Nghiên cứu chuyển hóa một số 3 acetylcoumarin tetra O acetyl β D galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Đỗ Thị Thúy Giang

NGHIÊN CỨU CHUYỂN HOÁ MỘT SỐ 3-ACETYLCOUMARIN (TETRAO-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – 2014


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Đỗ Thị Thúy Giang

NGHIÊN CỨU CHUYỂN HOÁ MỘT SỐ 3-ACETYLCOUMARIN (TETRAO-ACCETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 60440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
GS TS. NGUYỄN ĐÌNH THÀNH


Hà Nội – 2014

Lời cảm ơn

Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS
Nguyễn Đình Thành và ThS.NCS Vũ Ngọc Tốn, đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn
em trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn Hữu Cơ, trong khoa đã
tạo điều kiện và giúp đỡ em thực hiện đề tài này.
Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I,
các bạn học viên K22 đã động viên trao đổi và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực
hiện đề tài này

Hà Nội, ngày tháng

năm 2014

Học viên

Đỗ Thị Thúy Giang


MỤC LỤC

MỞ ĐẦU .................................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................3
1.1.

TỔNG

QUAN

VỀ

ISOTHIOCYANAT

1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID

VÀ CÁC GLYCOSYL

3
THIOSEMICARBAZID
4
1.2.1.

Các

phương

pháp

tổng

hợp

thiosemicarbazid

4
1.2.2.

Tính

chất

của

thiosemicarbazid

5
1.2.3.

Tính

chất

của

các

glycosyl

thiosemicarbazid

7
1.3.
7

TỔNG

QUAN

VỀ

COUMARIN

VÀ

DẪN

XUẤT


1.3.1.

Giới

thiệu

chung

về

coumarin

và

dẫn

xuất

7
1.3.2. Phương pháp tổng hợp coumarin và dẫn xuất
8
1.3.3.

Tính

chất

hố

học

cơ

bản

của

coumarin

và

dẫn

xuất.

9
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ............................................................................13
2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-ACETYLCOUMARIN
14
2.1.1. Tổng hợp 3- acetylcoumarin 14
2.1.2.

Tổng

hợp

6-cloro-3-acetylcoumarin

14
2.1.3.

Tổng

hợp

6-bromo-3-acetylcoumarin

14
2.2.

TỔNG

HỢP

(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)-

THIOSEMICARBAZID
15
2.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-OACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
16
2.3.1. Tổng hợp 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)
thiosemicarbazon

16
2.3.2.

Tổng

hợp

6-cloro-3-acetylcoumarin

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazon
17
2.3.3.

Tổng

hợp

6-bromo-3-acetylcoumarin

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazon
17
2.4. SỰ DEACETYL HÓA MỘT SỐ DẪN XUẤT 3–ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMI-CARBAZON THẾ
18
2.4.1.

Sự

deacetyl

hóa

của

3-acetylcoumarin

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazon
18
2.4.2. Sự deacetyl hóa của 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon
19
2.4.3. Sự deacetyl hóa của 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon
19
2.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-IMINO-1,3-THIAZOL
DẪN
19

XUẤT

3-ACETYLCOUMARIN

TỪ

MỘT SỐ

(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-


2.5.1. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
20
2.5.2. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
20
2.5.3. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
21
2.6. TỔNG HỢP 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ 3-ACETYLCOUMARIN
(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--DGALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON

2

1
CHƢƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .........................................................22
3.1.

VỀ

TỔNG

HỢP

CÁC

DẪN

XUẤT

3-ACETYLCOUMARIN

22
3.2. VỀ TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZID
22
3.3. VỀ TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYANOZYL)THIOSEMICARBAZON
24

THẾ


3.4. VỀ SỰ DEACETYL HÓA MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN
(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON

THẾ

26
3.4.1.

Phổ

IR

27
3.4.2.

Phổ

NMR

Phổ

MS

28
3.4.3.
33
3.5. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-IMINO-1,3-THIAZOL TỪ MỘT SỐ
DẪN

XUẤT

3-ACETYLCOUMARIN

(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-

GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
34
3.5.1.

Phổ

IR

35
3.5.3

Phổ

MS

43
3.6.

VỀ

TỔNG

ACETYLCOUMARIN

HỢP

4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL

3-

(2,3,4,6-TETRA--O-ACETYL-β-D-

GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
44

TỪ


3.6.1.

Phổ

IR

45
3.6.2.

Phổ

NMR

Phổ

MS.

46
3.6.3.
50
3.7. THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT ĐÃ CHUYỂN HÓA
50
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................................53
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................54

\

DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất (2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid .......................................................................................................
Hình

3.2.

Phổ

IR

của

3-acetylcoumarin

(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazon.........................................................................
Hình 3.3. Phổ IR của 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
Hình 3.4. Phổ 1H NMR của 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon
Hình 3.5. Phổ giãn

1

H NMR

của 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)-

thiosemicarbazon ......................................................................................................


Hình

3.6.

13

Phổ

C

NMR

của

3-acetylcoumarin

(β-D-galactopyranosyl)-

thiosemicarbazon ......................................................................................................
Hình 3.7. Phổ MS của 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon
Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................
Hình 3.9. Phổ 1H NMR của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon ..........................
Hình 3.10. Phổ giãn 1H NMR

của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-

acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon
Hình 3.11. Phổ

13

C NMR

của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-

acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .
Hình 3.12. Phổ giãn

13

C NMR

của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-

acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .
Hình 3.13. Phổ MS của hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................
Hình 3.14. Phổ IR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiazol từ dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .........................................
Hình 3.15. Phổ 1H NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiazol từ dẫn xuất 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................
Hình 3.16. Phổ

13

C- NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiazol từ dẫn xuất 3-acetylcoumarin

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ...........................
Hình 3.17. Phổ giãn

13

C- NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiazol từ dẫn xuất 3-

acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .

Hình 3.18. Phổ MS của 4,5-dihydro-1,3,4-thiazol từ dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .........................................

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Một số dẫn xuất 3-acetylcoumarin đã tổng hợp ....................................
Bảng

3.2.

Một

số

hợp

chất

3-acetylcoumarin

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyrannosyl)thiosemicarbazon thế .................................................................
Bảng 3.3. Một số hợp chất 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyrannosyl)-thiosemicarbazon
thế
Bảng 3.4. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của các dẫn xuất 3acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế ................................
Bảng 3.5. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ

13

C NMR của các dẫn xuất 3 –

acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế ................................
Bảng 3.6. Phổ MS của các dẫn xuất 3-acetylcoumarin (β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ......................................................................................................
Bảng 3.7. Một số hợp chất 2-imino-1,3-thiazol từ dẫn duất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế ...................................
Bảng 3.8. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của các 2-imino-1,3-thiazol từ 3acetylcoumarin(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế


Bảng 3.9. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số 2-imino-1,3-thiazol từ
3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế
Bảng 3.10. Phổ MS của một số 2-imino-1,3-thiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế ................................................
Bảng 3.11. Phổ 1H NMR của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon thế ...................................
Bảng 3.12. Phổ

13

C NMR

của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3 - acetylcoumarin

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..........................
CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
13

C NMR : Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân

carbon-13)
DMF

: Dimethylformamid

DMSO

: Dimethyl sulfoxide

DMSO-d6 : Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa
Đnc
1

: Điểm nóng chảy

H NMR : Proton Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)

HMBC

: Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ tương tác xa 13C-1H)

HSQC

: Heteronuclear single quantum correlation (phổ tương tác gần 13C-1H)

IR

: InfraRed spectrometry (phổ hồng ngoại)

MS

: Mass Spectrometry (phổ khối lượng)

TMTD

: Tetramethylthiuram disulfide

δ

: độ chuyển dịch hóa học


MỞ ĐẦU
Người ta đã biết rằng, hiện nay xu thế tổng hợp các dẫn xuất có chứa hợp phần
monosaccaride đã và đang thu hút được sự quan tâm của các nhà hoá học hữu cơ. Những
dẫn xuất của chúng thể hiện những hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân
tử có hệ thống liên hợp, điển hình là các hợp chất kiều thiosemicarbazon của
monosaccaride.
Thiosemicarbazon là lớp các hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa
dạng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm [27], kháng virut [32], chống ung thư
[16,17],chống sốt rét [31], ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [23,31]. Bên cạnh đó, hợp chất
chúng cịn được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học như tinh thể học, hóa
học siêu phân tử, và ngành quang điện tử [30]. Ngoài ra, các hợp chất dẫn xuất của
thiosemicarbazon cịn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại [13,29]. Những phức chất
này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và
chống ung thư v.v...[19,28]. Chính vì vậy mà ngày nay càng nhiều các hợp chất
thiosemicarbazon khác nhau đã và đang được tổng hợp và nghiên cứu tính chất.
Các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có
mặt hợp phần phân cực của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các
dung môi phân cực như nước, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrate là
những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic,
coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các
hợp chất này khơng những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà nó cịn đóng vai trị
quan trọng trong nơng nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây
trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.

Như người ta đã biết phương pháp cổ điển để tổng hợp các thiosemicarbazon
trước đây là đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng, phương pháp này cần thời gian phản ứng
khoảng 2-3 giờ và hiệu suất phản ứng thường không cao. Gần đây một số các hợp chất
thiosemicarbazon đã được tổng hợp bằng phương pháp lị vi sóng. Phản ứng được tiến
hành trong thời gian phản ứng chỉ khoảng 35-40 phút, hiệu suất phản ứng đạt 68-90%
[23,28,29].
Với mục đích góp phần nghiên cứu về lĩnh vực hố học của các monosaccaride và
hợp chất thiosemicarbazon, trong luận văn này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu tổng
hợp

một

số

dẫn

xuất

của

3-acetylcoumarin

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazon khác nhau bằng phương pháp chiếu xạ sử dụng lị vi
sóng gia dụng.
Để đạt mục đích này, luận văn đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
•

Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-acetylcoumarin.

•

Tổng hợp (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid.

•
Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon.
•
Tổng hợp một số hợp chất dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon.
•
Tổng hợp một số 2-imino-1,3-thiazol từ các dẫn xuất của 3-acetylcoumarin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
•
Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetraO-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
•

Thử hoạt tính kháng khuẩn của dãy hợp chất đã tổng hợp được.

•
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN


1.1. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT
Isothiocyanat là những hợp chất có khả năng chống nấm và diệt khuẩn . Do có
khả năng hoạt động hóa học cao nên isothiocyanat được dùng làm chất đầu để điều
chế các hợp chất hữu cơ khác, trong đó có các dị vịng chứa lưu huỳnh.
Isothiocyanat

là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm

isothiocyanat với các tác nhân nucleophil tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophil của
nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm
điện cao và sẽ mang điện tích âm cịn ngun tử carbon sẽ mang điện tích dương.

Khi tác nhân nucleophil tấn cơng vào ngun tử carbon mang điện tích dương
phần của phân tử isothiocyanat, đồng thời nguyên tử nitơ bị proton hóa, trong khi đó
phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử carbon trong nhóm –NCS.

Ngược lại, sự cộng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác
nhân thích hợp sẽ tạo thành các vịng 1,2-, 1,3-, 1,4-. Do cấu trúc cộng hưởng của
nhóm -NCS nên sự ghép vịng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết
C=S hoặc C=N [18,20].
R

N

C

S

R

-

N

+

C

S

R

N

+

C

-

S

Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra một hướng
nghiên cứu về loại hợp chất chứa nhóm keton có nhân thơm. Để tổng hợp được những
hợp chất đó, các glycosyl isothiocyanat được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng
hàng loạt các phản ứng khác nhau, người ta đã tổng hợp được một số dẫn xuất
thiocarbazon có chứa hợp phần monosaccaride.


1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
THIOSEMICARBAZID

VÀ CÁC GLYCOSYL

1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp thiosemicarbazid
1.2.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin

Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng
hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản [18].
1.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4

Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, di hoặc tri của
thiosemicarbazid [23].
1.2.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66-73% phụ
thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ [26]:


1.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydro sunfide

Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc di thiosemicarbazid [27].
1.2.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di và tri thiosemicarbazid từ các amin
Phản ứng đi qua hai bước: Bước đầu ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4triazolyl hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung mơi dicloromethan ở nhiệt độ
phịng. Bước 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung
mơi dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo thành [32].

1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid
1.2.2.1. Phản ứng với các aldehyd
Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngưng tụ với hợp chất carbonyl . Sản phẩm
ngưng tụ sinh ra được gọi là thiosemicarbazon [17,19,24,25].


1.2.2.2. Phản ứng đóng vịng của thiosemicarbazid tạo thiadiazol
Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vịng của thiosemicarbazid
và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và TMTD (Tetrametylthiuram

disulfide).
Với CS2, phản ứng này đã được nghiên cứu vào năm 1956. Đây là phương pháp
cổ điển nhất để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol. Phản ứng được thực hiện
trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-800C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra trong môi
trường kiềm yếu thì chỉ 50% tạo sản phẩm mong muốn. Sản phẩm trung gian được tạo
thành là (H2N-NH-CS)2S cần có acid mạnh mới chuyển hố tạo thành dẫn xuất
thiadiazol. Cịn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra qua một bước.
Phương trình phản ứng như sau:

Tetramethylthiuram disulfide (TMTD) hay thiram, là chất xúc tiến lưu hố cao
su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ơ nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng
hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol. TMTD được điều chế bằng cách oxy hoá
muối natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxy hoá như hydro peroxyde,
natri nitrit.... Sơ đồ phản ứng như sau:
R NH

C SNa
S

oxy hóa

R

NH C
S

S

S

C R
S

Phản ứng của các thiosemicarbazid và TMTD xảy ra theo phương trình sau:


Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc khơng có proton như DMF,
dioxan.
1.2.3. Tính chất của các glycosyl thiosemicarbazid
Các glycosyl thiosemicarbazid có tính chất hóa học tương tự như
thiosemicarbazid. Các glycosyl thiosemicarbazid có thể phản ứng với các hợp chất
carbonyl để tạo sản phẩm gọi là thiosemicarbazon [26,31,32]. Ví dụ:
OH
H

H
OH

OH

OH

+

H

R
O

HN C NH NH2

HO
H

OH

H

C
R'

H
OH

OH
HN C NH N

HO

S

R

H

H

OH

S

C
R'

Các dẫn xuất thiosemicarbazon của aldehyd và keton là các chất đầu quan
trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng [18,21,23,28,33,34].
1.3. TỔNG QUAN VỀ COUMARIN VÀ DẪN XUẤT
1.3.1. Giới thiệu chung về coumarin và dẫn xuất
Coumarin là một lớp hợp chất phát sinh trong thực vật, có mặt ở rất nhiều loại cây
như: đậu Tonka, cây oải hương, cỏ ngọt, cam thảo,... Sự có mặt của coumarin có tác dụng
chống sâu bệnh cho cây. Trong tự nhiên, coumarin thường tồn tại ở các dạng dẫn xuất: 7hydroxy coumarin, 6,7-dihydroxy-4- metylcoumarin, 7-metoxycoumarin,..
Coumarin và các dẫn xuất của nó là những hợp chất khá hoạt động, thích hợp cho
nhiều q trình tổng hợp hữu cơ, ứng dụng để làm phụ gia thực phẩm, mỹ phẩm, tác nhân
nhạy quang, phẩm màu laser,... Và gần đây, người ta thấy rằng chúng cịn có khả năng
chống virus HIV.
Về mặt hố học, coumarin có thể ở dạng tự do hoặc kết hợp với đường glucose để
tạo ra các dẫn xuất coumarin glycoside. Trong y học, coumarin glycoside thể hiện hoạt
tính chống nấm, chống khối u, chống đơng máu. Dicoumaron, waranin được sử dụng
nhiều nhất làm thuốc chữa răng miệng.


Sinh tổng hợp của coumarin ở thực vật thông qua sự thuỷ phân, glyco phân và
đóng vịng của acid cinamic. Trong phịng thí nghiệm, các coumarin được tổng hợp bằng
phương pháp Perkin, Pesmann và Knoevenagel.
1.3.2. Phƣơng pháp tổng hợp coumarin và dẫn xuất
1.3.2.1. Tổng hợp coumarin từ aldehyd salicylic và ester hay anhydrid của acid
carboxylic (Phương pháp Perkin)
Một phương pháp đơn giản và thuận tiện nhất để tổng hợp coumarin và dẫn xuất là
tác dụng của aldehyd salicylic thế và anhdryd acetic với xúc tác natri acetat. Phản ứng
của aldehyd salicylic với ester malonat cũng dẫn tới sự tạo thành dẫn xuất của coumarin.

Bên cạnh đó, phản ứng của aldehyd salicylic với ester malonat cũng dẫn tới sự tạo thành
dẫn xuất coumarin
CHO
+
OH

(CH 3CO)2O

CH3COONa
t0

H = 70%
O

O

1.3.2.2. Tổng hợp coumarin và dẫn xuất từ các phenol tác dụng 1,3-keto ester
(Phương pháp Pesmann)
Phương pháp ngưng tụ điển hình giữa các phenol và 1,3-keto ester với sự có mặt
của tác nhân ngưng tụ (H2SO4 đặc, AlCl3 khan, ...) sẽ thu được sản phẩm chứa vòng
coumarin. Điều đáng lưu ý nhất là phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác
nhau tuỳ theo cấu tạo của phenol và loại xúc tác.
HO

CH3
+

CH3COCH2COOC2H5

C6H5NO 2

AlCl3 khan

O

O

Phản ứng này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu tạo của
phenol và loại xúc tác. Ví dụ, với resorcinol- một phenol có khả năng phản ứng cao,
người ta có thể tiến hành trong điều kiện êm dịu hơn.


Bên cạnh đó, hiện nay người ta có thể sử dụng phương pháp ngưng tụ
Knoevenagel với sự hỗ trợ của thiết bị chiếu vi sóng để thu được nhiều dẫn xuất
coumarin với hiệu suất cao và thời gian tiến hành nhanh hơn hai phương pháp trên.
1.3.3. Tính chất hố học cơ bản của coumarin và dẫn xuất.
Coumarin dễ dàng tham gia vào các phản ứng thế electrophil

cũng như thế

nucleophil và một số phản ứng khác.
1.3.3.1 Phản ứng với các tác nhân nucleophil:
a) Với ion hydroxy và alkoxyl
Coumarin khi bị thủy phân bởi kiềm chuyển thành muối của acid coumaric.
Nhưng các axit này không thể tách ra ở dạng tự do, bởi vì khi bảo vệ cấu hình cis của nối
đơi thì trong điều kiện đó chúng lại bị đóng vịng một cách tự diễn biến, Nếu tiếp tục xử
lý với kiềm trong thời gian dài sẽ xảy ra sự đồng phân hố thành đồng phân trans và có
thể tách riêng ra ở dạng tự do:

b) Với amoniac và các amin
Coumarin không phản ứng với amoniac hay các amin để chuyển thành dẫn xuất 2quinolin ngay cả trong các điều kiện khắc nghiệt.

c) Phản ứng thế trên nguyên tử carbon
Sự tương tác của coumarin với các tác nhân Grignard xảy ra khá phức tạp. Lúc đầu
có thể diễn ra sự cộng hợp vào nguyên tử carbon-carbonyl. Chỉ trong trường hợp các
coumarin chứa nhóm thế ở vị trí 3 thì phản ứng mang đặc tính một giai đoạn:


Coumarin khơng chứa nhóm thế sẽ phản ứng với phân tử thứ 2 của tác nhân ở vị trí
2 hoặc 4 và có thể kèm theo sự mở vịng.

Các tác nhân nucleophil yếu hơn, như cyanide hay anion malonnitril có thể phản
ứng với coumarin ở vị trí 4:

1.3.3.2 Phản ứng với các tác nhân electrophil.
a) Phản ứng cộng hợp vào nguyên tử oxy carbonyl.
Trong môi trường nước của các acid mạnh, các coumarin khơng bị proton hóa và do
đó giá trị pKa của chúng khơng được biết.
Tuy nhiên, coumarin có thể tương tác với thuốc thử Merwein để tạo ra muối pyrili:

b) Phản ứng thế trên nguyên tử carbon của vịng.
Coumarin khi nitro hóa và sulfonic hóa chủ yếu nhận được các dẫn xuất 6 – mono
thế. Trong điều kiện khắc nghiệt hơn có thể xảy ra sự thế tiếp tục ở vị trí 3. Phản ứng acyl


hóa theo Friedel-Crafts xảy ra ở vị trí 6 của vịng coumarin . Nhưng phản ứng clorometyl
hóa lại xảy ra ở vị trí 3:

Bromo hóa coumarin có thể xảy ra theo chiều hướng thế electrophil ở các vị trí 3 và
6 trong điều kiện nhẹ nhàng cũng có thể xảy ra sự cộng hợp vào liên kết đôi 3-4:

c) Phản ứng với các chất oxy hoá

Coumarin tương đối bền với tác dụng của các chất oxy hoá. Trong trường hợp khi
mà sự oxy hố xảy ra thì chúng sẽ bị oxy hố hồn tồn.
d) Phản ứng với các chất khử hóa
Hydro hóa xúc tác coumarin và khử hóa bằng LiAlH4 đều cho ta sản phẩm khử
hóa bình thường:

e) Một số phản ứng khác
Cũng như α-pyrol, coumarin có thể phản ứng như một dienophil trong phản ứng
Diels-Alder:

Khi được chiếu sáng, các coumarin được chuyển thành các sản phẩm dimer hóa:


CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy
đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh). Phổ hồng ngoại được đo
trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp đo phản xạ trên mẫu
bột KBr. Phổ 1H NMR và

13

C NMR được ghi trên máy phổ ADVANCE Spectrometer

500MHz (BRUKER, Đức) trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội TMS.
Trong luận văn này, chúng tơi đã tổng hợp và chuyển hóa các dẫn xuất 3acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon.
Sơ đồ phản ứng chung như sau:


2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-ACETYLCOUMARIN
2.1.1. Tổng hợp 3- acetylcoumarin

CHO

1a

OH

+

CH3COCH2COOC2H5

COCH3

Piperidin
C2H5OH, H2O

O
2a

O

Cho 10,44 ml (0,1 mol) salixylaldehyd và 12,36 ml (0,1 mol) ethyl acetoacetat vào
bình tam giác dung tích 100 ml, nhỏ 5-6 giọt piperidin vào hỗn hợp phản ứng, lắc mạnh
trong 30 phút. Sau đó làm lạnh đến nhiệt độ phòng, lọc hút thu được 9,42 g chất rắn màu
vàng, hiệu suất: 50%. Sản phẩm được kết tinh lại 3 lần trong ethanol 96% thu được tinh
thể màu vàng nhạt, ánh kim có Đnc : 110-111C.