Nghiên Cứu Để Tối Đa Hóa Liều Dùng Hydroxychloroquine (HCL) Cho Các Bệnh Nhân COVID19 Diện Chăm Sóc Đặc Biệt (ICU)

Nghiên Cứu Đ ể Tối Đa Hóa Li ều Dùng
Hydroxychloroquine (HCL) Cho Các B ệnh Nhân
COVID-19 Di ện Chăm Sóc Đ ặc Bi ệt (ICU)

(Bản dịch tự do của Khoa Trần từ bài gốc: “Towards Optimization of
Hydroxychloroquine Dosing in Intensive Care Unit COVID-19 Patients”)
Sophie PERINEL1,2, Manon LAUNAY3, Élisabeth BOTELHO-NEVERS4, Éric DICONNE1,
Aurore LOUF-DURIER1, Raphaël LACHAND1, Martin MURGIER1, Dominique PAGE1,
Régine VERMESCH1, Guillaume THIERRY1, Xavier DELAVENNE2,3

1 – Service de Médecine Intensive et Réanimation, CHU de Saint-Etienne, France
2 – INSERM U1059, Dysfonctions Vasculaires et de L’Hémostase, Université de Lyon,
Saint-Etienne, France
3 – Laboratoire de Pharmacologie – Toxicologie – Gaz du Sang, CHU de Saint-Etienne
4 – Infectious Diseases Department, CHU de Saint-Etienne, France
Downloaded from by Joongbu University user on 08 April 2020

Corresponding author :
Xavier Delavenne
INSERM U1059
Email :

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press for the Infectious Diseases Society
of America. All rights reserved. For permissions, e-mail:


Tóm tắt
Hydroxychloroquine (HCQ) xuất hiện như một phương pháp điều trị hứa hẹn
cho COVID-19. Tuy nhiên, hiện tại thì những thí nghi ệm lâm sàn v ới HCQ có li ều
dùng và chế độ dùng thuốc khác nhau, dẫn tới nhi ều kết quả nghiên c ứu v ề
dược động học khác nhau, do đó cần phải xác định được chế đ ộ dùng thu ốc tối

ưu.
Giới thiệu
Từ tháng 12–2019, sự bùng nổ của dịch COVID-19 nguyên nhân do virus SARSCov-2 phát tán bắt nguồn từ Trung Quốc. Vào ngày 11-03-2020, tổ ch ức WHO
đưa ra tuyên bố COVID-19 là tình trạng đại dịch tồn cầu. Cho tới ngày 30-032020, vẫn chưa có phương pháp điều trị nào được chứng minh lâm sàn là có
hiệu quả chống lại COVID-19. Tuy nhiên, từ số lượng lớn những thử nghi ệm y
khoa lâm sàn, đã bắt đầu có những chiến lược điều trị được người ta cân nhắc
và đánh giá. Trong số những chiến lược đó, thì việc sử dụng hydroxychloroquine
(HCQ) xuất hiện như một lựa chọn hứa hẹn, dù cho sự gi ới h ạn v ề nh ững b ằng
chứng vào thời điểm đó. Trên hết, HCQ có một l ợi thể là được bán r ộng rãi, nên
dễ tiếp cận với số lượng lớn bệnh nhân. HCQ được biết nhiều đến như là loại
thuốc chữa trị bệnh sốt rét và bệnh tự miễn dịch. Gần đây, m ột thí ngi ệm trong
ống nghiệm (in vitro) đã chứng minh được hiệu quả kháng virus trên chủng
Downloaded from by Joongbu University user on 08 April 2020
SARS-Cov-2. Được thực hiện bởi Wang (và những người khác), chỉ ra rằng
chloroquine hàm lượng khoảng 0,36 mg/L làm tăng tải l ượng virus lên 50%
trong một hơ hình tế bào [1].
Ngoại trừ những đánh giá lâm sàn hiện tại về tính hi ệu qu ả của HCQ, những
thông tin liên quan đến phương thức quản lý loại thuốc này cho những b ệnh
nhân ICU vẫn cịn khá ít, đặc biệt là trong bối cảnh dịch COVID-19 hi ện nay.
HCQ có thể gây ra những phản ứng phụ, và khả năng làm tăng ảnh hưởng của
những phản ứng phụ đó khi sử dụng liều lượng không phù hợp. Một trong
những tác dụng phụ nghiêm trọng nhất đó là nhiễm độc tim (cardiac toxicity),
dễ nhận biết qua sự kéo dài ra của khoảng QT (QT interval), có th ể d ẫn t ới r ối
loạn nhịp tim, đặt bệnh nhân vào tình trạng nguy hiểm.
HCQ có những đặc tính dược động học rất riêng biệt, địi hỏi phải có một s ố
biện pháp phịng ngừa nhất định. Nó tồn tại tại trong những tế bào tropism
( tissue tropism) khỏe mạnh, đặc biệt là gan và thận, v ới kho ảng th ời gian bán
hủy dài (vài tuần). Nhóm bệnh nhân diện chăm sóc đặc bi ệt (ICU) b ị s ẵn b ệnh
suy thận hoặc/và suy yếu chức năng gan, có nguy c ơ quá li ều cao h ơn nh ững
nhóm khác.

Đến nay, các thông số dược động học của HCQ đã được ước tính, dựa vào những
nghiên cứu trên những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, lupus [2] hoặc nh ững
người tình nguyện khỏe mạnh[3,4]. Tuy nhiên, những thay đổi sinh lý trong quá
trình truyền dịch, hay thở máy ở những bệnh nhân bị suy đa tạng có th ể ảnh
hưởng tới thơng số dược động học của HCQ. Vì vậy, chúng tôi đã th ực hi ện m ột
nghiên cứu tiến cứu (prospective study) để đánh giá các đặc tính dược động h ọc
của HCQ ở những bệnh nhân ICU COVID-19.

Chất Liệu và Phương Pháp
Tổng quan nghiên cứu
Bài nghiên cứu tiến cứu này được thực hiện tại bệnh viện đại h ọc Saint Etienne
(Pháp) vào giữa ngày 13/03/2020 và ngày 23/03/2020. Nghiên cứu đã đ ược
kiểm chứng bởi hội đồng xét duyệt [IRBN462020/CHUSTE]. Nghiên cứu bao
gồm tất cả những bệnh nhân bất kỳ, đã được xác nhận nhi ễm virus SARS-Cov-2
và được chữa trị bằng HCQ trong phòng chăm sóc đặc biệt.
Phương pháp điều trị
Bệnh nhân tiếp nhận 200mg HCQ dạng uống, ba lần mỗi ngày, theo đề xuất của
nghiên cứu gần đây [9]. Kiểm tra mẫu máu hàng ngày đ ể xác đ ịnh n ồng đ ộ
thuốc, thực hiện quy trình giám sát thuốc điều trị dựa trên ch ỉ d ẫn y t ế. HCQ ở
mức >1 mg/L và <2 mg/L được cân nhắc để tr ở thành phương pháp đi ều tr ị
chuẩn [5,6]. Đội y tế được tiếp nhận các kết quả thu được trong th ời gian th ực,
cho phép họ điều chỉnh liều dùng khi cần thiết.
Thu mẫu và phân tích
Các mẫu máu được lấy từ một ống thông nối vào động mạch và được truy ền
vào ống chứa axit tetraacetic ethylenediamine. Nồng độ HCQ trong máu được
phân tích bằng phương pháp sắc ký chất lỏng khối phổ xác nhận (validated
liquid chromatography-mass spectrometry method). Tổng hợp, các mẫu máu
(200 µL) được phối trộn với 200 µL hydroxychloroquine-D4 (0.2 mg/L) pha

sẵn trong trichloroacetic acid 15%, và dùng 200 µL kẽm sulfate đ ể chi ết xu ất
lỏng - lỏng. Giới hạn định lượng thấp hơn 0.010 mg/L.


Mô phỏng
Để hiểu rõ hơn về dược động học của HCQ và ảnh của chế độ liều dùng, m ột
mô phỏng đã được tiến hành, dựa trên một nghiên cứu về dược động h ọc
được tiến hành trên nhóm đối tượng là các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
[2]. *Từ ma trận hiệp phương sai của các thông số dược động học ước tính,
phương pháp mơ phỏng Monte Carlo được thực hiện bằng chương trình
mlxplore (Lixsoft).
(*làm rõ: Đầu tiên tác giả lập ma trận từ các kết qu ả nghiên c ứu, sau đó ch ạy
phân tích bằng máy tính dựa trên ma trận đã lập).
Tổng cộng 200 bệnh nhận đã được trích xuất kết quả, nh ận được nh ững k ết
quả khác nhau về chế độ dùng thuốc, dựa trên các thí nghi ệm lâm sàn hi ện
tại.

Kết quả
Nhóm đối tượng nghiên cứu
Mười ba bệnh nhân được đưa vào phần nghiên cứu tiến cứu về dược động
học này. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 68 tuổi [38 - 82 tu ổi]. H ầu h ết
bệnh nhân là nam giới (85%). Cân nặng trung bình là 82,7 kg [63 - 117 kg]
trong đó có 46% được coi là béo phì (chỉ s ố body mass > 30 kg / m2). Ch ức
năng thận trung bình được tính ước tính theo cơng thức CKD-EPI là 79.6
mL.min-1 [12 – 118]; có 30.7% đối tượng khai báo bị suy th ận c ấp đ ộ v ừa
hoặc nặng. Mười hai bệnh nhân trong diện phải thở máy. Một bệnh nhân
được điều trị bằng ECMO và một bệnh nhân khác được điều trị bằng li ệu
pháp thay thận.
Phân tích dược động học
Tổng cộng 161 mẫu nồng độ máu đã được ghi nhận và sử dụng cho vi ệc phân

tích, và có 6 mẫu dưới giới hạn định lượng của thí nghi ệm (hình 1). N ồng đ ộ
điều trị tối thiểu giả định là 1 mg/L, thì chỉ có 8/13 bệnh nhân (61%) đạt mức
này, và có 2/13 bệnh nhân vượt quá nồng độ 2 mg / L.
Thời gian trung bình để đạt mức điều trị tối thi ểu là 2,7 ngày [1-4,5 ngày]. Có
bốn bệnh nhân phải trải qua q trình giảm li ều xuống 200 mg HCQ, hai l ần
mỗi ngày. HCQ đã loại bỏ khỏi hai bệnh nhân: do khoảng QT b ị kéo giãn (t ừ 381
đến 510 ms và 432 đến 550 ms) vào ngày thứ 2 và 3 với nồng độ HCQ lần lượt là
0,03 mg /L và 1,74 mg /L.



Mô phỏng
Những chế độ thuốc khác được tuyển chọn để đưa vào các thí nghi ệm lâm
sàn, sau đó tiến hành được mô phỏng để xác định các thay đổi v ề thơng s ố
dược động học của HCQ (hình 2). Phương pháp điều trị A đạt được mức mục
tiêu vào ngày thứ 3. Phương pháp điều trị B đạt được mức mục tiêu nh ưng
dẫn đến nồng độ trong máu vượt quá 2 mg / L vào ngày thứ 3. Ph ương pháp C
nhanh chóng đạt mục tiêu ( ngay 1 liều đàu tiên), nhưng n ồng độ trong máu
vượt 2 mg/L sau 8 tiếng. Phương pháp D đạt mức mục tiêu sau 2.5 ngày và v ới
nồng độ 2 mg/L thì đạt sau 4 ngày. Cuối cùng, chúng tôi đề xu ất ph ương pháp
điều trị D để nhanh chóng đạt được mức mục tiêu mà khơng v ượt quá 2 mg/
L.

Bàn luận
Theo chúng tôi biết, đây là nghiên cứu đầu tiên mô tả v ề d ược đ ộng h ọc c ủa
HCQ trên các bệnh nhân ICU. Trong nghiên cứu này, chúng tôi ch ứng minh
được với chế độ liều dùng 200 mg sử dụng 3 lần mỗi ngày, khơng thích h ợp
để đạt mức nồng độ trong máu dự kiến là 1-2 mg/L trong nhóm đối tượng
nghiên cứu. Nếu sử dụng chế độ liều dùng này, thì th ời gian trung bình đ ể đ ạt
mức nồng độ điều trị (mức nồng độ có hiệu quả) là hơn 2 ngày và ch ỉ có 61%

bệnh nhân đạt mục tiêu với chế độ dùng thuốc này. Kết quả này không mấy
ngạc nhiên khi đối các thuộc tính dược động học của HCQ [7]. HCQ th ể hiện
sự biến đổi dược động học rõ rệt với thời gian bán hủy rất dài (5 đến 40
ngày), đặc biệt do sự phân tán rộng khắp vào máu và các mơ. Khoảng th ời
gian ổn định nồng độ có những điểm giống và khác nhau, trên cùng li ều dùng.
Tuy nhiên, một số đặc điểm của các bệnh nhân ICU có th ể làm ảnh hưởng
đến tính chất dược động học của thuốc. Ví dụ, nếu ca bệnh đang ph ải s ử
dụng ECMO, thì có thể ảnh hưởng đến các quá trình dược động học trong c ơ
thể bệnh nhân, vì nó làm tăng volume phân bổ chất, làm thay đ ổi đ ộ thanh
thải, gây ra hiện tượng hấp phụ, hay chính xác hơn là hấp phụ vào mạch [8].
Ở một trường hợp bệnh nhân được điều trị bằng ECMO trong nghiên cứu này,
cho thấy nồng độ HCQ trong máu của người này tăng chậm hơn so với các
bệnh nhân khác.
Định mức điều trị hiệu quả của HCQ trên các bệnh nhận COVID-19 vẫn ch ưa
thể được thiết lâp. Một số thị nghiệm trong ống nghiệm cũng như trên máy
tính, đã ghi nhận tác dụng về tính kháng virus của chloroquine và HCQ, cũng
như ước tính định mức nồng độ trong máu từ EC50, dao động từ 0,3 đ ến 2,1


mg / L [1,5]. Nồng độ độc tính của HCQ cũng chưa được thiết lập, dù vậy một
số lập luận đề xuất rằng không nên vượt quá nồng độ 2 mg/L, để tránh
nhiễm độc ở mắt. Tuy nhiên, tác dụng phụ đáng sợ nhất đối với bệnh nhân
COVID-19 là độc tính trên tim. Theo chúng tơi biết, mối quan h ệ gi ữa nhi ễm
độc tim và mức HCQ trong máu vẫn chưa được xác định, nhưng có th ể ph ỏng
đoán rằng sử dụng HCQ quá mức sẽ gây hại. Trong nghiên cứu này, đã có 2
bệnh nhân trải qua tình trạng nhiễm độc tim với những mức n ồng đ ộ HCQ
trong máu thay đổi.
Khơng có hướng dẫn nào cho việc kiểm soát HCQ ở th ời đi ểm hi ện t ại. S ử
dụng mơ hình dược động học dựa trên sinh lý của Yao (và nhóm c ộng s ự) đ ề
xuất một liều dùng 400 mg hai lần mỗi ngày (chỉ dùng trong 1 ngày), sau đó

dùng thêm 2 mg, 2 lần mỗi ngày, trong 4 ngày tiếp theo [5]. Chế độ dùng thu ốc
này có thể tạo nên một hướng lựa chọn nghiên cứu riêng, dù vậy k ết qu ả của
nghiên cứu của chúng tôi đề xuất 800 mg một lần m ỗi ngày (ngay trong ngày
đầu tiên) có thể sẽ nhanh chóng đạt được mức đi ều trị hi ệu qu ả cho b ệnh
nhân ICU. Tất cả 9 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến việc s ử d ụng HCQ
trong điều trị COVID-19 đăng tải lên trên trang clinicaltrials.gov (ngày 26
tháng 3) đều đang sử dụng các chế độ dùng thuốc khác nhau. Dựa trên các thí
nghiệm mơ phỏng, chúng tôi đã chứng minh rằng, ở một s ố chế độ dùng
thuốc sẽ không đạt được mức điều trị hiệu quả, trong khi một số khác cịn có
thể sẽ gây ra sự gia tăng nồng độ cao hơn 2 mg/L.
Những điều này cho thấy cần phải có những đề xuất mạnh mẽ h ơn cho vi ệc
tối đa hóa liều dùng HCQ, trên nền tảng dữ liệu về dược động h ọc từ nh ững
nhóm đối tượng nghiên cứu đặc biệt. Đây thưc sự là một yêu cầu cấp thi ết
cho các cơ quan y tế để phải làm rõ hơn các tiêu chuẩn v ề li ều dùng HCQ, từ
đó có dữ liệu để so sánh các thí nghi ệm lâm sàn v ới nhau, đ ồng th ời đ ể tránh
những mối nguy đáng ngờ cũng như những kết quả gây độc, dựa trên nh ững
gì mà tập hồ sơ động học đã ghi nhận được.

Kết luận
bài nghiên cứu tiến cứu này, chúng tôi chứng minh r ằng những nghiên cứu v ề
dược động học là cần thiết để xác định chế đố liều dùng tối thi ểu cho bệnh
nhân ICU nhiễm COVID-19. Dựa vào những mô phỏng của chúng tôi, chúng tôi
đề xuất liều dùng 800mg 1 lần mỗi ngày, và những ngày sau đó dùng 200 mg
2 lần mỗi ngày, dùng trong 7 ngày. Việc giám sát thu ốc đi ều tr ị nên đ ược s ử


dụng để cá nhân hóa chế độ liều dùng tối thiểu. Ngoài ra những nghiên cứu
về dược động học và dược lực học cần được bảo đảm.

Figure 1. Pharmacokinetic data in critically ill patients and simulation
Red dots represent HCQ blood levels for a dosing regimen of 200 mg three times daily,
triangles represent HCQ blood levels after discontinuation of treatment, circles represent
HCQ blood levels for a dosing regimen of 200 mg twice daily. The green shaded zone
represents the 90% simulation interval obtained with the model of Carmichael et al for HCQ
200 mg three times daily [2].


Figure 2. Hydroxychloroquine pharmacokinetic simulation
The brown line represents treatment A: 400 mg once daily for 5 days (NCT04261517). The blue
line represents treatment B: 400 mg twice daily for 7 days (NCT04316377). The pink line
represents treatment C: 800 mg loading dose followed by 600 mg 8 hours later and then 600 mg
once daily for 4 days (NCT04308668). The red line represents treatment D: 200 mg three times
daily for 7 days [9]. The green line represents the recommended treatment E: 800 mg loading
dose followed by 200 mg twice daily for 6 days; the green shaded zone represents its 90%
simulation