2 dr nguyen thanh hien HN lao khoa phien toan the VN2010211452

TÁI CẤU TRÚC THẤT TRÁI TRONG SUY TIM
(Left Ventricular Remodeling in Heart Failure)

BS NGUYỄN THANH HiỀN
TRUNG TÂM TM BV ĐHYD TP HỒ CHÍ MINH
NGUYÊN BS BV NHÂN DÂN 115

1

VN2010211452


Tái cấu trúc tim: câu chuyện 20 năm
•Hockman và Buckey dùng lần đầu tiên 1982: dùng để mô tả sự thay thế
mơ cơ tim hoại tử bằng mơ xơ sẹo.
•Cùng thời điểm, Janice Pleffer là nhà nghiên cứu đầu tiên dùng thuật
ngữ tái cấu trúc để miêu tả quá trình tăng diện tích buồng LV trên mẫu
chuột thí nghiệm bị NMCT.
•Năm 1990, Pleffer và Braunwald: dùng thuật ngữ này để miêu tả sự thay
đổi hình thái học sau NMCT, đặc biệt là về sự gia tăng khối cơ thất trái.
•Năm 2000, một đồng thuận về tái cấu trúc cơ tim ra đời: định nghĩa
tái cấu trúc là sự thay đổi do tổn thương tim trên một nhóm phân
tử, tế bào và mô kẽ với biểu hiện lâm sàng là sự thay đổi về kích
thước, hình dạng và chức năng của tim:
-2 loại tái cấu trúc: sinh lý (thích nghi) và bệnh lý
•Sự thay đổi cấu trúc buồng thất kèm với gia tăng thể tích và thay đổi hình
dạng buồng thất, dẫn đến sự thay đổi mô học kết hợp của phì đại cơ
tim bệnh lý, chết tế bào cơ tim theo chương trình, tăng sinh mơ sợi
cơ tim, và xơ hóa mơ kẽ.

Bảng 1. Các bệnh lý tim mạch gây xơ

hóa cơ tim
Dạng xơ hóa

Bệnh lý

Thay thế bằng mơ
xơ

NMCT, Sarcoidosis,
bệnh cơ tim nhiễm
độc, suy giảm chức
năng thận mạn tính

Xơ hóa mô kẽ phản THA, ĐTĐ, bệnh
ứng
cơ tim dãn không
do thiếu máu cơ
tim, bệnh cơ tim
phì đại,
Sarcoidosis, suy
giảm chức năng
thận mạn tính
Xơ hóa mơ kẽ thấm Amyloidosis, bệnh
nhuận
Anderson-Fabry

Cardiac Remodeling: Concepts, Clinical Impact, Pathophysiological Mechanisms and Pharmacologic Treatment. Arq Bras Cardiol. 2016; 106(1):62-69
S T A T E - O F - T H E - A R T P A P E R: Left Ventricular Remodeling in Heart Failure . Current Concepts in Clinical Significance and Assessment. J Am Coll Cardiol Img 2011;4:98–108
Current Understanding of the Pathophysiology of Myocardial Fibrosis and Its Quantitative Assessment in Heart Failure . Front. Physiol. 8:238. doi: 10.3389/fphys.2017.00238

CƠ CHẾ SLB TÁI CẤU TRÚC THẤT TRÁI
Figure. Cơ chế tái cấu trúc thất bệnh lý. Để
đáp ứng lại kích thích sinh lý bệnh như
thiếu máu hay tái tưới máu hay quá tải cơ
học, nhiều tiến trình đa tế bào và phân tử
học đã góp phần gây nên tái cấu trúc buồng
thất:
▪Mất tế bào cơ tim qua sự chết tế bào như
hoại tử, chết theo chương trình,
▪Sự tự thực bào quá mức
▪Cơ tim trở nên phì đại do đáp ứng của
kích hoạt về cơ học lẫn thần kinh thể dịch.
▪Xơ hóa.
▪Rối loạn chuyển hóa, đề kháng insulin và
tổn thương tế bào do nhiễm độc lipid có thể
xảy ra.
▪Cuối cùng, sự thay đổi về cấu trúc và quá
trình vận chuyển ion sẽ dẫn đến kiểu hình
gây loạn nhịp.

Pathological Ventricular Remodeling Mechanisms: Part 1 of 2 . Circulation. 2013;128:388-400
S T A T E - O F - T H E - A R T P A P E R: Left Ventricular Remodeling in Heart Failure . Current Concepts in Clinical Significance and Assessment. J Am Coll Cardiol Img 2011;4:98–108


Sinh lý bệnh của
rối loạn chức năng
buồng thất trong
tái cấu trúc cơ tim

Cardiac Remodeling: Concepts, Clinical Impact, Pathophysiological Mechanisms and Pharmacologic Treatment. Arq Bras Cardiol. 2016; 106(1):62-69


CÁC HÌNH THÁI TÁI CẤU TRÚC VÀ TIÊN LƯỢNG

Class I: Normal left ventricle
Class II: Concentric remodeling without hypertrophy
(khối lượng cơ tim bt và bề dầy thành )
Class III: Concentric LVH (khối lượng cơ tim và bề
dầy thành )
Class IV: Eccentric LVH (khối lượng cơ tim và bề
dầy thành bt)

▪Nguy cơ tử vong và nhập viện do suy
tim gia tăng cùng với sự gia tăng của
LVEDV và LVESV
▪ĐT thoái triển LVH, cải thiện TV

S T A T E - O F - T H E - A R T P A P E R: Left Ventricular Remodeling in Heart Failure . Current Concepts in Clinical Significance and Assessment. J Am Coll Cardiol Img 2011;4:98–108
Rader F, Victor RG. In Heart failure: A Companion to Braunwald’s Heart Disease; 3rd ed, 2016, Elsevier: 361-375
Kaplan. NM et al.: Definition and pathogenesis of left ventricular hypertrophy in hypertension. Uptodate 2020


Điều trị suy tim dựa trên kiểu hình tái cấu trúc tim
Diabetes
Hypertension
Obesity
Ageing
Pathophysiology
• Mostly concentric

hypertrophy
• Extracellular matrix
remodeling
• Oxidative stress
• Increased cardiomyocyte
stiffness
• Energetic abnormalities
• Inflammation and
endothelial dysfunction
Therapeutic options for
HFpEF are
being explored

Myocardial ischemia
CAD

EF > 50%

Normal heart

EF < 40%

Remodeling

HFrEF

HFpEF

Reverse remodeling

“Normal” or reverse remodeled heart

Pathophysiology
• Eccentric hypertrophy
• Extracellular matrix
remodeling
• Necrosis
• Apoptosis
• Autophagy
• Oxidative stress
• Energetic abnormalities

Therapeutic options
• ACE inhibitors
• ARB
• Aldosterone receptor antagonists
• β-blockers
• Ivabradine (?)
• Sacubitril/valsartan
• Digoxin (?)
• Implantable cardioverter-defibrillator (?)
• Cardiac resynchronization therapy
• Left-ventricular assist device (?)

ACE, angiotensin converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blockers; CAD, coronary artery disease; EF, ejection fraction; HF, heart
failure; HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; LV, left ventricular;
LVEDP, left ventricular end-diastolic pressure
1. Rodrigues PG, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016;310(11):H1402-22
2. Heart Failure With Recovered Left Ventricular Ejection Fraction. (J Am Coll Cardiol 2020;76:719–34

6


HiỆU QuẢ TĂNG LiỀU THUỐC PHỤ THUỘC VÀO HÌNH THÁI
TÁI CẤU TRÚC THẤT TRÁI

Patients with HFrEF with concentric hypertrophy have a clinical and biomarker phenotype that is
distinctly different from those with eccentric hypertrophy. Patients with concentric hypertrophy may not
experience similar beneft from up.-titration of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin
receptor blockers and beta-blockers compared to patients with eccentric hypertrophy

Concentric vs. eccentric remodelling in heart failure with reduced ejection fraction: clinical characteristics, pathophysiology and response to treatment. European Journal of Heart
Failure (2019). doi:10.1002/ejhf.1632


Điều trị và đảo ngược quá trình tái cấu trúc trong suy tim EF giảm.
• ACEI và ức chế beta (đối vận thần kinh thể dịch ) làm giảm hay đảo ngược quá trình
tái cấu trúc, theo tuần tự, và cả hai thuốc này đều cải thiện sống còn của BN HFrEF.
• Hiện nay, ARNI là chỉ định Class 1 cho điều trị BN HFrEF
• ARNI so sánh với Enalapril trong nghiên cứu PARADIGM-HF:
• Đều dẫn đến sự giảm đáng kể mức NT-proBNP.
• Cả nghiên cứu PARADIGM-HF hay các nghiên cứu trước đó, lẫn nghiên cứu PIONEER-HF: chỉ
chứng tỏ hiệu quả của sacubitril-valsartan hơn Enalapril trong giảm mức peptid bài niệu ở BN
HFrEF nhập viện do suy tim, chứ không đánh giá hiệu quả của ARNI trên cấu trúc và chức năng
tim.
• Do đó, cho đến nay vẫn cịn thiếu dữ liệu chứng minh để đánh giá bằng cách nào ARNI cải thiện
kết cục ở BN HFrEF.

JAMA Published online September 2, 2019

Điều trị tái cấu trúc tim bằng thuốc

Cardiac Remodeling: Concepts, Clinical Impact, Pathophysiological Mechanisms and Pharmacologic Treatment. Arq Bras Cardiol. 2016; 106(1):62-69
Current Understanding of the Pathophysiology of Myocardial Fibrosis and Its Quantitative Assessment in Heart Failure . Front. Physiol. 8:238. doi: 10.3389/fphys.2017.00238


PARADIGM-HF: sacubitril/valsartan hiệu quả trên giảm
tiêu chí chính
Kaplan-Meier Estimate
of
Cumulative Rates (%)

40

32

1117

(n=4212)

914

24

LCZ696
(n=4187)

16

HR = 0.80 (0.73-0.87)
P = 0.0000002
Number needed to treat = 21

8
0

0

180

360

540

720

900

1080

1260

Days After Randomization

Patients at Risk
LCZ696
Enalapril

Enalapril

4187
4212

3922
3883

3663
3579

3018
2922

2257
2123

1544
1488

896
853

McMurray, et al. N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.

249
236


Mục tiêu
EVALUATE-HF được thiết kế để xác định liệu điều trị suy tim phân

suất tống máu giảm với sacubitril/valsartan có cải thiện độ cứng
động mạch chủ trung tâm và tái cấu trúc cơ tim so với enalapril
hay không

JAMA. doi:10.1001/jama.2019.12843


Tiêu chí
•

Tiêu chí chính
– Thay đổi từ ban đầu đến tuần 12 về chỉ số kháng trở động mạch chủ (Zc), thông số
đánh giá độ cứng đoạn đầu động mạch chủ

•

Tiêu chí phụ
– Thay đổi từ ban đầu đến tuần 12
• Dấu ấn sinh học: NTproBNP
• Cấu trúc tim: Thể tích cuối tâm
trương và cuối tâm thu thất trái, chỉ
số thể tích nhĩ trái

• Chức năng tâm thu: phân suất
tống máu, strain dọc tồn bộ
• Chức năng tâm trương: vận tốc thư
giãn qua van 2 lá bên (e’), E/e’
JAMA. doi:10.1001/jama.2019.12843

Tiêu Chuẩn nhận vào và loại trừ
Loại trừ

Nhận vào
•
•
•
•
•
•

Tuổi ≥ 50
Suy tim mạn EF≤40%
NYHAI-III
Tiền căn tăng huyết áp
Điều trị nội khoa theo khuyến
cáo với liều ổn định
HA tâm thu > 105 mm
Hg tại lúc phân nhóm

•
•

•

Từng điều trị với sac/val trước đó
Rung nhĩ dai dẳng tại thời điểm sàng lọc
hoặc phân nhóm ngẫu nhiên
Huyết động ban đầu nghiên cứu
khơng đầy đủ

JAMA. doi:10.1001/jama.2019.12843


Tiêu chí chính: Thay đổi chỉ số Zc từ ban đầu đến
Tuần thứ 12
-2.2 (-17.6, +13.2) p = 0.78

Zc (dynes-sec/cm5)

- 2.9 (-13.8, +8.0)

-0.7 (-11.6, +10.1)

300
250
200
150
100
50
0

223.8

218.9

213.2

214.3

Chỉ số Zc cao hơn chứng tỏ cơ tim đờ nhiều hơn và tăng tải tâm thất, giá trị tham khảo
cho nam 70t là 250 dyne × s/cm
Zc giảm với sacubitril-valsartan và tăng với enalapril: sự khác biệt nhóm trong thay đổi
này từ giai đoạn đầu nghiên cứu thì khơng có ý nghĩa thống kê.
Ban đầu
Tuần 12
Sacubitril/Valsartan

JAMA. doi:10.1001/jama.2019.12843

Ban đầu
Tuần 12
Enalapril


Thay đổi so với ban đầu đến
12 tuần (mL/m2)

Tiêu chí phụ: Thay đổi về cấu trúc tim từ ban
đầu đến tuần 12 theo các nhóm điều trị
2
1

+0.6

Enalapril

Sacubitril/Valsartan

0

-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8

-2.2
-3.3

-3.2
-4.9

-5.2
p=0.02

p=0.045

Thể tích cuối tâm
trương thất trái

Thể tích cuối tâm
thu thất trái

JAMA. doi:10.1001/jama.2019.12843

p=<0.001
Thể tích nhĩ trái

Tiêu chí phụ: Thay đổi về cấu trúc tim từ
ban đầu đến tuần 12 theo các nhóm điều trị
Chức năng tâm trương và đồng bộ
Tâm thất- Mạch máu

Chức năng tâm thu
+1.9

+1.3
1

1
0
-1
-2

-0.3

-0.2

-3
-4
-5

p=0.24

p=0.58

-6
LVEF

GLS

Thay đổi từ ban đầu
đến tuần 12

Thay đổi từ ban đầu
đến tuần 12 (%)

3
2

+0.3

+0.02+0.03

0
-1

-0.03 -0.003

-2

-1.4

-3

p=0.86

p=0.001

p=0.82

Mitral e’ Velocity,
cm/s

Mitral E/e’

Ea/Ees

-4
-5

JAMA. doi:10.1001/jama.2019.12843


Prospective Study of
Biomarkers, Symptom
Improvement and Ventricular
Remodeling During Entresto
Therapy for Heart Failure
(PROVE-HF; NCT02887183)
James L. Januzzi MD1,2, Margaret F. Prescott PhD3, Javed
Butler MD MPH MBA4,
G. Michael Felker MD MHS5, Alan S. Maisel MD6, Kevin
McCague MA3, Alexander Camacho PhD1, Ileana L. Piña MD
MPH7, Ricardo A. Rocha MD3, Amil M. Shah MD MPH8,
Kristin M. Williamson PharmD3, and Scott D. Solomon MD8

on behalf of the PROVE-HF Investigators
1Massachusetts General Hospital, 2Baim Institute for Clinical Research, Boston, MA, USA; 3Novartis
Pharmaceuticals, East Hanover, NJ, USA; 4University of Mississippi Medical Center, Jackson, MS, USA;
5Duke University Medical Center and Duke Clinical Research Institute, Durham, NC, USA; 6University of
California, San Diego School of Medicine, San Diego, CA, USA; 7Detroit Medical Center, Detroit, MI, USA;
8Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA

GLCM/LCZ/0440 / Aug.2019 / expiry Aug.2020

JAMA. doi:10.1001/jama.2019.12821


Mục tiêu nghiên cứu:
• Tiêu chí chính:

– Mối tương quan giữa thay đổi nồng độ NT-proBNP và tái cấu trúc
cơ tim trong 12 tháng qua đó xác định vai trị Sacubitril/valsartan
trong tái cấu trúc cơ tim
1) Phân suất tống máu thất trái (LVEF)
2) Chỉ số thể tích cuối thì tâm trương thất trái (LVEDVi)

3) Chỉ số thể tích cuối thì tâm thu thất trái (LVESVi)
4) Chỉ số thể tích nhĩ trái (LAVi)
5) Tỷ lệ E/e'

Januzzi JL, Butler J, Fombu E, et al; Am Heart J, 2018;199:130-136.


Tiêu chuẩn nhận vào
• Trên 18 tuổi

• Bệnh nhân có suy tim EF giảm có triệu chứng đủ điều kiện sử dụng S/V,
điều trị tiêu chuyển
• Phân độ chức năng NYHA II, III, hoặc IV
• LVEF ≤40% trong vịng 6 tháng trước dựa trên bất kì khảo sát nào, và
khơng có bản dữ liệu nào ghi nhận EF >40%
• Liều lợi tiểu quai ổn định trong 2 tuần trước khi nghiên cứu bắt đầu
• Đủ thời gian washout (ngưng thuốc) các thuốc nghiên cứu khác trước
khi bắt đầu nghiên cứu.


Tiêu chuẩn loại trừ
• Tiền căn mẫn cảm/ dị ứng hoặc có chống chỉ định ACEis, ARBs, hoặc ức chế neprilysin.
• Tiền căn phù mạch
• Sử dụng đồng thời ACEi, nesiritide, aliskiren, hoặc thuốc có ảnh hưởng đến sự hấp thu của
thuốc nghiên cứu.
• Hiện tại hoặc đang điều trị trước đó với sacubitril/ valsartan
• Tham gia vào thử nghiệm lâm sàng khác trong vòng 30 ngày kể từ khi sàng lọc.
• Khơng đủ thời gian washout (ngưng thuốc) các thuốc nghiên cứu khác trước khi bắt đầu
nghiên cứu.
• K >5.2 mEq/L tại lúc sàng lọc
• Bệnh lý ác tính trong vịng 1 năm
• Mang thai, cho con bú hoặc sử dụng biện pháp tránh thai không đạt hiệu quả cao.
• CRT/D đặt trong vịng 6 tháng
• Sử dụng hoặc lên kế hoạch đặt dụng cụ hỗ trợ thất trái


Tiêu chí chính: Thay đổi Nồng độ NT-proBNP
tương quan cải thiện tái cấu trúc cơ tim
NT-proBNP giảm nhanh và đáng kể, phần lớn giảm trong 2 tuần đầu

JAMA. doi:10.1001/jama.2019.12821

Thời điểm

N

Nền

760

Median NT-proBNP
(25th, 75th percentile),
pg/mL
816 (332, 1822)

Ngày 14

754

528 (226, 1378)

Ngày 30

740

546 (211, 1321)

Ngày 45

734

514 (192, 1297)

Tháng 2

721

535 (210, 1299)

Tháng 3

719

488 (211, 1315)

Tháng 6

699

473 (179, 1163)

Tháng 9

659

444 (170, 1153)

Tháng 12

638

455 (153, 1090)


Đảo ngược tái cấu trúc cơ tim tăng LVEF>=13%
Từ ban đầu đến 12 tháng: tất cả P<.001
LVEDVi

LVEF
45

100

+9.4%

+5.2%

35

LVEF
(%)

30

20
15
10
5
0

28.2

25% cá thể có
LVEF tăng ≥13%
tại tháng 12
B
L

90

Thểtích thấttrái(mL/m2)

40

25

LVESVi

80

86.93

-6.65

-12.25

70
60

61.68 -8.67 -15.29

50
40
30
20
10
0

6M

12M

BL

6M 12M

BL

6M 12M

BL, baseline; mL, milliliter; LA, left atrial; LAVi, left atrial volume index; E/e’, ratio of early diastolic filling velocity and early
diastolic mitral annular velocity; LVMi, left ventricular mass index.
JAMA. doi:10.1001/jama.2019.12821


Đảo ngược tái cấu trúc cơ tim giúp LVMi giảm
Từ ban đầu đến 12 tháng: Tất cả P<.001
LAVi

E/e’

14

40

37.76 -4.36

12

11.70

-7.57

30
25
20
15

-1.23

-1.30

10

Tỷ lệ E/e’

Thể tích nhĩtrái(mL/m2)

35

8

6
4

10

LVMi giảm từ
124.77 xuống
107.82 g/m2
(mean -16.00 g/m2; P<.001)

2

5

0

0

BL

6M

12M

BL

6M

12M

BL, baseline; mL, milliliter; LA, left atrial; LAVi, left atrial volume index; E/e’, ratio of early diastolic filling velocity and early
diastolic mitral annular velocity; LVMi, left ventricular mass index.
JAMA. doi:10.1001/jama.2019.12821


Phân nhóm quan tâm
• Đảo ngược tái cấu trúc cơ tim là tương đương trong mỗi phân nhóm quan tâm
• Sử dụng sớm ARNI mang lại lợi ích sớm cho bệnh nhân
• Tất cả P <0.001 trừ khi có ghi chú
Suy tim mới khởi phát và/ hoặc chưa sử dụng
ACEi/ARB (N=118)

NP < tiêu chuẩn nhận vào của PARADIGM*

Chưa đạt liều đích

(N=278)

(N=292)

Thơng số

LS Mean change,
BL to 12 months (95% CI)

Thơng số

LS Mean change,
BL to 12 months (95% CI)

Thông số

LS Mean change,
BL to 12 months (95% CI)

LVEF (%)

+12.8 (+11.05, +14.5)

LVEF (%)

+9.4 (+8.6, +10.3)

LVEF (%)

+9.4 (+8.4, +10.3)

LVEDVi (mL/m2)

-13.81 (-15.78, -11.83)

LVEDVi (mL/m2)

-11.32 (-12.24, -10.40)

LVEDVi (mL/m2)

-10.99 (-12.21, -9.77)

LVESVi (mL/m2)

-17.88 (-20.07, -15.68)

LVESVi (mL/m2)

-14.15 (-15.15, -13.15)

LVESVi (mL/m2)

-14.32 (-15.67, -12.97)

LAVi (mL/m2)

-8.44 (-9.73, -7.15)

LAVi (mL/m2)

-7.06 (-7.54, -6.58)

LAVi (mL/m2)

-7.23 (-7.97, -6.50)

E/e’

-2.60 (-3.83, -1.37)

E/e’

-0.93 (-1.43, -0.43)

E/e’

-0.46 (-1.32, +0.40); P =NS

*NT-proBNP < 600 pg/mL if not hospitalized or < 400 pg/mL if hospitalized within the past 12 months; BNP < 150 pg/mL if not
hospitalized or < 100 pg/mL if hospitalized for HF within the past 12 months; BL, baseline; LS, least-square; LVEF, left ventricular
ejection fraction; LVEDVi, left ventricular end-diastolic volume index; mL, milliliter; LAVi, left atrial volume index; E/E’, ratio of early
diastolic filling velocity and early diastolic mitral annular velocity; NP, natriuretic peptide.
JAMA. doi:10.1001/jama.2019.12821


Tại sao Sac/val cải thiện tái cấu trúc tim bằng cách ức chế
chết tế bào cơ tim và phì đại?

NOS3
THRA

BCL2
BAD
BAX
GSK3β

LV, left ventricular; Sac/val, sacubitril/valsartan
1. Iborra-Egea O, et al. NPJ Syst Biol Appl 2017;3-12 (Supplementary Figure 5 and 7)

MK01/03
KS6A1
EGFR
AKT1/3

FAK1

MMP2/9
CXA1