Nghiên cứu tổng hợp các chất xúc tác trên cơ sở hỗn hợp kim loại oxít cho quá trình oxi hóa toluen

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
----------

LÊ THANH SƠN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG
NGƢNG TỤ CHỨA O, S, N

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI - 2012


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
----------

LÊ THANH SƠN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG
NGƢNG TỤ CHỨA O, S, N
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62 44 27 01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hƣớng dẫn khoa học:
GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu

PGS.TS. Ngơ Đại Quang

HÀ NỘI - 2012

2


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
MỞ ĐẦU

1

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN

3

1.1 Giới thiệu về 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

3

1.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

4

1.2.1 Tổng hợp từ thiocacbohyđrazit

4

1.2.2 Tổng hợp từ hiđrazit của axit cacboxylic

6

1.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxađiazol-5-thion

8

1.3. Các phản ứng chuyển hoá của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

9

1.3.1 Phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm SH (hoặc NH)

10

1.3.2 Phản ứng ở nhóm NH2

11

1.3.3 Các chuyển hóa có sự tham gia đồng thời hai nhóm SH và NH2

12

1.3.3.1 Tổng hợp các triazolothiađiazoline và triazolothiađiazole

12

1.3.3.2 Tổng hợp các triazolothiađiazine

16

1.3.3.3 Tổng hợp các triazolothiađiazepine

21

1.4. Hoạt tính sinh học

23

CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM

26

2.1 Xác định các tính chất vật lí

26

2.2 Thăm dị hoạt tính sinh học

26

2.3 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

27

2.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất axetohiđrazit

27

2.3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

27

2.4 Tổng hợp các β-arylclovinylanđehit

3

30


2.5 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin

31

2.6 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

32

2.7 Tổng hợp các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole

36

2.8 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine

39

2.9 Tổng hợp các dẫn xuất quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4thiađiazepine

47

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ-THẢO LUẬN

50

3.1 Về phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4triazole

51

3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

55

3.2.1 Tổng hợp các β-arylclovinylanđehit

55

3.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

59

3.2.2.1 Về phản ứng tổng hợp

59

3.2.2.2 Phổ IR

61

3.2.2.3 Phổ 1H-NMR

62

3.2.2.4 Phổ

13

C-NMR

65

3.2.2.5 Phổ khối lượng

67

3.3 Tổng hợp các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole

70

3.3.1 Về phản ứng tổng hợp

70

3.3.2 Phổ IR

72

3.3.3 Phổ 1H-NMR

73

3.3.4 Phổ 13C-NMR

76

3.3.5 Phổ khối lượng

79

3.4 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine

80

3.4.1 Về phản ứng tổng hợp

80

3.4.2 Phổ IR

83

3.4.3 Phổ 1H-NMR

85

4

3.4.4 Phổ 13C-NMR

90

3.4.5 Phổ khối lượng

96

3.5 Tổng hợp các dẫn xuất 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]1,3,4-thiadiazepine

103

3.5.1 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin

103

3.5.2 Tổng hợp các dẫn xuất 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo [3,4-b]1,3,4-thiadiazepine

104

3.5.2.1 Về phản ứng tổng hợp

104

3.5.2.2 Phổ IR

105

3.5.2.3 Phổ 1H-NMR

106

3.5.2.4 Phổ 13C-NMR

109

3.5.2.5 Phổ khối lượng

111

3.6 Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm

114

KẾT LUẬN

119

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

120

TÀI LIỆU THAM KHẢO

121

PHỤ LỤC

140

5


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
δ
J
s

Độ chuyển dịch hóa học

d

Doublet

t

Triplet

t0C

Nhiệt độ nóng chảy

IR

Infrared (phổ hồng ngoại)

NMR

Nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân)

MS

Mass Spectroscopy (phổ khối lượng)

HSQC

Heteronuclear single quantum correlation (phổ tương tác gần 13C-1H)

HMBC

Heteronuclear multiple-bond correlation (phổ tương tác xa 13C-1H)

DMSO

Dimethyl sulfoxide

DMF

N,N-Dimethylformamide

HR-MS

High resolution mass spectroscopy (phổ khối lượng phân giải cao)

AChE

Acetylcholinesterase

Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ 1H-NMR)
Singlet

6


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Dữ liệu vật lí các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole
Bảng 3.2. Một số tính chất của β–cloarylvinylanđehit
Bảng 3.3. Dữ liệu phổ 1H-NMR của một số hợp chất β-cloarylvinylanđehit
Bảng 3.4. Dữ liệu vật lí của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4thiađiazepine

55
57
58

60

1

Bảng 3.5. Tín hiệu H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các dẫn xuất 1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

63

13

Bảng 3.6. Tín hiệu C-NMR (δ, ppm) của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4b]-1,3,4-thiađiazepine

67

Bảng 3.7. Số khối và cường độ các ion mảnh trên phổ MS của các hợp chất
1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
Bảng 3.8. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các dẫn xuất 3-aryloximetyl -

69

6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole

71

1

Bảng 3.9. Tín hiệu H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của một số 3-aryloximetyl-6(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole
Bảng 3.10. Tín hiệu 13C-NMR (δ, ppm) của các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole
Bảng 3.11. Số khối và cường độ các ion mảnh trên phổ MS của các
3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole
Bảng 3.12. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của hợp chất M1-M15
Bảng 3.13. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của hợp chất N1-N12
Bảng 3.14. Tín hiệu 1-H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các dẫn xuất 1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine
Bảng 3.15. Tín hiệu 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các 6-(6-X-cumarin-3yl)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine
Bảng 3.16. Tín hiệu 13C-NMR (δ, ppm ) của một số dẫn xuất 7H-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine

74
78
80
82
82
87

89

95

13

Bảng 3.17. Tín hiệu C-NMR (δ, ppm) của các 6-(6-X-cumarin-3-yl)-7H1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine
Bảng 3.18. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của một số hợp chất dãy M

7

96


theo phương pháp EI

98

Bảng 3.19. Các pic chính trên phổ MS của các hợp chất dãy A (X=H)
Bảng 3.20. Các pic chính trên phổ MS của các hợp chất dãy B (X=Br)
Bảng 3.21. Một số tính chất của 2-clo-3-formylquinolin
Bảng 3.22. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các 5H-quinolino[3,2-f]1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

100
102
104
105

1

Bảng 3.23. Tín hiệu H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các quinolino[3,2-f]1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

108

13

Bảng 3.24. Tín hiệu C-NMR (δ, ppm) của các quinolino[3,2-f]-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,2,4-thiađiazepine
Bảng 3.25. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của một số dẫn xuất
quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine (HRMS EI+)
Bảng 3.26. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 3-aryloximetyl6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole
Bảng 3.27. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine
Bảng 3.28. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất quinolino[3,2-f]1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
Bảng 3.29. Kết quả thử hoạt tính ức chế AChE của các dẫn xuất 1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

8

111

113

115
115
116
118


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của hợp chất T9

53

Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của hợp chất T10

54

Hình 3.3. Phổ 13C-NMR của hợp chất T10

54

Hình 3.4. Phổ hồng ngoại hợp chất B3

57

Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của hợp chất B3

58

Hình 3.6. Phổ hồng ngoại hợp chất F1

61

Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của hợp chất F1

62

Hình 3.8. Phổ

13

C-NMR của hợp chất F1

65

Hình 3.9. Phổ HSQC của hợp chất F1

66

Hình 3.10. Phổ HMBC của hợp chất F1

66

Hình 3.11. Phổ MS của hợp chất F9

68

Hình 3.12. Sơ đồ phân mảnh của hợp chất F9 theo phương pháp ESI

69

Hình 3.13. Phổ hồng ngoại của hợp chất S2

72

Hình 3.14. Một phần phổ 1H-NMR của hợp chất S12

74

Hình 3.15. Một phần phổ 13C-NMR của hợp chất S12

77

Hình 3.16. Phổ HMBC của hợp chất S12

77

Hình 3.17. Phổ MS của hợp chất S3

79

Hình 3.18. Phổ IR của hợp chất M13

84

Hình 3.19. Phổ IR của hợp chất N2

84

Hình 3.20. Phổ 1H-NMR của hợp chất M11

86

Hình 3.21. Phổ 1H-NMR của hợp chất M13

86

Hình 3.22. Phổ 1H-NMR của hợp chất N2

87

Hình 3.23. Phổ 13C-NMR của hợp chất M11

91

Hình 3.24. Phổ HSQC của hợp chất M11

92

Hình 3.25. Phổ HMBC của hợp chất M11

92

Hình 3.26. Phổ 13C-NMR của hợp chất N2

93

Hình 3.27. Phổ HSQC của hợp chất N2

94

9


Hình 3.28. Phổ HMBC của hợp chất N2

94

Hình 3.29. Các hướng phân mảnh chính của các hợp chất dãy M theo
phương pháp EI

97

Hình 3.30. Phổ MS của hợp chất M13

98

Hình 3.31. Phổ MS của hợp chất N4

99

Hình 3.32. Sơ đồ phân mảnh của các hợp chất dãy A (X=H)

100

Hình 3.33. Phổ MS của hợp chất N5

101

Hình 3.34. Sơ đồ phân mảnh của các hợp chất dãy B (X=Br)

101

Hình 3.35. Các hướng phân cắt vịng triazolothiađiazin của A2 và B2

102

Hình 3.36. Phổ IR của hợp chất A9

106

Hình 3.37. Phổ 1H-NMR của hợp chất A9

107

Hình 3.38. Phổ 13C-NMR của hợp chất A9

109

Hình 3.39. Phổ HSQC của hợp chất A9

110

Hình 3.40. Phổ HMBC của hợp chất A9

110

Hình 3.41. Một phần sơ đồ phân mảnh các hợp chất A1, A2, A5

112

Hình 3.42. Phổ MS của hợp chất A2

112

Hình 3.43. Một phần sơ đồ phân mảnh các hợp chất A6, A7

113

Hình 3.44. Phổ MS của hợp chất A6

113

10


MỞ ĐẦU
Các hợp chất 1,2,4-triazole và các dẫn xuất của chúng là những chất thường
có hoạt tính sinh học cao, đa dạng và có nhiều ứng dụng quan trọng trong y học
được các nhà khoa học trong và ngoài nước quan tâm nghiên cứu. Chẳng hạn, nhiều
cơng trình cơng bố về các dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng kháng khuẩn –kháng
nấm, kháng virut, chống viêm, an thần, chống trầm cảm, chống ung thư, kháng virut
HIV, diệt cỏ, trừ sâu, chất bơi trơn và hóa chất phân tích [82, 85, 87, 131,171] và
nhiều hợp chất có chứa vịng 1,2,4-triazole có hoạt tính cao được sử dụng trong điều
trị bệnh như fluconazole, itraconazole, voriconazole [77,165], triazolam [21],
alprazolam [43], etizolam [154] và furacrilin [138]. Bên cạnh đó, nhiều hợp chất
chứa vịng 1,2,4-triazole kết hợp với vịng 1,3,4-thiađiazole hoặc 1,3,4-thiađiazine
cũng biểu hiện hoạt tính kháng khuẩn [132], chống viêm [23, 62, 122, 166] và có
nhiều ứng dụng trong y học [62,68,82,83,88,115,167,183]. Như các dẫn xuất
triazolothiađiazole ở vị trí 3 và 6 trên vịng có chứa nhóm ankyl, aryl hoặc dị vịng
khác thể hiện hoạt tính kháng khuẩn [163], chống viêm [169], diệt cỏ [133] và
kháng virut HIV [99]. Các thiađiazepine không chỉ được biết đến bởi hoạt tính
kháng khuẩn mạnh [74, 110] mà nó còn được sử dụng trong điều trị virut HIV [80].
Sở dĩ các dẫn xuất thiađiazole, thiađiazine hay thiađiazepine thể hiện hoạt tính sinh
học cao và đa dạng do trong phân tử có sự hiện diện nhóm =N-C-S- [87]. Ngồi ra,
một số dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng tạo phức với kim loại chuyển tiếp và
được sử dụng trong phân tích kim loại như: B, Re, W, Co, Rh, Pt, …[ 7].
Các dẫn xuất cumarin có vai trị rất lớn trong hóa học các hợp chất tự nhiên
và tổng hợp hữu cơ, nhiều hợp chất chứa vòng cumarin thể hiện nhiều hoạt tính q
như trừ sâu [21], trừ giun sán, thơi miên [123], chống đông máu, phát quang [116],
.. Tương tự, các dẫn xuất chứa vòng quinolin cũng xuất hiện trong nhiều bằng phát
minh sáng chế liên quan đến hóa trị liệu và nhiều hoạt tính sinh học được tìm thấy

trong các hợp chất chứa vòng quinolin như kháng viêm, chống dị ứng [93], chống
sốt rét [100], kháng khuẩn [124], ức chế phát triển tế bào ung thư [45,51,163],
chống ký sinh trùng [163], …

11


Nhằm góp phần vào các nghiên cứu về các hợp chất triazole, trong luận án
này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng ngưng tụ
chứa O, N, S như 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4thiađiazine, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine và một số dãy chất có chứa
hợp phần cumarin hoặc quinolin với hi vọng rằng việc gắn kết giữa hai hợp phần
này sẽ tạo ra các hợp chất mới với nhiều ứng dụng hơn. Để thực hiện mục đích của
luận án, chúng tôi thực hiện một số nhiệm vụ sau:
 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine, 7H-1,2,4triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine,
b]-1,3,4-thiađiazole,

6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-

6-(6-X-cumarin-3-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazine và 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine
từ các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole.
 Nghiên cứu cấu trúc các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp
phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, cùng các
kỹ thuật phổ hai chiều HSQC, HMBC) và phổ khối (LC-MS, EI-MS).
 Tiến hành thăm dò hoạt tính kháng khuẩn - kháng nấm một số hợp chất tổng
hợp được với một số vi khuẩn và nấm men, nhằm tìm kiếm các chất có hoạt
tính sinh học cao.

12

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1 Giới thiệu về 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole
Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole được Hoggarth[81] tổng
hợp lần đầu tiên vào năm 1952 và tồn tại ở hai dạng hỗ biến sau [71]:
N

N

R
N

N

NH

R

SH

S

N

NH2

NH2

Dạng “thiol”

Dạng “thion”

Các dạng tautome này cũng được các tác giả [78] phát hiện và chứng minh
sự tồn tại của chúng bằng các phương pháp phổ IR, NMR. Cụ thể: trên phổ hồng
ngoại xuất hiện pic hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N – H (ở vùng
3350-3450cm-1) và C=S (ở 1290 -1180 cm-1). Đồng thời, trên phổ 1H-NMR cũng xuất
hiện tín hiệu rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm, điều này chứng tỏ sự tồn
tại đồng thời của hai dạng hỗ biến trên.
Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc “ thiol”
hoặc “thion”. Chẳng hạn, khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4triazol từ thimol các tác giả [8] đã thấy rằng:
13a

N

NH

N

12

OCH2

N

12

N

S

OCH2

Y

N=CH

13a

N

SH

Y

N=CH

Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH3O và 4-Cl thì tồn tại ở cấu trúc “thion”
vì khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này thấy có pic giao giữa tín hiệu của H-13a và
C-12 điều đó chứng tỏ H-13a và C-12 trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá
3 liên kết và sự tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thion” là hợp lí, cịn với những dẫn
xuất có nhóm thế Y là 4-(CH3)2N và 4-NO2 thì tồn tại cấu trúc “thiol” vì trên phổ HMBC
khơng thấy có pic giao giữa tín hiệu của H-13a và C-12.
Bằng phương pháp nhiễu xạ tia X của tinh thể, tác giả [185] thấy rằng độ dài
liên kết C-S (1,684Å) của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole ngắn hơn so với

13


liên kết đơn C-S (1,801-1,825Å) của các đithiaxycloankan và dài hơn liên kết đôi

C=S (1,646Å) đôi chút, điều này một lần nữa khẳng định sự tồn tại đồng thời 2
dạng tautome này.
Trong phân tử của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole có nhóm amino và
thioxo là các trung tâm có tính nucleophin cao nên dễ tham gia phản ứng tổng hợp
các hợp chất dị vịng chứa nitơ, lưu huỳnh như triazolothiađiazole,
triazolothiađiazine và triazolothiađiazepine. Ngồi ra, các dẫn xuất 4-amino-3mercapto-1,2,4-triazole còn thu hút sự chú ý của các nhà khoa học bởi đặc tính sinh
học phong phú và đa đạng của chúng như kháng khuẩn, kháng nấm, trừ sâu, sát
trùng và diệt cỏ [50,67,86]. Yếu tố quan trọng để tạo nên hoạt tính sinh học của các
dẫn xuất aminotriazolothion đó chính là nhóm thioxo [58, 59].
1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole
1.2.1 Tổng hợp từ thiocacbohyđrazit
Theo tài liệu [27,33,49,63,64,70,72,92,128,137,170,180], một số dẫn xuất
của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (2) được tổng hợp bằng cách đun nóng chảy
giữa axit cacboxylic với thiocacbohiđrazit (1). Sơ đồ phản ứng như sau:
S
RCOOH

+

H2N

N
H

N
N
H

NH2

N

R

N

SH

NH2
(1)

(2)

R = H, CH3, CH3CH2CH2, CH3(CH2)2CH2, CF3, C6H5

Bằng cách trên, 1-(6-metoxy-2-naphtyl)-1-(5‟-amino-s-triazole-3-yl)etan-4‟thion (4) được tổng hợp từ axit 2-(6-metoxy-2-naphtyl)-propanoic (3) [83] và phản
ứng giữa axit cacboxylic (5) với (1) thu được 3-[(5,6,7,8-tetrahiđro-naphtalen-2-yl)oximetyl]-4-amino-1,2,4-triazole-5-thion (6) [120,167].
H3C

CH3
COOH
H3CO

+ (1)

N
H2N

H3CO

(3)

14

H3C

N N

N

SH
H3CO

(4)

N NH

H2N

S


N
COOH
O

+ (1)

NH
S

N

O

NH2

(6)

(5)

Thực hiện phản ứng giữa 1,4-lacton (7-9) với (1) trong piriđin khan cũng thu
được 4-amino-3-(D-gluco- (10) hoặc D-galacto (11) pentitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5thion và (D-glyxero-D-gulo-hexitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5-thion (12) [25].
OH

R

OH R
O

R'

+ 1

HO
HO

OH

O

NH

HOH2C
R'

S

N

OH

7, 10 : R=OH, R'=H
8, 11: R = H, R'=OH

(7, 8)

N

Pyridin, t0C

NH2

(10, 11)

O
O

OH OH

HOH2C

OH +

1

OH OH

NH

HOH2C

OH OH

N

OH
OH

(9)

N

Pyridin, t0C

S

NH2

(12)

5-Ankyl-4-amino-2-(4-amino-4H-3-oxo-1,2,4-triazole-3-yl)-2,4-đihiđro-3H1,2,4-triazole-5-thion (14) được tổng hợp bằng cách đun nóng chảy (1) với (3ankyl-4-amino-5-oxo-4,5-đihiđro-1H-1,2,4-triazole-1-yl)axetat (13) [48] và tác giả
[170] đã tổng hợp thành công aminotriazolothion (16) với hiệu suất đạt 40% bằng
phản ứng giữa (15) và (1) khi có mặt natri metoxit làm xúc tác.
N

COOEt
N

N

+ (1)
R

NH

N

O

N

R
NH2

O

N
NH2

(13)

S

N

N

NH2

(14)

R = CH3, C2H5, C3H7, C6H5CH2, C6H5

H3C

O

H3C

O
N

+ (1)
HN

N

CO2Et

NaOMe

O

HN

N
N
O

(16)

(15)

15

NH

NH2

S


Theo tài liệu [83], phản ứng giữa axit đicacboxylic với 2 đương lượng
thiocacbohiđrazit (1) thì thu được một dãy bis(4-amino-5-thioxo-1,2,4-triazole-3yl)ankan (18) với hiệu suất khá cao:
HN
S

N
N

N
(CH2)n

NH2

N

NH
N

S

HS

n = 1-4

NH2

N

N
(CH2)n

N

SH

N

NH2

(17)

N

NH2

1.2.2 Tổng hợp từ hiđrazit của axit cacboxylic
Bên cạnh phản ứng giữa axit cacboxylic hoặc este với thiocacbohiđrazit,
người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (21) từ hiđrazit
của axit cacboxylic bằng phương pháp tổng hợp Hoggarth [81] như sau: cho
hiđrazit của axit cacboxylic (18) tác dụng với CS2 trong EtOH/KOH để chuyển
thành muối kali 3-aroylđithiocacbazat (19), sau đó metyl hóa bằng CH3I tạo ra
metyl 3-aroylđithiocacbazat (20) rồi thực hiện phản ứng đóng vịng với hiđrazin
hiđrat. Hoặc từ muối kali 3-aroylđithiocacbazat cho phản ứng trực tiếp hiđrazin
hiđrat theo phương pháp Reid và Heindel cũng thu được (21) [18, 32,
64,74,81,101,107, 126,137, 146,150,155,164]. Đây là các phương pháp hay sử dụng
trong tổng hợp triazole bởi tính đơn giản trong việc tìm các chất đầu và hiệu suất
khá cao.
O
R

O
N
H

(18)

NH2

CS2 ,KOH

EtOH

R

N
H

NH

N

H
N

SK

NH2NH2

R

(19) S

N

S

NH2 (21)

NH2NH2

CH3I
O
R

N
H

H
N

SCH3

(20) S
R = C6H11, C6H5, 4-FC6H4, 2-BrC6H4, 4-BrC6H4, 2-CH3C6H4, 4-CH3C6H4, 2-CH3OC6H4,
3-CH3OC6H4, 4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-ClC6H4, 4-C3H7OC6H4, 4-C6H5C6H4,
4-C6H5OCH2C6H4, 4-C6H5SO2C6H4, 2-OHC6H4, 4-OHC6H4, 4-OHC6H4CH2,
4-C2H5OC6H4CH2, C6H5CH2, 2,4 -(Cl)2C6H3

16


Tương tự, tác giả [112] thực hiện phản ứng giữa adamantan-1-cacbohiđrazit
(22) với CS2 trong etanol/KOH tạo kali axylhiđrazinđithioformat (23), sau đó đóng
vịng với hiđrazin hiđrat (dư) tạo sản phẩm 4-amino-3-(D-glucopentitol-1-yl)-1,2,4triazole-5-thion (24).
O

O

NH-NH2

CS2 ,KOH
EtOH

SK NH2NH2

N

NH-NH

(23)

(22)

NH

N

S

S

(24) NH2

Đặc biệt, khi đun hồi lưu kali đithiocacbazat (25) với hiđrazin trong dung
mơi ethanol thì thu được hỗn hợp sản phẩm gồm 4-amino-1,2,4-triazole-5-thion
(26) và 1,3,4-oxađiazolin-5-thion (27) [41,149] .
O
N

H

O2N

H
N

N NH

SK

N NH

NH2NH2
EtOH

S

S +
H2N

N

H2N

(26) NH2

(25)

O

S

(27)

Ngoài ra, nếu đi từ bishiđrazit của axit terephtalic thì tác giả [127] thu được
sản phẩm 1,4-bis-(4-amino-5-thioxo-s-triazole-3-yl)benzen (28) theo phương pháp
Reid và Heindel [146].
.

S

N

N
NH2

NH

N

N

HN

(28)

S

NH2

Trong khi đó, Udupi và cộng sự [168] đã sử dụng tác nhân hiđrazit của axit
isonicotinic thay cho hiđrazin hiđrat phản ứng với kali đithiocacbazat (29) thì nhận
được các sản phẩm 4-(N-piriđylcacboxamido)-3-aryl-1,2,4-triazole-5-thion (30).
Ar
O
Ar

N
H

H
N

HN NH2

SK
+
S

N

HN N
N

O

(29)

O HS

(30)
Ar = C6H5, 4-ClC6H4, 4-H2NC6H4, 2-OH -3-Cl-C6H3

17

N
N


Cũng theo phương pháp tổng hợp Reid và Heindel, các tác giả [17, 32,
42,52,56,58,61,94-96,118,145,148,162,172,177-179] đã tổng hợp thành công các
dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (31-42) sau:
N
N

O

H3C

NH

N
O

S

N

N

H2N

Cl

N

N
N

Ar

NH

N

N
CH3 H2N

S

N

NH

N

N

S

(36)

N

N

N
N

N

S

NH

N

H2N

S

H2N

4-C2H5OC6H4, C6H5
NH

NH

N

N

H2N

(35) R = 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4,
N

S

H2N

(33)
N

N
CH3

NH

N

N
H

N

(34)

(37)

N

S

(32)

C2H5

HN N

N

H2N

(31)

N

H3C

NH

N NH

S

R

N

S

H2N

S

(39) R = H, NO2

(38) H2N

X
O

N NH
S

N

N

N NH
N

O

NH2
Ph

N NH

Y

S
N

NH2

(40)

O

Et

N

S

NH2

X = Y = Cl
(42) X = Cl, Y=H

(41)

1.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxađiazol-5-thion
Một phương pháp khác để tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4triazole được nhiều tác giả thực hiện đó là chuyển hóa các dẫn xuất 1,3,4-oxađiazol
thành các aminotriazolothion bằng phản ứng trực tiếp với hiđrazin hiđrat. Reid và
Heindel [146] đã tổng hợp thành công các aminotriazolothion (44) bằng phản ứng
giữa 5-aryl-1,3,4-oxađiazole-3-thion (43) với hiđrazin hiđrat.

N

N

NH
NH2NH2

R

O

S

R

NH
N

S

NH2 (44)

(43)

R = C6H5, 4-FC6H4, 2-BrC6H4, 2-CH3OC6H5, xyclohexyl, 2-thienyl, 4-piridyl

18


Bằng cách tương tự, các tác giả [22,48,60,65,97,121,152,157,170 ] tổng hợp

các hợp chất (45-53) từ các oxađiazol tương ứng, phản ứng được thực hiện trong
các dung môi khác nhau như: etanol, nước hoặc đioxan.
N
N
R

NH

N
N
O

CHO

N

N

S

(49)

(48) H2N
Cl

H3C

O

(50)

N
H2N

S

NH
N

Ph

(51)

S
S

S

N

Cl

NH2

Et

N NH

N

H2N

S

N

N

R

O

N

N NH

Cl

S

H2N

(47) R= H, C6H5CH2

N NH

N

NH

NH

N

N

CH3

N
N

S

NH2

(46)

R = CH3, C2H5, C3H7, C6H5
C6H5CH2

N

N

NH
N

(45)

NH2

O
HN

NH2

O

N

H3C

S

N

N

S

NH2

(52)

Bên cạnh phương pháp đun hồi lưu, tác giả [102a,159a] đã tổng hợp một số
4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole từ muối

kali đithiocacbazat hoặc 1,3,4-

oxađiazol-5-thion phản ứng với hiđrazin hiđrat trong lị vi sóng. Ưu điểm của

phương pháp này thời gian phản ứng ngắn và hiệu suất cao.
O
Ar

N
H

H
N

SK
NH2NH2
S

Ar

Ar

NH

N
O

S

NH2NH2

N

N

MW

N

SH

NH2

MW

1.3. Các phản ứng chuyển hoá của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole
Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole được nhiều nhà khoa học
nghiên cứu chuyển hóa, các hướng chuyển hóa chủ yếu tập trung vào nhóm SH
(hoặc nhóm NH), nhóm NH2 hoặc đóng vịng với sự tham gia của cả hai nhóm NH2

19


và SH. Dưới đây là một số chuyển hóa được các nhà khoa học thực hiện trong
những năm qua:
1.3.1 Phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm SH (hoặc NH)
Căp electron của nguyên tử lưu huỳnh tham gia vào hệ liên hợp với vòng
triazole, do vậy nguyên tử H trong nhóm SH (dạng thiol) rất dễ tham gia các phản
ứng thế với

các tác nhân như metyl iodua [92], cloroaxetonitril [63,64], axit

monocloaxetic [128] và các dẫn xuất 2‟-bromoaxetophenon [54,128,170]. Tác giả
[33,118,114] thực hiện phản ứng ankyl hóa các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4triazole với ankyl halogen trong KOH/etanol hoặc K2CO3/DMF thu được các sản

phẩm (53-55) sau:
N

N

N

N

N

R1

N

O

HO
SCH3

N

S

N

R

R

NH2

NH2

R2

NH2

(52) R = C6H5, 3-CH3OC6H4,

(51)

R3

S

N

(53) R = H, Me, Ph
R1 ,R2 ,R3= H, Me

4-CNC6H4, 4-EtOC6H4

Phản ứng giữa 4-amino-3-mercapto-5-phenyl-1,2,4-triazole với 2‟-aryl-2oxoetanhiđrazonoyl (54) trong etanol và có mặt của C2H5ONa thu được
thiohiđrazonat este (55) [156].
Ar
N
Ph

NH

N

N
SH

N

+ RCOC(Br)=NNHAr

EtOH
EtONa

Ph

N
R

S

N

(54)

NH2

N

NH2

O

(55)

R= 2-naptyl; Ar = 4-CH30C6H4; 3-CH3C6H4; 4-CH3C6H4; 3-ClC6H4; 4-ClC6H4;
3-NO2C6H4; 4-NO2C6H4

Các dẫn xuất triazole (56-59) được tác giả [44,151] tổng hợp được khi đun
hồi lưu giữa các aminomercaptotriazole với halonitril, acrylonitril hoặc clorotetrazol
trong etanol và có mặt của trietyl amin hoặc K2CO3.
N
Ph

N
N

Ph

R
S

NH2

(56) R= H, CH3

CN

H2N

NC

N
N

N

N
H
S

NC

Ph

NC

N

N
S

(57)

(58)

20

N

N

C6H5H2C

N

N
N

S

NH2 (59)

N
N
N
Ph


Khi cho dẫn xuất aminomercaptotriazole tác dụng với các dẫn xuất αcloroaxetanilit

thì nhận được (5-ankyl-4-amino-4H-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl)

axetanilit (60) [47], cịn phản ứng với cloroaxeton thì nhận được các dẫn xuất
axetonylthio (61) [65].
N

N

N

NHAr

R

N

H3C

O

S

N

O
NH2

N

N

R = H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CF3
Ar= C6H5, 4-CH3C6H4, 2,3 -(CH3)2C6H3, 2-CH3OC6H4, 4-CH3OC6H4
4-EtOC6H4, 4-PhOC6H4, 3,4 -(CH3O)2C6H3, 4-FC6H5, 4-ClC6H4
4-BrC6H4, 3,4 -Cl2C6H3, 4-NO2C6H4, 3-CF3C6H4

S

H2N

(60)

Ph

(61)

Với tác nhân là hỗn hợp thionyl clorua và brom trong etanol thì

một

số

aminomercaptotriazole bị oxi hóa tạo thành monosunfit (62) và đisunfit (63) tương
ứng [135].
N

N

N

R

N

N

S

H2N

(62)

N

S

R
N

N

R

N

N

NH2

NH2

N

S
N

R

H2N

(63)

R = H, CH3, C2H5, C3H7, C6H5, 2 -HOC6H4, 2 -H2NC6H4, 4 -H2NC6H5

1.3.2 Phản ứng ở nhóm NH2
Một số dẫn xuất azometin (64-67) được tạo ra bằng phản ứng ngưng tụ giữa
các aminomercaptotriazole với các anđehit khác nhau trong dung môi etanol hoặc
axit axetic băng (vừa làm dung môi, vừa làm xúc tác) [24, 32, 57,61,89, 98,118,
129].
N

S

N
HN

SH

N

N
O

N

N

N

H3CO
CH3

R

(65)

(64) R = C6H5, 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4,
3,4 -(CH3O)2C6H3, 2-nitrofuryl

21

OCH3


N

N

1

R

N

N

SH
N

SH

N

R

N

N
O
R

(66) R = C6H5, 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4,

X

3-NO2C6H4, 2-naphtyl
R1= H, Me, 4-CH3OC6H4, 4-ClC6H4,
4-BrC6H4, C6H5, 2-furanyl

(67) R = CH3, C2H5, C6H5, 4-ClC6H4, 3,4,5 -(CH3O)3C6H2
X= 4-Cl, 4-Br, 4-N(CH3)2, 4-CH3O, 5-Cl, 3-NO2

Phản ứng giữa các aminomercaptotriazole với các anđehit trong dung môi
đioxan, xúc tác là axit sunfuric cũng nhận được các bazơ Schiff (68, 69) [60,167].
N

R

NH
CH3

S

N
O

N

N

N

N

N

N

R

SH
N

(68) R = C6H5, 4-ClC6H4, 4-NO2C6H4
(69) R = 2-ClC6H4, 4-CH3C6H4

4 -(CH3)2NC6H4, 4-CH3OC6H4

N,N’-1,2-etanđiyliđen-bis(3-thioxo-1,2,4-triazole-4-amin) (70) được tác giả
[173] tổng hợp bằng cách cho (2) tác dụng với điaxetyl, hiệu xuất 60%, còn phản
ứng giữa 2,6-điformyl-p-crezol với các aminomercaptotriazole với tỉ lệ mol 1:2 thì
thu được bazơ Schiff (71) [130] và tác giả [178] cũng nhận được các bazơ Shiff
(72) khi cho các aminomercaptotriazole phản ứng với benzanđehit hoặc axeton.

N

R
N

R

N

S

N

N

N
N N

N N

CH3

N

N

NH

N

X
SH

HS

R1

(72) X=H, CH3; R=H, CH3; R1=CH3, C6H5

(70)
CH3
R
N

R
N N

N N

N
NH

HN
S

R

N

OH

S

(71) R = CH3, CH2SH, SH

1.3.3 Các chuyển hóa có sự tham gia đồng thời hai nhóm SH và NH2
1.3.3.1 Tổng hợp các triazolothiađiazoline và triazolothiađiazole

22


Triazol[3,4-b]-1,3,4-thiađiazolin (73) được tác giả [69] tổng hợp bằng cách
xử lý các aminomercaptotriazole với khí HCl khơ trong ete lạnh, sau đó thay dung
mơi ete bằng etanol và cuối cùng đun hồi lưu hỗn hợp trên với các anđehit thơm,
xúc tác natri axetat, hiệu suất 55-75% .
N

S

N

R

N
H3C

R = CH3, C6H5, 3-NO2C6H4, 3,4 -(CH2O)2C6H3,
2-NH2 -4,5 -(CH2O)2C6H2

N

H

(73)

Phản ứng giữa 4-amino-3-mercapto-5-ankyl/aryl-1,2,4-triazole với các axit
cacboxylic hoặc axylcloric tạo thành các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4thiađiazole (74) [28,35,73,76, 79, 99,181].
N

S

N
N
R

R = H, CH3, C2H5, C3H7, (CH3)2CHCH2, C6H5, C6H5CH2
C6H5(CH2)2, C6H5(CH2)3, 4-CH3C6H4
1
R =CH3, C2H5, (CH3)2CHCH2, C6H5, 4-CH3OC6H4, 4-F2C6H4
4-NO2C6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4, 3,5 -(NO2)2C6H3
3-NO2C6H4, C6H5CH=CH, 4-ClC6H4OCH2

1

R
N

(74)

Yanchenko và cộng sự [174] đã đưa ra phương pháp để tổng hợp các dẫn
xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole là: trước tiên phải ankyl hóa các

aminomercaptotriazole bằng α-cloroaxetanilit, sau đó đóng vịng sản phẩm trung
gian bằng POCl3. Bằng cách tương tự, các tác giả [63,158] đã thực hiện phản ứng
ankyl

hóa

các

aminomercaptotriazole

bằng

tác

nhân:

bromocyanit,

phenylisothiocyannat, cacbon đisunfit và các dẫn xuất nitril thơm trước, rồi tiến
hành đóng vịng thì nhận được các 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (75,76)
N
N
N
R

N

S

S

N

R1

N

N
H3C

(75)

Ar
N

(76)

R = C6H5, C6H5CH2, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4,
2-BrC6H4, 3-BrC6H4, 4-BrC6H4; R1=NH2, NHPh, SH;
Ar= C6H5, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4

Một số 5,6-đihiđro-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole được tác giả [75] tổng
hợp trong lị vi sóng bằng phản ứng giữa các aminomercaptotriazole với các anđehit

23


thơm trong dung môi DMF, xúc tác là: axit

p-toluensunfonic. Các

aminomercaptotriazole phản ứng với axit formic hoặc etyl axetoaxetat cũng thu
được các triazolothiađiazole (77, 78) tương ứng [24]
S

N

S

N
N

N
N

H3CO

N

H3CO

N

COCH3

N

CH3

CH3

(77)

(78)

Tác giả [113,182] thực hiện phản ứng giữa este xianoaxetat hoặc axit 2,4điclophenoxiaxetic

hoặc

axit

2,4-điclonaphtoxiaxetic

với

các

aminomercaptotriazole thì được các triazolothiađiazole (79, 80) với hiệu suất 5062%. Trong khi đó, khi cho các aminomercaptotriazole tác dụng với CS2 trong
piriđin thì nhận được các triazolthiađiazolin (81,82) [24,126].
N

OR1

S

N

N

CO2CH2CH3

S

N

N

N

N

R

R

(79) R = CH3, C2H5;

(80) R = CH3, C2H5

R1= 2,4 -(Cl)2C6H3, 2-naptyl
N

N

N

N

H3CO

N
H

R

S

N

S
N

S

N

S

N
H

CH3

(81) R = 2-CH3C6H4, 3-CH3C6H4, 4-CH3C6H4

(82)

4-CH3OC6H4, 3-ClC6H5

Tương tự, khi cho hợp chất (14) phản ứng với axit axetic thì tác giả [48] thu

được

5-ankyl-4-amino-2-[(6-metyl-1,2,4-triazol[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole-3-

yl)metyl]-2,4-đihiđro-3H-1,2,4-triazole-3-on (83), còn cho tác dụng với cacbon
đisunfit hoặc axit formic thì nhận được các triazolthiađiazole (84,85) tương ứng.
N
N
R

N

N
N
NH2

O

(83)

N

N

N

S

N
R

N

N
N

N

O

NH2

N
S

N
SH

(84)

R = CH3, C2H5, C3H7, C6H5, C6H5CH2

24

N
R

N

N

N
NH2

N

O

(85)

N

S


Các triazolothiađiazolyl ankan (86, 87) được tạo ra khi tác giả [83] thực hiện
phản ứng đóng vịng hợp chất (17) với các dẫn xuất của axit cacboxylic thơm, axit
aryloxiaxetic và axit anilinoaxetic.
N
S

N
N

N
(CH2)n

N

N
Ar

N

N
S

S

N

Ar

N

(86)

N

N
(CH2)n

N

N

S
Ar

N

X

Ar

N

X

(87)

Ar = C6H5, 2-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 4-CH3OC6H4; n = 1, 2 ; X= O, NH

Các sản phẩm 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (88a,b;89) tạo ra khi
tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp gồm hợp chất (10-12) với benzoylclorit trong piriđin
hoặc anhiđrit axetic [26].

Còn khi tiến hành ngưng tụ giữa các

aminomercaptotriazole với β-isothioxyanat thì sản phẩm thu được là 3-ankyl/aryl-6(1‟-N-β-D hoặc α-L-axetylat-glycopiranosyl)-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (90)
[176].
OBz R1

OBz N

OAc OAc

N

OAc OAc N

N

AcOH2C

BzOH2C
2

R

N

OBz

R61
R

(89)

R

R=CH3, C6H5

R5
R3

OAc

N

(88a,b)

88a: R1=OBz, R2=H
b: R1=H, R2=OBz

S

R

N

N

O
S

N

H

4

R

H
R2

OAc

S

N

CH3

R = CH3, C2H5, C3H7, C4H8
R1= OAc, H
R2= H, OAc
R3= OAc, H
R4= H, OAc
R5= CH2OAc, H
R6= H, CH3

N

N

N

(90)

Đun hồi lưu hỗn hợp gồm các aminomercaptotriazole với một số dẫn xuất
axit 5-metyl-1,2,3-triazole-4-cacboxylic hoặc axit nicotinic hoặc axit cacboxylic
thơm trong POCl3 thì xảy ra phản ứng đóng vịng để tạo thành các triazolthiađiazole
(91-93) tương ứng với hiệu suất cao [52, 97,179].
N

N

N
N

S

S

S

N
Ar

(91) Ar= C6H5, 4H0C6H4, 3-NO2C6H4, 4-NO2C6H4
2-ClC6H4, 4-ClC6H4, 2-NH2C6H4, 4-NH2C6H4

25