclib, which
inhibit CDK 4/6, substantially improve progression - free survival (PFS) when added to endocrine therapy as
first-line or subsequent therapies, with ribociclib and abemaciclib also having demonstrated an overall survival
(OS) benefit in combination with endocrine therapy in some trials. Cyclin - dependent kinase (CDK) 4/6
inhibitors (palbociclib, ribociclib, or abemaciclib) in combination with endocrine therapy have been approved by
the US Food and Drug Administration (FDA) in this setting.
Key words: Advanced breast cancer, CDK 4/6 inhibitors, endocrine therapy.
Ung thư vú là loại bệnh lý ác tính thường gặp

nhất ở phụ nữ, khoảng 50 - 70% trường hợp ung
thư vú di căn là do tái phát sau điều trị ung thư vú
giai đoạn sớm, chỉ có 6 - 10% bệnh nhân đến với
giai đoạn di căn ngay từ đầu.
Ung thư vú di căn vẫn còn là bệnh khơng chữa
khỏi, trung vị sống cịn tồn bộ của bệnh nhân ung
thư vú di căn khoảng 2 - 3 năm. Những liệu pháp
điều trị mới đối với ung thư vú di căn đã giúp kéo dài
sống cịn tồn bộ nhưng còn khiêm tốn.
Đối với bệnh nhân ung thư vú di căn, mục tiêu
điều trị là làm giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện hoặc
duy trì chất lượng sống bằng cách làm giảm các
triệu chứng có liên quan đến ung thư cũng như hạn
1

chế các tác dụng phụ do điều trị gây ra và kéo dài
thời gian sống cịn tồn bộ. Thời gian gần đây, với
các tiến bộ trong điều trị đã làm tăng đáng kể thời
gian sống cịn tồn bộ của bệnh nhân ung thư vú di
căn bao gồm cả nhóm có thụ thể nội tiết dương tính,
HER2 âm tính.
Trong phạm vi bài viết này sẽ đề cập đến vai trò
của thuốc ức chế CDK 4/6 (Cyclin - Dependent
Kinase 4/6) kết hợp với nội tiết trongnhóm được điều trị với palbociclib và fulvestrant(8).
- Trì hỗn thời gian phải điều trị hóa trị (trung vị,
17,6 tháng so với 8,8 tháng; HR 0.58, 95%
CI 0.47 - 0.73)(9).
- Sự cải thiện sống còn tồn bộ khơng có ý
nghĩa thống kê (trung vị, 34,9 tháng so với 28 tháng;
HR 0.81, 95% CI 0.64 - 1.03)(9), tại thời điểm trung vị

theo dõi 45 tháng và 60% dữ liệu trưởng thành.
Tóm lại, các kết quả từ nghiên cứu PALOMA 3
ủng hộ cho điều trị bước 2 với palbociclib kết hợp
với fulvestrant ở bệnh nhân ung thư vú tiến xa có thụ
thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính.
Ribociclib
Ribociclib đã được FDA chấp thuận trong điều
trị kết hợp với letrozole dựa trên nghiên cứu pha III
với 668 bệnh nhân ung thư vú tái phát hoặc di căn,
hậu mãn kinh, có thụ thể nội tiết dương tính, HER2
âm tính được điều trị với letrozole có hoặc khơng có
ribociclib. Nhóm bệnh nhân được điều trị với
ribociclib có cải thiện thời gian không bệnh tiến triển
(25, 3 tháng so với 16 tháng, 95% CI 0,45 - 0,7) tại
thời điểm trung vị theo dõi 26 tháng(2). Tăng tỉ lệ đáp
ứng toàn bộ (43% so với 29%). Độc tính độ 3, độ 4
thường gặp khi điều trị kết hợp, chủ yếu là giảm
bạch cầu hạt (62% so với 1,2%), giảm bạch cầu
(21% so với <1%) và xét nghiêm chức năng gan
439


VÚ
tăng. Mặc dù tỉ lệ tác dụng phụ cao hơn nhưng chỉ
có 8,1% bệnh nhân phải ngưng điều trị vĩnh viễn cả
ribociclib và letrozole. Dữ liệu về sống cịn tồn bộ
thì chưa đạt, cần thời gian theo dõi dài hơn.

Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn (59% so với 44%).
Tác dụng phụ độ 3, 4 thường gặp là tiêu chảy (9,5%

so với 1,2%), giảm bạch cầu hạt (21% so với 1,2%)
và mệt mỏi (2% so với 0%).

Đối với bệnh nhân ung thư vú tiền mãn kinh, thụ
thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính. Trong nghiên
cứu ngẫu nhiên MONALEESA - 7 với 672 bệnh nhân
ung thư vú tiến xa, thụ thể nội tiết dương tính, HER2
âm tính, điều trị bước 1 thêm vào ribociclib (có ức
chế chức năng buồng trứng) với nội tiết đã cải thiện
thời gian không bệnh tiến triển (24 tháng so với 13
tháng; HR 0.55, 95% CI 0.4 - 0.69)(17) và đặc biệt đã
cho thấy có cải thiện tỉ lệ sống cịn tồn bộ tại thời
điểm 3,5 năm (70% so với 46%; HR 0.71, 95% CI
0.54 - 0.95)(18). Lợi ích khi thêm ribociclib thì hằng
định trong tất cả các phân nhóm bất kể kết hợp với
nội tiết nào. Đây là nghiên cứu đầu tiên cho thấy lợi
ích sống cịn tồn cịn bộ của thuốc ức chế CDK4/6.

Abemaciclib kết hợp với fulvestrant cũng được
FDA chấp thuận trong điều trị đối với bệnh nhân ung
thư vú tiến triển với điều trị nội tiết trước đó(10) dựa
theo kết quả của nghiên cứu MONARCH 2. Đây là
nghiên cứu pha III có 669 bệnh nhân ung thư vú đã
tiến triển với điều trị nội tiết trước đó được phân
ngẫu nhiên vào 2 nhánh điều trị là abemaciclib kết
hợp với fulvestrant hoặc placebo kết hợp với
fulvestrant(11). Nghiên cứu cho thấy có cải thiện thời
gian khơng bệnh tiến triển ở nhóm được điều trị với
abemaciclib kết hợp với fulvestrant (16 tháng so với
9,3 tháng; HR 0.55, 95% CI 0.45 - 0.68). Tỉ lệ đáp

ứng toàn bộ cũng cao hơn (48% so với 21%). Trong
nghiên cứu này cũng cho thấy sống cịn tồn bộ
được cải thiện (47 tháng so với 37 tháng; HR 0.68,
95% CI 0.56 - 0.82)(12). Bệnh nhân được điều trị với
abemaciclib cũng có thể trì hỗn hóa trị (50 tháng so
với 22 tháng). Abemaciclib có tác dụng phụ tiêu
chảy, giảm bạch cầu hạt và mệt mỏi cao hơn nhóm
chỉ điều trị với giả dược kết hợp với fulvestrant.

Ribociclib kết hợp với fulvestrant cũng được
FDA chấp thuận trong điều trị bước 1 hoặc bước 2
đối với bệnh nhân ung thư vú tiến xa, hậu mãn kinh,
thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính dựa trên
kết quả của nghiên cứu MONALEESA - 3(13,14).
Đây là nghiên cứu pha III có 726 bệnh nhân ung thư
vú tiến xa, thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính
có thể chưa điều trị hay đã điều trị nội tiết trước đó.
Nghiên cứu cho thấy cải thiện thời gian không bệnh
tiến triển ở nhánh điều trị ribociclib kết hợp với
fulvestrant (21 tháng so với 13 tháng; HR 0.59, 95%
CI 0.48 - 0.73) và lợi ích hằng định ở bệnh nhân
được điều trị bước 1 hoặc bước 2. Nhóm điều trị
với ribociclib kết hợp với fulvestrant chưa đạt đến
trung vị sống còn sau trung vị 42 tháng điều trị(15).
Nhóm bệnh nhân điều trị với giả dược và fulvestrant
có trung vị sống còn 40 tháng (HR 0.72, 95%
CI 0.56 - 0.92).
Tóm lại, các kết quả từ nghiên cứu
MONALEESA - 3 ủng hộ cho điều trị bước1 hoặc
bước 2 của ribociclib kết hợp với fulvestrant ở bệnh

nhân ung thư vú tiến xa có thụ thể nội tiết dương
tính, HER2 âm tính.
Abemaciclib
Abemaciclib được FDA chấp thuận trong điều trị
bước 1 kết hợp với AI đối với ung thư vú tiến xa,
hậu mãn kinh, thụ thể nội tiết dương tính, HER2
âm tính dựa trên nghiên cứu MONARCH 3. Trong
nghiên cứu này, abemaciclib kết hợp với AI
(letrozole hoặc anastrozole) so với AI đơn thuần
trong điều trị bước 1 ung thư vú tiến xa, hậu mãn
kinh, thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính.
Nghiên cứu đã cho thấy thời gian khơng bệnh tiến
triển được cải thiện (trung vị sống cịn của nhóm
ribociclib + AI chưa đạt tới so với 14,7 tháng của
nhóm AI đơn thuần HR 0.54, 95% CI 0.41 - 0.72)(3).
440

Abemaciclib cho thấy có hiệu quả khi kết hợp
với nội tiết nhưng nó cũng cho thấy có hiệu quả khi
dùng đơn chất. Abemaciclib đơn chất cũng được
FDA chấp thuận đối với bệnh nhân nữ ung thư vú
tiến triển sau điều trị nội tiết và hóa trị(10).
Kết quả ban đầu của nghiên cứu pha II
MONARCH 1với 132 bệnh nhân ung thư vú tiến xa,
trải qua trung vị 3 bước điều trị (bao gồm 1 hoặc 2
bước hóa trị trước đó) được điều trị abemaciclib đơn
chất cho thấy: tỉ lệ đáp ứng 20%, lợi ích lâm sàng
42% và trung vị thời gian không bệnh tiến triển là 6
tháng(16).
Tóm lại, hiện nay 3 thuốc ức chế CDK 4/6 là

Palbociclib, Ribociclib và Abemaiclib kết hợp với
điều trị nội tiết đã được chứng minh là cải thiện tỉ lệ
đáp ứng, thời gian bệnh không tiến triển trong điều
trị bước 1 hoặc các bước kế tiếp đối với bệnh nhân
ung thư vú tiến xa, hậu mãn kinh, tiền mãn kinh
(có ức chế chức năng buồng trứng) và đã được đưa
vào các hướng dẫn điều trị. Đặc biệt thuốc ức chế
CDK 4/6 Ribociclib và Abemaciclib đã cải thiện sống
còn toàn bộ của bệnh nhân ung thư vú tiến xa có thụ
thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib
and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N
Engl J Med 2016; 375: 1925.
2. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al.
Updated results from MONALEESA-2, a phase
TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM


VÚ

III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus
placebo
plus
letrozole
in
hormone
receptorpositive,HER2-negative
advanced
breast cancer. Ann Oncol 2018; 29: 1541.

Fulvestrant in Women With HR+/HER2Advanced Breast Cancer Who Had Progressed
While Receiving Endocrine Therapy. J Clin
Oncol 2017; 35: 2875.

3. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH
3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced
Breast Cancer. J Clin Oncol 2017; 35: 3638.

12. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The Effect
of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall
Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2Negative Breast Cancer That Progressed on
Endocrine
Therapy-MONARCH
2:
A
Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019.

4. Turner NC, Ro J, André F, et al. Palbociclib in
Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast
Cancer. N Engl J Med 2015; 373: 209.
5. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al.
Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant
plus placebo for treatment of hormone-receptorpositive, HER2 - negative metastatic breast
cancer that progressed on previous endocrine
therapy (PALOMA-3): final analysis of the
multicentre, double-blind, phase 3 randomised
controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17:425.
6. Ibrance (palbociclib). Summary of product
characteristics. Sandwich, Kent, UnitedKingdom:

Pfizer,
2018. />449/smpc (Accessed on October 30, 2018).
7. Verma S, Bartlett CH, Schnell P, et al.
Palbociclib in Combination With Fulvestrant in
Women
With
Hormone
Receptor
Positive/HER2-Negative Advanced Metastatic
Breast Cancer: Detailed Safety Analysis From a
Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled,
Phase III Study (PALOMA-3). Oncologist 2016;
21: 1165.
8. Harbeck N, Iyer S, Turner N, et al. Quality of life
with palbociclib plus fulvestrant in previously
treated hormone receptor-positive, HER2negative metastatic breast cancer: patientreported outcomes from the PALOMA - 3 trial.
Ann Oncol 2016; 27:1047.
9. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall
Survival with Palbociclib and Fulvestrant in
Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2018;
379:1926.
10. />/label/2017/208716Orig1s000lbl. pdf (Accessed
on March 20, 2018).

13. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III
Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant
in
Hormone
Receptor-Positive,
Human

Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative
Advanced Breast Cancer: MONALEESA - 3. J
Clin Oncol 2018; 36: 2465.
14. Ribociclib tablets, for oral use. United States
Prescribing Information. US National Library of
Medicine.
/>docs/label/2017/209092s000lbl.pdf
(Accessed
on July 31, 2018).
15. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall
survival (OS) results of the phase III
MONALEESA - 3 trial of postmenopausal
patients (pts) with hormone receptor-positive
(HR+), human epidermal growth factor 2 negative (HER2−) advanced breast cancer
(ABC) treated with fulvestrant (FUL)± ribociclib
(RIB). Ann Oncol 2019; 30S: ESMO #LBA7 - PR.
16. Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al.
MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib,
a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent,
in Patients with Refractory HR+/HER2Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res
2017; 23: 5218.
17. Tripathy D, Sohn J, Im S - A, et al. First-line
ribociclib vs placebo with goserelin and
tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor
in premenopausal women. Cancer Res 2017;
77S: SABCS#GS2 - 05.
18. Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival
with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast
Cancer. N Engl J Med 2019; 381:307.

11. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al.
MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With

TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM

441