Phân tích ca lâm sàng tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật tim khi sử dụng thuốc gây mê dạng hít sevoflurane​

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

VŨ THỊ THU HẰNG

PHÂN TÍCH CA LÂM SÀNG
TĂNG THÂN NHIỆT ÁC TÍNH TRONG
PHẪU THUẬT TIM KHI SỬ DỤNG THUỐC
GÂY MÊ DẠNG HÍT SEVOFLURANE

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội – 2020


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

Người thực hiện: Vũ Thị Thu Hằng

PHÂN TÍCH CA LÂM SÀNG
TĂNG THÂN NHIỆT ÁC TÍNH TRONG
PHẪU THUẬT TIM KHI SỬ DỤNG THUỐC
GÂY MÊ DẠNG HÍT SEVOFLURANE

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa: QH.Y.2015
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Thị Thơm
2. ThS.BS. Nguyễn Thị Thúy Mậu

Hà Nội – 2020


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và thực hiện khóa luận, tơi đã học hỏi được rất nhiều
kiến thức bổ ích và nhận được sự quan tâm, giúp đỡ của các thầy cơ, nhà trường,
bệnh viện, gia đình và bạn bè.
Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể Ban chủ nhiệm Khoa Y
dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và Bộ môn Y dược học cơ sở đã tạo điều kiện
cho tôi được thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Tơi xin chân thành cảm ơn các thầy
giáo, cô giáo trong khoa đã giảng dạy, giúp đỡ tơi hồn thành chương trình học
tập trong 5 năm qua.
Tơi xin bày tỏ lịng thành kính và biết ơn sâu sắc đến TS. Vũ Thị Thơm và
ThS.BS. Nguyễn Thị Thúy Mậu – những người thầy, người hướng dẫn khoa học
đã tận tình chỉ bảo, truyền đạt kiến thức cùng những kinh nghiệm quý báu, tạo
điều kiện giúp đỡ tơi trong q trình học tập và hồn thành khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo Bộ môn Y dược học cơ sở đã
quan tâm, giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện đề tài khóa luận. Tôi cũng xin gửi
lời cảm ơn đến các bác sĩ và nhân viên Trung tâm Tim mạch, Bệnh viện E đã giúp
đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện đề tài một cách thuận lợi.
Tôi xin gửi lời cảm ơn và tình yêu thương sâu sắc tới gia đình, người thân
và bạn bè, những người đã ln quan tâm, cổ vũ, động viên và giúp đỡ tôi trong
những năm tháng học tập và nghiên cứu dưới mái trường đại học.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời tri ân đến bệnh nhân đã tham gia vào nghiên cứu.
Sự đóng góp của bệnh nhân đã giúp tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2020
Sinh viên

Vũ Thị Thu Hằng

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu

Giải nghĩa

AMPA

Thụ thể -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic
acid

APTT

Thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (Activated partial
thromboplastin time)

ATP

Adenosine triphosphate

Ca2+

Ion canxi

CAv1.1

Tiểu đơn vị alpha – 1S

CCD

Bệnh cơ lõi trung tâm (Central core disease)

cDNA

DNA bổ sung (Complementary DNA)

CK
CK – MB
ClCNS
CYP2E1

Creatine kinase
Xét nghiệm Creatine kinase - MB
Ion clorua
Hệ thần kinh trung ương (Central nervous system)
Cytochrome P – 450 2E1

ddNTP

Dideoxy nucleoside triphosphate

DHPR

Thụ thể dihydropyridine

DNA

Acid deoxyribonucleic

dNTP

Deoxy nucleoside triphosphate


ĐPQH
EC

Đồng phân quang học
Cặp kích thích – co cơ (excitation – contraction)

EMHG

Hội tăng thân nhiệt ác tính châu Âu (European malignant
hyperthermia group)

emPCR

PCR nhũ tương

ETCO2

Áp lực (nồng độ) CO2 cuối kỳ thở ra

FRC
FGABAA

Dung tích cặn chức năng (Functional residual capacity)
Ion florua
Thụ thể g – aminobutyric acid loại A

Glu

Glucose

Hb

Hemoglobin

Hct

Hematocrit

HGMD
INDEL
INR

Hệ dữ liệu đột biến gen người (Database of human gene
mutation data)
Đột biến thêm bớt (Insertion – deletion)
Xét nghiệm đánh giá mức độ hình thành cục máu đông
(International normalized ratio)

K+

Ion Kali

Lac

Lactose

MAC

Nồng độ thuốc tối thiểu trong phế nang (Minimum alveolar
concentration)


Mg2+
MmCD
Na+

Ion magie
Bệnh multi – minicore
Ion natri

NAMHG

Hội tăng thân nhiệt ác tính Bắc Mỹ (North American malignant
hyperthermia group)

NGS

Giải trình tự gen thế hệ tiếp theo (Next Generation Sequencing)

NMDA
N2O

Thụ thể N – methyl – D – aspartate
Nitơ oxit

NYHA

Hội Tim mạch Hoa Kỳ (New York Heart Association Functional
Classification)

PaCO2
(pCO2)

Áp lực riêng phần của khí CO2 trong máu động mạch

PCR
PharmGKB

Phản ứng chuỗi polymerase (Polymerase chain reaction)
The pharmacogenomics knowledge base

pO2

Áp lực riêng phần của khí O2 trong máu động mạch

PT

Thời gian prothrombin (Prothrombin time)

Qphred

Điểm chất lượng Phred (Phred quality score)

RNA

Acid ribonucleic

RyR1

Thụ thể ryanodine

SBS

Giải trình tự bằng phương pháp tổng hợp (Sequencing by
synthesis)


SMRT

Giải trình tự gen tức thời đơn phân tử (Single Molecule Real
Time)

SNP

Đa hình đơn nucleotide (Single – nucleotide polymorphism)

SO2

Khí lưu huỳnh dioxit

SR

Hệ võng nội bào (Sarcoplasmic reticulum)

TKTW

Thần kinh trung ương

TTNAT

Tăng thân nhiệt ác tính


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

Tên Bảng

Trang

Bảng 1.1

Cấu trúc hóa học, tính chất hóa lý của một số thuốc gây
mê đường hơ hấp.

4

Bảng 1.2

Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc gây mê đường
hô hấp trong phế nang và khả năng hấp thu thuốc từ phế
nang vào máu.

6

Bảng 1.3

Ảnh hưởng của thuốc gây mê đường hô hấp trên một số
cơ quan và hệ cơ quan.

10

Bảng 1.4

Một số đặc điểm dược lý đặc trưng của thuốc gây mê
đường hơ hấp.

11

Bảng 1.5

Độc tính cấp tính và mạn tính của thuốc gây mê đường
hơ hấp.

12

Bảng 1.6

Các tiêu chí được dùng trong thang điểm lâm sàng cho
bệnh TTNAT.

18

Bảng 1.7

Xét nghiệm di truyền phân tử dùng trong chẩn đoán
TTNAT.

20

Bảng 1.8

Điều trị nguyên nhân và điều trị triệu chứng trong đợt
TTNAT cấp.

21

Bảng 1.9

Cấu trúc hóa học và đặc tính dược động học của
dantrolene.

22

Bảng 1.10 Một số kỹ thuật giải trình tự bằng phương pháp tổng hợp
(SBS).

27

Mối liên hệ giữa điểm chất lượng Phred với khả năng
mắc lỗi đọc bazơ và tính chính xác của các lần đọc.

32

Bảng 2.1

Bảng 3.1

Giá trị một số chỉ số cận lâm sàng bất thường của bệnh
nhân trong ngày nhập viện.

33

Bảng 3.2

Kết quả xét nghiệm khí máu động mạch và điện giải của
bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu xảy ra phản ứng TTNAT.

35

Bảng 3.3

Các biến thể RYR1 xuất hiện hơn 1 lần trong 770 gia đình
nghiên cứu ở Anh.

44

Bảng 3.4

Các miền cấu trúc của thụ thể Ryanodine được phân tích
theo phương pháp đơng lạnh mẫu thử dùng trong kính
hiển vi điện tử (Cryo – EM).

46

Bảng 3.5

Các biến thể của CACNA1S có ý nghĩa lâm sàng đối với
bệnh TTNAT.

48

Bảng 3.6

Các biến thể của STAC3 có ý nghĩa lâm sàng đối với bệnh
TTNAT.

50


DANH MỤC CÁC HÌNH
STT

Tên Hình

Trang

Hình 1.1

Q trình phóng thích và bắt lại Ca2+ giữa võng nội bào
và tương bào cơ vân.

16

Hình 1.2

Biểu hiện lâm sàng đặc trưng của bệnh TTNAT.

17

Hình 1.3

Quy trình giải trình tự Sanger.

26

Hình 3.1

Phẫu thuật thay van tim của bệnh nhân.

34

Hình 3.2

A: Điểm đột biến (c7048G >A, p.Ala2350Thr) trong gen
RYR1 của bệnh nhân được xác định bằng trình tự Sanger.
B: So sánh cấu trúc bậc 1 của phân tử protein RyR1 giữa
các lồi: con người (XM011527205), bị
(NM001206777),
lợn
(NM001001534),
thỏ
(NM001101718) và chuột (AY268935).

38

Hình 3.3

Cấu trúc thụ thể Ryanodine.

47

Hình 3.4

Biểu diễn tuyến tính chuỗi acid amin của protein
ryanodine với các đột biến đã biết liên quan đến một số
bệnh về cơ xương.

47


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................ 3
1.1. Thuốc gây mê đường hô hấp dùng trong phẫu thuật .......................... 3
1.1.1. Lịch sử ra đời của thuốc gây mê đường hô hấp .................................. 3
1.1.2. Định nghĩa, phân loại và vai trị của thuốc gây mê đường hơ hấp...... 3
1.1.3. Đặc điểm các thuốc gây mê đường hô hấp ......................................... 4
1.2. Phản ứng tăng thân nhiệt ác tính ......................................................... 13
1.2.1. Định nghĩa ......................................................................................... 13
1.2.2. Đặc điểm dịch tễ học phản ứng tăng thân nhiệt ác tính .................... 14
1.2.3. Sinh lý bệnh tăng thân nhiệt ác tính .................................................. 15
1.2.4. Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị tăng thân nhiệt ác tính.... 17
1.3. Phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) .............................. 23

1.3.1. Lịch sử phát triển............................................................................... 23
1.3.2. Khái niệm và ứng dụng của công nghệ giải trình tự tiếp theo .......... 24
1.3.3. NGS qua các thế hệ ........................................................................... 25
1.3.4. Hạn chế của NGS .............................................................................. 30
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............. 31
2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 31
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 31
2.2.1. Phương pháp thu thập dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng ..................... 31
2.2.2. Phương pháp tách chiết DNA ........................................................... 31
2.2.3. Phương pháp giải trình tự gen ........................................................... 31
2.2.4. Đạo đức nghiên cứu .......................................................................... 32


CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ....................................................... 33
3.1. Kết quả lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân................................. 33
3.2. Kết quả phân tích gen của bệnh nhân ................................................. 37
3.3. Bàn luận .................................................................................................. 39
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................... 54
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................. 56


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc gây mê đường hô hấp là một loại thuốc cơ bản được sử dụng trong
gây mê cân bằng hiện đại, gây mê phẫu thuật và giảm đau [32, 42]. Các thuốc gây
mê đường hô hấp halogen được kể đến như halothane, enflurane, isoflurane,
sevoflurane và desflurane. Hầu hết các thuốc này đều có tác dụng mạnh với chỉ số
điều trị dao động từ 2 đến 4, chính vì vậy, việc sử dụng thuốc địi hỏi kiến thức về
tính chất hóa lý, dược động học và tác dụng của thuốc trên các cơ quan và hệ cơ
quan khác nhau nhằm ngăn ngừa tác dụng phụ. Các tác dụng phụ có thể xảy ra
trên hệ thần kinh trung ương, hệ hô hấp, tim mạch, tác động trên cơ, gây ra nhiều

hội chứng bệnh lý khác nhau, trong đó có Tăng thân nhiệt ác tính – một tác dụng
phụ rất hiếm gặp trên gây mê toàn thân [32].
Tăng thân nhiệt ác tính (TTNAT) là một rối loạn gen liên quan đến thuốc
(pharmacogenetic) của hệ cơ xương liên quan đến tăng chuyển hóa mất kiểm sốt,
xảy ra trong q trình phẫu thuật hoặc sau phẫu thuật ở những bệnh nhân nhạy
cảm với thuốc gây mê đường hô hấp và/hoặc thuốc giãn cơ [25, 26]. Được mô tả
lần đầu tiên vào năm 1960, TTNAT đã trở thành một trong những nguyên nhân
gây tử vong do gây mê kể từ những năm đầu thế kỷ 20 cho đến nay. Phản ứng
TTNAT hiếm xảy ra với tỉ lệ dao động từ 1:15000 – 1:75000 ở bất kì dân tộc nào
trên thế giới, tuy nhiên, tỉ lệ mắc các bất thường về mặt di truyền là một trong 400
cá thể [23, 25]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phản ứng này liên quan đến các biến
thể gây bệnh trong gen RYR1, CACNA1S hoặc STAC3, được xác định bằng các xét
nghiệm di truyền phân tử với cơng nghệ giải trình tự gen thế hệ mới. Từ đó cho
phép sàng lọc nhanh chóng và hiệu quả các nhóm bệnh nhân cho các biến thể liên
quan đến TTNAT đồng thời làm cơ sở cho chẩn đoán [6, 23]. Tại Việt Nam, ca
lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi là trường hợp TTNAT đầu tiên và duy
nhất xảy ra trong vịng mười năm qua.
Thuốc gây mê đường hơ hấp halogen và suxamethonium làm giãn cơ gây
ra phản ứng TTNAT, làm tăng tốc độ chuyển hóa cơ và hoạt động co bóp tạo ra
nhiệt, từ đó dẫn đến thiếu oxy máu, nhiễm toan chuyển hóa, tiêu cơ vân và tăng

1


nhiệt độ cơ thể nhanh chóng. Các tiến triển xấu của TTNAT có thể kể đến như suy
thận cấp, loạn nhịp tim, đông máu nội mạch lan tỏa, nếu không được kiểm sốt và
điều trị kịp thời có thể gây tử vong ở bệnh nhân [67]. Chính bởi mức độ nguy hiểm
của phản ứng này, việc chẩn đoán và điều trị TTNAT là rất cần thiết trong gây mê
phẫu thuật ở những bệnh nhân có biểu hiện TTNAT, đặc biệt nếu có báo cáo về
tiền sử TTNAT của gia đình. Hiện nay, thuốc dantrolene là thuốc đặc trị duy nhất

được đưa vào phác đồ điều trị phản ứng TTNAT bên cạnh các biện pháp hỗ trợ
điều trị khác. Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhân xuất hiện phản ứng
TTNAT đều được điều trị kịp thời bằng thuốc dantrolene. Điều này có thể xảy ra
ở các vùng nơng thơn, vùng đang phát triển thiếu điều kiện chăm sóc y tế hoặc ở
các quốc gia khơng có sẵn thuốc dantrolene. Chính vì vậy, các kinh nghiệm điều
trị phản ứng TTNAT không sử dụng dantrolene là rất cần thiết. Bên cạnh đó, việc
tiến hành các xét nghiệm di truyền phân tử như phương pháp giải trình tự gen thế
hệ mới đóng vai trị quan trọng trong việc chẩn đốn TTNAT nhằm phát hiện các
biến thể di truyền có liên quan đến phản ứng này.
Với mục đích đưa cơng nghệ giải trình tự gen thế hệ mới ứng dụng trong
phân tích gen ở bệnh nhân xuất hiện phản ứng TTNAT, chúng tôi thực hiện đề tài:
“Phân tích ca lâm sàng tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật tim khi sử dụng
thuốc gây mê dạng hít sevoflurane” với hai mục tiêu như sau:
1. Tổng quan được nguyên nhân, cơ chế của bệnh lý tăng thân nhiệt ác tính
trong phẫu thuật thay van hai lá sử dụng thuốc gây mê đường hô hấp.
2. Ứng dụng được giải trình tự gen thế hệ mới và đánh giá được kết quả ở
bệnh nhân tăng thân nhiệt ác tính.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

Thuốc gây mê đường hô hấp dùng trong phẫu thuật

1.1.1. Lịch sử ra đời của thuốc gây mê đường hô hấp
Câu chuyện về thuốc gây mê đường hô hấp bắt đầu khi ether được tổng hợp
lần đầu tiên vào năm 1540, sau đó là nitơ oxit (N2O – khí cười) được ghi nhận có
khả năng gây mê [37, 40]. Mặc dù vậy, cả N2O và ether đều không được sử dụng

trong gây mê phẫu thuật cho đến giữa thế kỷ 19, nhờ William Morton chứng minh
tính chất gây mê của diethyl ether vào năm 1846 [32, 37]. Lần lượt các thuốc gây
mê bao gồm ether, N2O, chloroform, ethylene, cyclopropane, trichloroethylene và
divinyl ether được đưa vào thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, một số thuốc này đã
bị ngừng sử dụng do có mùi khó chịu, dễ cháy nổ, biên độ an toàn hẹp và gây ra
nhiều tác dụng phụ [3, 40]. Vào những năm 1950, fluroxene – tác nhân flo hóa
đầu tiên được đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Fluroxene có khả năng gây mê tốt
trên động vật thí nghiệm nhưng đã bị thu hồi vào năm 1974 do nguy cơ gây cháy
nổ của thuốc. Theo sau đó, các thuốc gây mê gồm halothane, methoxyflurane,
enflurane, isoflurane, sevoflurane và desflurane lần lượt được tổng hợp, mở ra
cuộc cách mạng của các thuốc gây mê halogen hóa [32, 37].
Hiện nay, vai trò của nitơ oxit trong gây mê cân bằng hiện đại vẫn gây tranh
cãi [32]. Các thuốc gây mê halogen được sử dụng phổ biến hiện nay là isoflurane,
sevoflurane, desflurane. Ngồi ra, xenon – một loại khí gây mê lý tưởng đã được
nghiên cứu thử nghiệm vào năm 1951. Tuy nhiên, do chi phí sản xuất lớn nên việc
sử dụng thuốc còn hạn chế [3, 43].
1.1.2. Định nghĩa, phân loại và vai trị của thuốc gây mê đường hơ hấp
Thuốc gây mê đường hô hấp là một loại thuốc cơ bản được sử dụng trong
gây mê cân bằng hiện đại, gây mê phẫu thuật và giảm đau [32, 42]. Thuốc gây mê
đường hơ hấp có hai loại: thể khí (N2O, xenon) và thể lỏng hóa hơi (halothane,
enflurane, isoflurane, sevoflurane, desflurane). Lợi ích rõ ràng của thuốc gây mê
là làm cho bệnh nhân mất cảm giác hoặc nhận thức về cơn đau, giãn cơ mà vẫn

3


duy trì được các chức năng sống (tuần hồn, hơ hấp, chuyển hóa, bài tiết…). Trước
và trong q trình phẫu thuật, bác sĩ gây mê sẽ kiểm soát liên tục chức năng hô
hấp và đường thở của bệnh nhân. Điều này cho phép bác sĩ thực hiện phẫu thuật
mà không gây đau đớn hoặc chấn thương tinh thần ở bệnh nhân. Nhiều ca phẫu

thuật không thể thực hiện được nếu bệnh nhân không được gây mê như phẫu thuật
tim, ghép tạng và thay khớp [68].
1.1.3. Đặc điểm các thuốc gây mê đường hơ hấp
1.1.3.1. Cấu trúc hóa học, đặc tính vật lý
Mỗi thuốc gây mê đường hơ hấp đều có đặc tính hóa học như cấu trúc hóa
học, trọng lượng phân tử và một số tính chất vật lý đặc trưng riêng cho từng loại
như điểm sôi, tỷ trọng chất lỏng, áp suất hơi. Bảng 1.1 tổng hợp đặc tính hóa học
và vật lý của một số thuốc gây mê đường hô hấp như halothane, enflurane,
isoflurane, desflurane, sevoflurane và nitơ oxit.
Bảng 1.1. Cấu trúc hóa học, tính chất hóa lý của một số thuốc gây mê đường
hô hấp [1, 32].
Tên thuốc

Cấu trúc hóa
học

Trọng
lượng
phân
tử

Điểm sơi
°C ( ở 760
mmHg)

Tỷ trọng
chất
lỏng (g/
mL)

Áp suất hơi
(mmHg)
ở 24/
25°C

ở
20°C

(25°C/
4°C)
Halothane

197,5

49 – 51

1,86

288

243

Enflurane

184,5

56,5

1,52

218

175

4


Isoflurane

184,5

48,5

1,50

295

238

Desflurane

168,04

22,8

1,50

798

669

Sevoflurane

200,05

58,6

1,53

197

157

44,02

-88,5

44,8

39,8

Nitơ oxit

N2O

Thuốc gây mê dễ bay hơi (halothane, enflurane, isoflurane, desflurane,
sevoflurane) có áp suất hơi thấp, điểm sơi cao, dễ hóa lỏng ở nhiệt độ phịng
(20°C). Thuốc gây mê dạng khí (N2O, xenon) có áp suất hơi cao, nhiệt độ sơi thấp
và tồn tại ở dạng khí khi ở nhiệt độ phòng [68]. Áp suất riêng phần của isoflurane
và sevoflurane ở nhiệt độ môi trường đủ để đạt được nồng độ thích hợp cho sử

dụng lâm sàng với bình xịt thông thường. Áp suất riêng phần của desflurane cao
(Bảng 1.1), địi hỏi sử dụng máy hóa hơi riêng mà trong máy hóa hơi này,
desflurane được làm nóng để đạt được áp suất hơi 1400 mmHg và áp suất hơi được
điều chỉnh bởi hai điện trở biến thiên. N2O tồn tại ở thể khí ở áp suất và nhiệt độ
mơi trường, có thể phân phối qua đồng hồ lưu lượng [32].
Bên cạnh áp suất hơi và nhiệt độ sơi, độ hịa tan là một yếu tố quan trọng
ảnh hưởng đến dược động học của thuốc gây mê đường hô hấp. Desflurane có cấu
trúc hóa học khác với isoflurane là trên gốc carbon  - ethyl gắn với flo thay cho
clo. Tương tự sevoflurane cũng được halogen hóa chỉ với flo. Chính sự thay thế
này làm độ hòa tan trong máu của desflurane và sevoflurane thấp hơn isoflurane,
gần bằng độ hòa tan của N2O [10].
Như vậy, các đặc tính hóa lý của một thuốc gây mê dạng hít quyết định hiệu
quả lâm sàng và cách thức sử dụng của chúng, cụ thể là việc đạt được nồng độ
5


điều trị tại mô trong CNS. Nồng độ tại vị trí ảnh hưởng có liên quan đến áp suất
riêng phần của các tác nhân gây mê trong CNS, được biểu thị ở trạng thái cân bằng
bởi nồng độ tại phế nang. Ngồi ra cịn liên quan đến khả năng hấp thu thuốc từ
phổi với độ hịa tan là đặc tính cơ bản và quan trọng trong động học của các thuốc
gây mê đường hô hấp [32, 66].
1.1.3.2. Đặc điểm dược động học
Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu và giải phóng thuốc gây mê đường hơ
hấp
Các thuốc gây mê đường hô hấp được đưa vào cơ thể qua trao đổi khí trong
phế nang của phổi. Sự hấp thu thuốc từ phế nang vào máu và phân phối vào các
vị trí cảm ứng trong CNS là những yếu tố quan trọng quyết định dược động học
của các thuốc này. Về bản chất, sự hấp thu và giải phóng thuốc gây mê dạng hít
phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong phế nang và khả năng hấp thu của thuốc từ phế
nang vào máu bởi tuần hoàn phổi. Hai yếu tố này được trình bày trong Bảng 1.2

[42, 43].
Bảng 1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc gây mê đường hô hấp
trong phế nang và khả năng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu [43].
Nồng độ thuốc trong
phế nang

Khả năng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu

(1) Nồng độ hít vào của (1) Độ hịa tan (hệ số phân bố máu/ khí): Hệ số phân bố máu/
thuốc: Nồng độ
khí () phản ánh độ hòa tan của thuốc mê dễ bay hơi
thuốc gây mê trong
trong máu.  là tỉ lệ nồng độ thuốc trong máu và khí khi
phế nang (FA) thay
áp suất riêng phần của chúng ở trạng thái cân bằng. 
đổi phụ thuộc vào
càng lớn, độ hòa tan của thuốc trong máu càng cao, dẫn
nồng độ thuốc hít
đến sự tăng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu bởi tuần
vào (FI). FI càng lớn,
hoàn phổi. Nồng độ thuốc trong máu tăng mà áp suất
FA càng tăng nhanh
riêng phần của thuốc trong phế nang tăng chậm hơn, dẫn
đến kéo dài thời gian gây mê và hồi phục sau gây mê. 
6


và khởi mê càng
phụ thuộc vào nồng độ của các thành phần trong huyết
nhanh.

thanh như: albumin, globulin, triglyceride và cholesterol.
(2) Thơng khí phế nang:
Các phân tử này liên kết với các phân tử thuốc gây mê,
Tăng thơng khí phế
làm tăng độ hòa tan của thuốc trong máu.
nang làm tăng áp (2) Lưu lượng máu qua phổi (cung lượng tim): Nếu khơng
suất riêng phần của
có shunt, lưu lượng máu qua phổi bằng cung lượng tim.
thuốc trong phế
Cung lượng tim cao dẫn đến khả năng hấp thu thuốc gây
nang, dẫn đến gia
mê từ phế nang vào máu lớn hơn và phân phối nhanh hơn
tăng FA, tỉ lệ FA/ FI
đến các mô bao gồm cả hệ TKTW.
tăng nhanh (~ 1) và (3) Chênh lệch áp suất riêng phần của thuốc gây mê trong
tốc độ khởi mê
phế nang và tĩnh mạch: Sự hấp thu thuốc gây mê ở mô
nhanh.
gây ra sự khác biệt của áp suất riêng phần của thuốc trong
(3) Dung tích cặn chức
phế nang và tĩnh mạch. Sự chênh lệch này càng lớn, thời
năng (FRC): Một
gian khởi mê càng chậm.
phần FRC làm loãng (4) Hiệu ứng thuốc thứ hai: Khi phối hợp N2O và thuốc gây
nồng độ thuốc hít
mê đường hơ hấp khác, do khả năng hấp thu từ phế nang
vào, áp suất riêng
vào máu của N2O cao, làm tăng áp suất riêng phần của
phần của thuốc
thuốc sử dụng đồng thời. Tỉ lệ FA/ FI tăng làm tốc độ khởi

giảm, dẫn đến tốc độ
mê tăng.
khởi mê chậm.
Phân bố
Sự hấp thu thuốc gây mê ở mô phụ thuộc vào các yếu tố sau: Lưu lượng
máu ở mơ, khả năng hịa tan của thuốc ở mô và chênh lệch áp suất riêng phần của
thuốc gây mê trong máu động mạch và mô. Ở mô não, sự chênh lệch áp suất này
cân bằng nhanh do được tưới máu nhiều. Mơ mỡ có mức độ tưới máu thấp nên
cần thời gian dài hơn để cân bằng áp suất. Ngoài ra, sự hấp thu cao và giải phóng
chậm các phân tử thuốc gây mê từ mơ mỡ dẫn đến tốc độ khởi mê chậm ở những
bệnh nhân có khoang mỡ lớn. Khả năng hịa tan của thuốc gây mê trong mô khác
với trong máu, phụ thuộc vào ái lực với lipid của thuốc. Tất cả các thuốc gây mê
đường hơ hấp hịa tan tốt trong mơ mỡ và ít hịa tan trong các mơ khác [32].
7


Desflurane hịa tan trong máu và mơ kém hơn so với halothane, isoflurane,
sevoflurane (hệ số phân bố mơ/máu thấp). Chính vì vậy, nồng độ desflurane trong
máu tăng nhanh trong quá trình gây mê và giảm nhanh trong phế nang khi đào
thải. Ngoài ra, sự cân bằng nồng độ của desflurane ở mơ và máu diễn ra nhanh
hơn giúp kiểm sốt nồng độ thuốc tại phế nang chính xác hơn trong q trình duy
trì gây mê [10].
Chuyển hóa
Thuốc gây mê đường hơ hấp được loại bỏ chủ yếu bằng thơng khí, chỉ
chuyển hóa ở mức độ rất nhỏ. Chính vì vậy, sự trao đổi chất của các thuốc này
khơng đóng vai trò quan trọng trong việc ngừng tác dụng của thuốc mà liên quan
tới độc tính thuốc gây ra. Chuyển hóa ở gan nhờ hệ thống CYP2E1 góp phần loại
bỏ một số thuốc mê bay hơi, như halothane được thải trừ nhanh hơn so với
enflurane trong quá trình hồi phục. Về mức độ chuyển hóa ở gan, thứ tự sắp xếp
của các thuốc như sau: halothane > enflurane > sevoflurane > isoflurane >

desflurane > N2O (Bảng 1.4) [43].
Thải trừ
Ngược lại với quá trình hấp thu ban đầu, sau khi ngừng gây mê, áp lực riêng
phần của thuốc gây mê ở phế nang và mô giảm. Thuốc mê sẽ được thải trừ chủ
yếu qua đường hô hấp (thở ra) và cơ thể bước vào giai đoạn hồi phục sau gây mê.
Thời gian hồi phục sau gây mê phụ thuộc vào tốc độ loại bỏ thuốc ra khỏi não.
Tốc độ thải trừ của halothane và isoflurane chậm hơn so với N2O, desflurane và
sevoflurane do halothane hịa tan gấp đơi trong mơ não và tan trong máu gấp năm
lần so với N2O và desflurane. Sự tăng tích lũy halothane hoặc isoflurane ở cơ, da
và mỡ trong gây mê kéo dài (đặc biệt ở bệnh nhân béo phì) làm quá trình hồi phục
sau gây mê chậm hơn [43, 68].
1.1.3.3. Đặc điểm dược lực học
Cơ chế tác dụng

8


Trong quá trình nghiên cứu cách thức hoạt động của các thuốc gây mê
halogen hóa, các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng các thụ thể của tế bào
thần kinh đóng vai trị quan trọng trong cơ chế tác dụng của các thuốc này [29].
Trải qua vài thập kỉ, cơ chế hoạt động của thuốc gây mê dễ bay hơi tại các thụ thể
g – aminobutyric loại A (GABAA) và các khí gây mê (N2O, xenon) ức chế tại các
thụ thể N – methyl – D – aspartate đã được xác định. Ngoài ra, một số thuốc gây
mê dạng hít khác gây tác dụng bằng cách ức chế các kênh ion kích thích, các thụ
thể nicotinic và glutamate thần kinh [43, 66]. Cụ thể, thuốc gây mê đường hơ hấp
ức chế hoạt động kích thích của kênh trước synap, thông qua các thụ thể nicotinic,
serotonergics và glutaminergic. Đồng thời, các phân tử thuốc làm tăng hoạt động
ức chế của kênh sau synap qua thụ thể GABAA, glycine, AMPD và NMDA, gây
ảnh hưởng đến việc giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh, gây giảm dẫn truyền
thần kinh qua các khớp thần kinh [66].

Kênh kali hai lỗ trong hệ TKTW cũng đóng vai trị nhất định trong cơ chế
gây mê của thuốc gây mê đường hô hấp. Các kênh này phân phối rộng rãi trong
CNS, tồn tại ở cả trước và sau synap. Halothane, isoflurane, sevoflurane và
desflurane đã được xác định làm tăng cường hoạt động của các kênh này, dẫn đến
sự siêu phân cực của màng tế bào, gây ảnh hưởng đến khả năng tạo ra hoạt động
thần kinh và góp phần giải thích được hiệu quả gây mê của các thuốc trên [43].
Ảnh hưởng của thuốc gây mê dạng hít trên các cơ quan và hệ cơ quan
Hiệu lực gây mê của thuốc gây mê đường hô hấp được mô tả bằng nồng độ
thuốc tối thiểu trong phế nang (MAC). MAC là nồng độ tối thiểu trong phế nang
của thuốc gây mê dạng hít đo ở áp suất 1 atm, ngăn cản đáp ứng vận động với các
kích thích phẫu thuật ở 50% bệnh nhân [43]. Giá trị MAC thay đổi phụ thuộc vào
tác nhân gây mê và độ tuổi của bệnh nhân. Ở trẻ sơ sinh, MAC của sevoflurane
xấp xỉ 3,3% trong khi ở người trưởng thành (40 – 50 tuổi) là 2% [42]. Giá trị MAC
của một số thuốc gây mê dạng hít được trình bày trong Bảng 1.4. Ảnh hưởng của
thuốc gây mê đường hô hấp gây ra trên hệ thần kinh trung ương, hệ tim mạch, hệ
hô hấp, trên thận, gan và cơ được tổng hợp trong Bảng 1.3.

9


Bảng 1.3. Ảnh hưởng của thuốc gây mê đường hô hấp trên một số cơ quan
và hệ cơ quan [43, 68].
Cơ quan và
hệ cơ quan

Ảnh hưởng của thuốc gây mê đường hô hấp

Hệ TKTW

Với giá trị MAC thấp (0,2 – 0,4), thuốc gây ức chế thần kinh gây

bất động, mất trí nhớ, ngăn chặn sự hình thành ý thức ở vỏ não,
đồi thị và hệ thống kích hoạt dạng lưới. Ngoài ra, các thuốc gây
mê halogen làm giảm tốc độ trao đổi chất của não (CMR). Lưu
lượng máu não (CBF) có thể tăng, giảm hoặc khơng đổi (phụ
thuộc vào MAC). Ngoại trừ halothane, một số thuốc gây mê
halogen khác có tác dụng giảm đau.

Hệ tim mạch Thuốc làm giảm cung lượng tim và khả năng co bóp tim bình
thường; gây giảm áp lực trung bình máu động mạch phụ thuộc
liều và gây giãn mạch hệ thống. Nhìn chung các thuốc này có thể
gây kích thích hệ thần kinh tự chủ gây tăng nhịp tim, nhưng
halothane, enflurane, sevoflurane ít ảnh hưởng đến nhịp tim còn
desflurane, isoflurane làm tăng nhịp tim đáng kể.
Hệ hơ hấp

Thuốc làm giảm thơng khí dẫn đến tăng áp lực CO2 máu động
mạch (PaCO2), có thể dẫn đến suy hơ hấp. Isoflurane và
desflurane gây kích thích đường thở (ho hoặc khó thở) nên khơng
sử dụng ở bệnh nhân bị co thắt phế quản.

Gan, thận và Ở thận, thuốc làm giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR) và lưu lượng
cơ
nước tiểu không đáng kể, thường hồi phục sau gây mê.
Ở gan, thuốc gây mê dễ bay hơi có thể làm giảm tưới máu gan,
đặc biệt khi sử dụng halothane nhiều lần gây tăng men gan liên
tục, nhiễm độc gan.

10

Thuốc gây mê đường hô hấp gây ra giảm trương lực cơ phụ thuộc
liều, các thuốc gây mê halogen làm giãn cơ tử cung mạnh
Bảng 1.4 trình bày những đặc điểm dược lý đặc trưng của một số thuốc gây
mê dạng hít. Hầu hết các thuốc này đều có tác dụng mạnh với chỉ số điều trị dao
động từ 2 đến 4, chính vì vậy, việc sử dụng chúng địi hỏi kiến thức về tính chất
hóa lý, dược động học và dược lực học của chúng trên các hệ thống khác nhau để
phát huy tác dụng chính và ngăn ngừa các tác dụng phụ [32].
Bảng 1.4. Một số đặc điểm dược lý đặc trưng của thuốc gây mê đường hô
hấp [3].
Tên thuốc

MAC
(%)2

Chuyển
hóa

Đặc điểm đặc trưng

Hệ số
phân
bố
máu/

Hệ số
phân
bố
não/

khí

máu

N2O

0,47

1,1

> 100

Halothane

2,35

1,9

0,75

> 40%

Tốc độ khởi phát và phục hồi
trung bình.

Enflurane

1,91

1,3

1,7

8%

Tốc độ khởi phát và phục hồi
trung bình.

Isoflurane

1,4

1,6

1,40

< 2%

Tác dụng mạnh nhất trong các
thuốc gây mê halogen. Khởi

Thường dùng phối hợp với
thuốc gây mê đường hơ hấp
mạnh hơn để đạt hiệu ứng khí
thứ 2. Khởi phát và phục hồi
nhanh chóng.

11


phát và phục hồi tương đối

chậm.
Desflurane

0,42

1,3

6–7

Sevoflurane

0,63

1,7

2,0

< 0,05%

Khởi phát và phục hồi nhanh.
Mùi hăng gây kích thích đường
thở nên khơng thích hợp để gây
mê.

2 – 5% Thuốc gây mê đường hô hấp
(fluoride) được sử dụng phổ biến nhất.
Khởi phát và phục hồi nhanh
chóng. Khơng có mùi hăng nên
thích hợp để gây mê.

Tác dụng phụ và độc tính của thuốc gây mê dạng hít
Tác dụng phụ và độc tính của thuốc gây mê đường hô hấp bao gồm nhiễm
độc thận, nhiễm độc gan, nhiễm độc thần kinh, tình trạng sốc gây mê, rối loạn nhịp
tim, hạ huyết áp, buồn nôn và nôn sau phẫu thuật (PONV), ức chế hoặc kích thích
hơ hấp, tăng thân nhiệt ác tính, kích thích sau sinh, dị ứng và sốc phản vệ [27].
Các biến cố này có thể xảy ra trong thời gian phẫu thuật hoặc sau khi kết thúc phẫu
thuật. Độc tính cấp tính và mạn tính của các thuốc gây mê đường hơ hấp được
trình bày trong Bảng 1.5.
Bảng 1.5. Độc tính cấp tính và mạn tính của thuốc gây mê đường hơ hấp
[68].
Độc tính cấp tính

Độc tính mạn tính

(1) Nhiễm độc thận: Q trình chuyển hóa của (1) Gây đột biến, quái thai, ảnh
enflurane và sevoflurane có thể tạo ra các hợp chất
hưởng đến sinh sản: Tính gây
gây độc cho thận. Khi tiếp xúc với enflurane kéo
đột biến, quái thai của thuốc
dài, các ion florua được giải phóng gây nhiễm độc
mê dạng hít đã xảy ra ở động
thận. Sevoflurane có thể bị phân hủy bới chất hấp
vật, chưa xuất hiện ở con

12


phụ CO2 trong máy gây mê, tạo thành hợp chất
người. Tuy nhiên, một số
vinyl ether (hợp chất A). Hợp chất này gây hoại

trường hợp sử dụng thuốc gây
tử ống thận ở chuột, chưa có báo cáo ở người.
mê trong phẫu thuật không
(2) Nhiễm độc máu: Tiếp xúc kéo dài với N2O làm
liên quan đến thai nhi ở phụ
giảm tổng hợp methionine, gây thiếu máu
nữ có thai có thể làm tăng
megoloblastic. Ngoài ra, tương tác giữa thuốc gây
nguy cơ phá thai.
mê dạng hít (desflurane) với các chất hấp phụ CO2 (2) Gây ung thư: Các nghiên cứu
khơ tạo ra khí CO. CO liên kết với hemoglobin
dịch tễ đã chỉ ra tỉ lệ mắc bệnh
làm giảm cung cấp O2 tới các mô trong cơ thể.
ung thư gia tăng ở các nhân
(3) Nhiễm độc gan: Tỉ lệ nhiễm độc gan nặng sau khi
viên phẫu thuật, người tiếp
tiếp xúc với halothane được ước tính nằm trong
xúc với thuốc gây mê. Tuy
khoảng 1:20000 – 35000 với cơ chế chưa rõ ràng.
nhiên, hiện nay khơng có
(4) Tăng thân nhiệt ác tính.
nghiên cứu nào giải thích
được sự gia tăng này.
Đa số các thuốc gây mê đường hô hấp tương đối lành tính đối với bệnh nhân
xảy ra phản ứng bất lợi cấp tính, ngoại trừ phản ứng TTNAT. Trước đây, halothane
là tác nhân phổ biến nhất gây ra phản ứng này. Tuy nhiên hiện nay, các báo cáo
đã cho thấy tất cả các thuốc gây mê lỏng dễ bay hơi đều gây ra phản ứng TTNAT,
được trình bày cụ thể trong phần tiếp theo [6].
1.2.

Phản ứng tăng thân nhiệt ác tính

1.2.1. Định nghĩa
Tăng thân nhiệt ác tính là một rối loạn gen liên quan đến thuốc
(pharmacogenetic) của hệ cơ xương liên quan đến tăng chuyển hóa mất kiểm sốt,
có thể gây tử vong. TTNAT xuất hiện ở những người nhạy cảm với một số thuốc
gây mê đường hô hấp (halothane, isoflurane, sevoflurane, desflurane), thuốc giãn
cơ succinylcholine nhất định hoặc do catecholamine sinh ra trong trường hợp căng
thẳng. Phần lớn bệnh nhân mắc bệnh cơ lõi trung tâm (CCD), bệnh multi –
minicore (MmCD) và hội chứng King – Denborough dễ xuất hiện phản ứng

13