Nghiên cứu chuyển hóa một số isatin tetra O acetyl β D glucopyranosyl thiosemicarbazon thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN

-------Quách Thị Thanh Vân

NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ
ISATIN TETRA-O-ACETYL--DGLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – 2012


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN

-------Quách Thị Thanh Vân

NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ
ISATIN TETRA-O-ACETYL--DGLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ
Chun ngành : Hố Hữu cơ
Mã sớ: 60 44 27
LUẬN VĂN THẠC SĨ K HOA HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS. Nguyễn Đình Thành

Hà Nợi–Năm 2012

Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ................................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................3
1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT ........................................................3
1.1.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat ........................................................3
1.1.2. Phƣơng pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat .......4
1.1.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat ........6
1.2. VỀ TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID .....................................................8
1.2.1. Tổng hợp thiosemicacbazid [8,11,12,23,26,40,30] ..................................8
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid[32,13,16,17] ...........................................9
1.3. TỔNG QUAN VỀ ISATIN [18,19,21,24] ..................................................... 11
1.3.1. Phƣơng pháp tổng hợp isatin [8,35,37,38,27] ......................................... 11
1.3.2. Tính chất hố học của isatin [34,36,39].................................................. 14
1.4. SỬ DỤNG LỊ VI SĨNG TRONG HỐ HỌC CARBOHYDRATE ......... 18
1.5. TỔNG QUAN VỀ BASE MANNICH [7, 22,28,29,31,33] ........................... 21
1.5.1. Sơ lƣợc về lịch sử của phản ứng Mannich .............................................. 21
1.5.2. Cơ chế phản ứng .................................................................................... 22
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ........................................................................... 23
2.1. TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-GLUCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZID ...................................................................................... 24
2.1.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide .......................... 24
2.1.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl isothiocyanat ................... 24
2.1.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid ............. 25
2.2. TỔNG HỢP MỘT SỐT N-ALKYLISATIN (3a-i) ...................................... 25

ii

Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

2.2.1. Tổng hợp N-methylisatin (3a) ................................................................ 26
2.2.2. Tổng hợp N-ethylisatin (3b)................................................................... 26
2.2.3. Tổng hợp N-n-propylisatin (3c) ............................................................. 26
2.2.4. Tổng hợp N-i-propylisatin (3d) .............................................................. 26
2.2.5. Tổng hợp N-n-butylisatin (3e) ............................................................... 27
2.2.6. Tổng hợp N-i-butylisatin (3f) .................................................................27
2.2.7. Tổng hợp N-allylisatin (3g) ................................................................... 27
2.2.8. Tổng hợp N-benzylisatin (3h) ................................................................ 28
2.2.9. Tổng hợp N-phenethylisatin (3i) ............................................................ 28
2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ALKYLISATIN 4-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL- D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON (4a-i) ............................... 28
2.3.1. Tổng hợp N-methylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (4a) ..................................................................................... 28
2.3.2. Tổng hợp N-ethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (4b) ..................................................................................... 29
2.3.3. Tổng hợp N-n-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--Dglucopyranosyl) thiosemicarbazon (4c) ........................................................... 29
2.3.4. Tổng hợp N-i-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (4d) ..................................................................................... 30
2.3.5. Tổng hợp N-n-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (4e) ..................................................................................... 31
2.3.6. Tổng hợp N-i-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (4f) ...................................................................................... 31
2.3.7. Tổng hợp N-allylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (4g) ............................................................ 32
2.3.8. Tổng hợp N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (4h) ..................................................................................... 32

2.3.9. Tổng hợp N-phenethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--Dglucopyranosyl) thiosemicarbazon (4i) ............................................................ 33

iii


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ BASE MANNICH CỦA ISATIN(2,3,4,6-TETRAO-ACETYL- -DGLUCOTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ........... 33
2.4.1. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(morpholino)methylenisatin: . ................................................................ 35
2.4.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(piperidino)methylenisatin . ................................................................... 36
2.4.3. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(1 metyl-piperazino)methylenisatin . ...................................................... 36
2.4.4. Tổng hợp2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(diethylaminno) methylenisatin: . ........................................................... 37
2.4.5. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(trinitrotriazino)methylenisatin .............................................................. 38
2.4.6. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(N-metyl-anilino)methylenisatin . .......................................................... 38
2.4.7. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazon
củaN-(paranitroanilino)methylenisatin . .......................................................... 39
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ....................................................... 40
3.1. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL
ISOTHIOCYANAT ............................................................................................. 40
3.2. VỀ TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -DGLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID .............................................. 41
3.3. TỔNG HỢP CÁC N-ALKYLISATIN ......................................................... 43
3.3. TỔNG HỢP N-ALKYLISATIN (2,3,4,6–TETRA–O–ACETYL-β–D–

GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ............................................. 45
3.4. VỀ TỔNG HỢP CÁC BASE MANNICH CỦA INSATIN (2,3,4,6-TETRAO-ACETYL--D-GLUCOTO-PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID .......... 60

iv


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

3.5. THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC N-ALKYLISATIN 4(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ............................................. 67
3.5.1. Hoạt tính sinh học trên Vi sinh vật. ........................................................ 67
3.5.2. Hoạt tính bắt gớc tự do DPPH.. .............................................................. 70

KẾT LUẬN .......................................................................................................... 71
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 72

v


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
13

C NMR: 13C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13)

DMF: dimethyl fomamit

DMSO: dimethyl sulfoxide
DMSO-d6: dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa
1

H NMR: 1H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)

HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ tương tác xa 13C-1H)
HRMS: High Resolution Mass Spectrometry (Phổ khối lượng phân giải cao)
HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ tương tác gần 13C-1H)
IR: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)
MS: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng)
: đợ chuyển dịch hóa học
K = Trực khuẩn Gram-(–) Klebsiella pneumonia
S = Cầu khuẩn Gram-(+) Staphylococcous epidermidis

C = Nấm men Candida albicans
Ac= Acetyl
Bz=Benzyl
EC50: Half Maximimum Effective Concentration
Đnc: Điểm nóng chảy

vi


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp của một số N-alkylisatin (3a-i) ................................... 45

Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp của các hợp chất N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl--D-glucopyranozyl)thiosemicarbazon (4a-i) ............................................ 47
Bảng 3.3. Số liệu phổ 1H-NMR của N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (4a-i) .............................................................. 50
Bảng 3.4. Số liệu phổ 13C-NMR của N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon 4a-i .................................................................53
Bảng 3.5 Tƣơng tác xa CH trong phổ HMBC của hợp chất N-benzylisatin
4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h……………...59
Bảng 3.6. Hiệu suất nhiệt đợ nóng chảy và màu sắc của một số base Mannich…...61
Bảng 3.7. Kết quả phổ hồng ngoại của các dẫn xuất base Mannich đã tổng hợp..... 62
Bảng 3.8. Kết quả thăm dị hoạt tính sinh học của các N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetrOacetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4a-i)................................................68
Bảng 3.9. Giá trị hiệu quả bắt giữ 50% gốc tự do (EC50) của các dẫn xuất các Nalkylisatin 4 glucosylthiosemicacbazon...................................................................70

vii


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat. ..40
Hình 3.2. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. .......... 42
Hình 3.3. Phổ 1H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. 42
Hình

3.4.

Phổ

IR

của

N-benzylisatin

4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-

glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. ................................................................ 48
Hình 3.5. Phổ

1

H-NMR của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-

glucopyranosyl)thiosemicarbazon4h...………………………………………….49
Hình 3.6. Phổ

13

C-NMR của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-

glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. ................................................................ 56
Hình 3.7. Phổ COSY (vùng đƣờng) của N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. ............................................................ 56
Hình

3.8.

Phổ

HSQC

của

N-benzylisatin

4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-

glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. ................................................................ 57
Hình

3.9.

Phổ

HMBC

của

N-benzylisatin

4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-

glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h. ................................................................ 57
Hình 3.10. Tƣơng tác gần CH trong phổ 2D-HSQC của hợp chất N-benzylisatin 4(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h ở hợp phần
đƣờng. ................................................................................................................ 58
Hình 3.11. Tƣơng tác xa CH trong phổ 2D-HMBC của hợp chất N-benzylisatin
4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 4h ở hợp phần
đƣờng……………………………………………………………………………59
Hình 3.12. Phổ hồng ngoại của base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon...........................66
Hình 3.13. Phổ 1H-NMR của base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin (2,3,4,6tetra-O-acetyl--D-glucopyranose)thiosemicarbazon. ........................................ 64
Hình 3.14. Phổ

13

C-NMR của base Mannich N-(methylenmorpholino)isatin

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. .......................... 65
viii


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

Hình 3.15. Phổ tƣơng tác gần HSQC của base Mannich N-(methylenmorpholino)
isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon................. 66
Hình 3.16. Phổ tƣơng tác xa HMBC của base Mannich N-(methylenmorpholino)
isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon.................66

ix


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

MỞ ĐẦU
Ngày nay với sự phát triển của khoa học kĩ thuật đã đem lại cho con ngƣời
nhiều thành tựu to lớn phục vụ cho c̣c sớng, nhƣng bên cạnh đó nó cũng gây ra
nhiều vấn đề về sức khỏe của con ngƣời. Các loại bệnh tật khơng ngừng gia tăng
địi hỏi phải có những loại th́c mới thích ứng với chúng. Cùng với sự phát triển

của hóa học nói chung, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngày càng phát
triển nhằm tạo ra các loại hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là các
hợp chất có hoạt tính sinh học cao đới với cơ thể ngƣời và động vật. Các hợp chất
này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi áp dụng vào lĩnh vực y dƣợc học
chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo nâng cao sức đề kháng cho ngƣời và đợng vật.
Isatin và các dẫn chất thế của nó là một trong rất nhiều dãy chất hữu cơ đƣợc
nghiên cứu hệ thớng về mặt hóa học và tác dụng dƣợc lý. Nhiều công nghiên cứu
trên thế giới từ trƣớc đến nay đã cho thấy các dẫn chất của isatin có tác dụng dƣợc
lý đa dạng nhƣ kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm, chống phân bào, ức chế men
MAO, kháng lao… Chẳng hạn nhƣ năm 1954, nhà nghiên cứu Nhật Bản S.K.
Ochimura và các cộng sự đã tổng hợp và thử tác tác dụng chống lao của một số dẫn
xuất hydrazon của isatin. Ngày nay, một số loại quả nhƣ mơ, mận mà trong thành
phần có chứa isatin đƣợc y học khuyên dùng để hỗ trợ hệ tiêu hóa.
Từ lâu các hợp chất tḥc nhóm glycoside đã đƣợc biết đến với nhiều hoạt tính
sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thƣ… Các hợp chất
glycoside đƣợc gắn với các nhóm hoạt đợng sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn,
virus nhờ có liên kết glycoside giớng với lớp vỏ của chúng từ đó tạo ra điều kiện
thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn, virut này của các nhóm hoạt đợng có
trong phân tử. Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất glycoside mới và
nâng cao hoạt tính sinh học của chúng là vấn đề rất đƣợc quan tâm hiện nay.
Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hóa học của các hợp chất
monosaccaride có chứa hợp phần isatin, trong bản luận văn này chúng tôi đã thực
hiện đƣợc một số nhiệm vụ sau:

1


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

 Tổng hợp 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid;
 Tổng hợp một số N-alkylisatin;
 Tổng hợp một số dẫn xuất N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon;
 Tổng hợp isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosy)l thiosemicarbazon
từ (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazid.
 Tổng hợp một số dẫn xuất base Mannich từ isatin(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon.
 Xác định cấu trúc của các N-alkylisatin và base Mannich của 4-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon tổng hợp đƣợc bằng phƣơng pháp phổ
 Thử hoạt tính sinh học của mợt sớ hợp chất N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon tổng hợp đƣợc.

2


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1. 1. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT
1.1.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat
Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm
isothiocyanat với các tác nhân nucleophil tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophil của
nhóm –NCS. Đặc tính này có đƣợc là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitrogen có
đợ âm điện cao nên mang điện tích âm và ngun tử carbon mang điện tích dƣơng
(Đợ âm điện của các nguyên tử N, C và S tƣơng ứng là: 3,04; 2,55 và 2,58)
[3,10 ,21,25].
R

N

+
C

S

Khi tác nhân nucleophil có nguyên tử hydro linh đợng tấn cơng vào phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitrogen trong khi đó phần điện âm cũng
lại sẽ liên kết với nguyên tử carbon trong nhóm –NCS.
R

..
N

..
S
..

C

R

NH

C

X

:S :

Ngƣợc lại, sự cợng hợp vịng của isothiocyanat trong phản ứng với mợt tác

nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. Do cấu trúc cợng hƣởng của
nhóm -NCS nên sự cợng hợp bị ảnh hƣởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết
C=S hoặc C=N.
R

N

C

S

R

N

C

S

R

N

C

S

Chính nhờ khả năng phản ứng này của nhóm isothiocyanat đã mở ra mợt
hƣớng nghiên cứu về loại hợp chất chứa nhóm thiourea có nhân thơm. Để tổng hợp
đƣợc những hợp chất đó, các glycosyl isothiocyanat đƣợc sử dụng nhƣ là chất khởi

đầu và bằng hàng loạt các phản ứng khác nhau, ngƣời ta đã tổng hợp đƣợc mợt sớ
dẫn xuất thiosemicarbazon có chứa hợp phần monosaccaride.
Bên cạnh đó, ngƣời ta cũng nghiên cứu đƣợc sự chuyển hóa qua lại giữa
isothiocyanat và thiocyanat [13].
S

C

N

S

C

N

Cơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra
3


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

rằng sự tấn công nucleophil của thiocyanat là bởi nguyên tử lƣu huỳnh cịn của
isothiocyanat là bởi ngun tử nitrogen.
Khơng chỉ vậy, ngƣời ta cũng rút ra nhận xét là dạng isothiocyanat đƣợc ổn
định về mặt nhiệt động hơn là dạng thiocyanat, tất nhiên điều này cịn tùy tḥc vào
các điều kiện mơi trƣờng bên ngồi mà cân bằng dịch chuyển theo hƣớng nào.
1.1.2. Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat

Lần đầu tiên Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride
bằng cách xử lí peracetylglycosyl halide với thiocyanat vơ cơ trong dung môi phân
cực. Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halide và điều kiện phản ứng, nhận đƣợc
hoặc thiocyanat hoặc isothiocyanat.
Glycosyl thiocyanat có thể đồng phân hố ở mức đợ nào đó thành
isothiocyanat tƣơng ứng. Phản ứng giữa acetylglycosyl halide với thiocyanat vơ cơ
có thể chạy theo có chế SN1 hay SN2. Cơ chế SN1 tạo điều kiện cho sự tạo thành
thiocyanat, hợp chất này có thể bị đồng phân hoá thành isothiocyanat. Chẳng hạn,
2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat đƣợc điều chế bằng cách
cho 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl bromide phản ứng với bạc
thiocyanat trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất
thiocyanat tƣơng ứng nhận đƣợc từ 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl
bromide và kali thiocyanat trong aceton:
OAc

H
AcO
AcO

AgSCN

OAc

H
AcO
AcO

H
H

H

H

O

N=C=S
OAc
H

H



O
H
OAc

H

OAc

H

Br

AcO
AcO

KSCN

H
H

H

O

S

C

N

OAc
H

Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ
hydrohalogenua phản ứng với bạc thiocyanat tạo thành sản phẩm 2-acetamido3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl isothioxyanat, trong phản ứng này
xảy ra sự chuyển dịch O-acetylN-acetyl:

4


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân
OA c

H

AcO
AcO

H

H

O
H

H

OA c

H
AgXCN AcO
AcO

OA c
NH 3 Br

H

H

N=C=X

H

OA c

H

O

AgXCN AcO
AcO

H
NHA c

H
H

H

O
H

OA c
NH 3 Cl

Một phƣơng pháp khác để tổng hợp glycosyl isothiocyanat là bằng cách sử
dụng phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thiocyanat khơng no:
N

OMs

C S

OMs

O

H

H

H
H

H



H

OEt

O
NCS

H

H
H

H

OEt

Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-acyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2dietoxycarbonylvinyl)--D-glucopyranosylamin để điều chế glycosyl thiocyanat.
Bƣớc đầu ngƣời ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clor (với R =
Bz), sau đó xử lí sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong môi
trƣờng base, với sự có mặt của CaCO3 trong CH2Cl2.
OP h3

H
RO

H

RO
H

H

OAc

H
O

Br 2 (hcCl2)
NH CH C(OEt)2

RO
RO

H

H

CXCl2/OH-

O
NH3Br

CH2Cl2

OR H

H

OR H

OAc

H
RO
RO

H
H

H

O
NCX

OR H

Khi sử dụng ḿi kim loại kiềm, ngƣời ta thƣờng dùng các xúc tác chuyển
pha, nếu không sản phẩm của phản ứng chỉ là các dẫn xuất cyanat hay thiocyanat
thông thƣờng.
OAc

H
AcO
AcO

H
H

H

OAc

H
O

KSCN

H
OAc

xt

Br

AcO

AcO

H
H

H

O
N=C=S
OAc

H

Ở đây, xúc tác chuyển pha có vai trị trong việc đồng phân hố dẫn xuất
cyanat hay thiocyanat thành dẫn xuất isocyanat và isothiocyanat. Các xúc tác
chuyển pha thƣờng dùng là dialkyl ether của polyethylen glycol, các ether vịng, các
ḿi tetraalkyl halide bậc 4. Các muối kim loại kiềm thƣờng đƣợc sử dụng là natri

5


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

thiocyanat, kali thiocyanat và amoni thiocyanat. Hiệu suất phản ứng này khá cao,
thƣờng từ 70-80%.
1.1.3. Tính chất hố học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin
Tƣơng tự nhƣ các aryl isocyanat và isothiocyanat, các glucosyl isocyanat và

isothiocyanat khi tác dụng với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vịng…)
trong các dung mơi trơ (nhƣ xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong
alcohol tạo thành các ure và thioure N,N’-thế, phản ứng này xảy ra dễ dàng mà
không cần sử dụng xúc tác:
OAc

H
AcO
AcO

H

O

H

OAc

H
R-NH2
N=C=S

AcO
AcO

H

OAc
H

H

H

H

O
NH

NHR

OAc
H
S

1.1.3.2. Phản ứng với aminoacid
D-Glucosyl ure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tƣơng tự bằng phản
ứng tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isocyanat hoặc isothiocyanat với D,L-alanin
methyl ester hydrocloride:
OAc

H
AcO
AcO

H

H

O

NCX

+ H3C

CH COOMe

C6H6 khan

+

H

OAc H

NH3

OAc

H
AcO
AcO

H
H

X= S, O

H

O

CH3
NH C NH

OAc H

X

CH
COOMe

1.1.3.3. Phản ứng với amid
1-(2,3,4-Tri-O-acyl--D-glucopyranosyl)-3-phenacyl ure hoặc thioure cũng
đƣợc điều chế từ phenacylamin hydrocloride trong mơi trƣờng khí trơ:

6


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân
OH

H
AcO
AcO

H

H

H

OH

H
O

PhCONH2. HCl
NCX

AcO
AcO

dung dÞch NaHCO3

OAc H

H

H

O

NH C NH CO-Ph

H

OAc H

X

X= S, O

1.1.3.4. Phản ứng với aminoaceton hydrocloride
Phản ứng đƣợc tiến hành trong môi trƣờng khí trơ với dẫn xuất của
glucopyranosyl isothiocyanat:
OH

H
RO
RO

H

H

N=C=S
OR

H

OH

H

O

CH3COCH2NH2.HCl

RO
RO

H

H

Me

H

O

N
OR

H

NH

H

S

1.1.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride
Phản ứng đƣợc tiến hành trong dung dịch hỗn hợp nƣớc-điethylethe, tuỳ theo
tỷ lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm:
OBz

H

OBz
OBz

H

H

O
N=C=S
OBz

H

+ ClCH2CH2NH2.HCl

H

t0, 12h H2O-ete

OBz

H
OBz
OBz

H
H

H

OBz

H
OBz
OBz

NH
OBz

S

N

O

H

H

S

H

H

N
H

O
N

OBz

N

H

BzO
H

S

O

H

H

HOH2 C

BzO
BzO
H

1.1.3.6. Phản ứng với diamin và diazomethan
Các điamin nhƣ o-phenylendiamin; 2,3-diaminopiridin dễ dàng phản ứng với
các isothiocyanat cho các thioure tƣơng ứng. Sự vòng hoá kèm theo desulfide hoá
của các thioure này bằng cách dùng methyl iodua trong THF cho các glycosyl
aminobenzimidazol và N-glycosyl-3-deazapurin tƣơng ứng:

7


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân
S
H2N

C

R

N

NH
H2N

N
H

NH2

R N C S

NHR

S
C

H2N

H2N

R
NH

N

N

N
N

NH2

N
H

NHR

R = 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl

1.2. VỀ TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID
1.2.1. Tổng hợp thiosemicacbazid
Thiosemicarbazid là hydrat của acid carbamic. Nó tồn tại ở dạng tinh thể
màu trắng, Điểm nóng chảy khoảng 183C và đợ tan trong nƣớc khoảng 10%.
Thiosemicarbazid có thể điều chế đƣợc từ hydrazin và kali thiocyanat:
HN=C=S

+

H2N-NH 2

H2N-CS-NH-NH 2

Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngƣng tụ với hợp chất carbonyl, sản phẩm
ngƣng tụ sinh ra đƣợc gọi là thiosemicarbazon.
R1
H2N-CS-NH-NH 2

+

R1

O=C

H2N-CS-NH-N=C

R2

R2

Các thiosemicarbazid là một lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các
hợp chất dị vịng 5 cạnh. Ngồi ra các dẫn xuất của chúng cịn có nhiều hoạt tính
sinh học quan trọng. Một số phƣơng pháp thông dụng để tổng hợp nên các hợp chất
này nhƣ sau: [9,11,12,23,26,40,30]
1.2.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin
R3

R4
R1 N

C

S

+

N

N

S
R1

N
R2

R5

R5
R4

N
R3

N
R2

Đây là phƣơng pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid,
nhƣng hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản.

8


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

1.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4
S
R4

H

NaBH4

N
N

NH

R3

R1

S
R1

N
N

N

R4

H

R3

Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, di hoặc tri của
thiosemicarbazid.
1.2.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tƣơng ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66–73% phụ
thuộc vào ảnh hƣởng của các phản ứng phụ:
S

R3

R5
N

+

NH

N

X

R4

R5

R1

S
R1

N
R4

R2

N

N

R2

R3

X= Cl; OAnk; SAnk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

1.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosulfide
R5

R5

R3
N

H2S

N

R4

CN

R4

S

H

N
N

N

H

R3

Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid.
1.2.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di- và trithiosemicarbazid từ các amin
Phản ứng đi qua hai bƣớc: Bƣớc đầu, ta thực hiện phản ứng của amin với

1,2,4-triazolyl hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi diclorometan ở nhiệt
độ phòng. Ở bƣớc 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong
dung môi diclorometan, khi đó thiosemicarbazid sẽ đƣợc tạo thành.
S
X

+
X

R1
NH
R2

+

R5
N

R3
NH

R5
R4

R4

S
R1

N

N
R3

X= Cl; OAnk; SAnk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid[32,13,17]

9

N
R2


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

1.2.2.1. Phản ứng với các aldehyd
CHO
Cl

H2N C NH NH2

+

C2H5OH

CH

CH 3COOH

S

N NH C NH2

+ H2O

S

Cl

1.2.2.2. Phản ứng đóng vịng của thiosemicarbazid tạo thiadiazole
Hai tác nhân hay đƣợc dùng trong phản ứng đóng vịng của thiosemicarbazid
và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazole là CS2 và TMTD
(Tetramethylthiuram disulfide).
Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã đƣợc nghiên cứu vào năm 1956.
Đây là phƣơng pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazole.
Phản ứng đƣợc thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80C, hiệu suất đạt 93%. Nếu
phản ứng diễn ra trong môi trƣờng kiềm yếu thì sản phẩm mong ḿn tạo thành chỉ
với hiệu suất 50%. Sản phẩm trung gian đƣợc tạo thành là (H2N-NH-CS)2S cần có
acid mạnh mới chuyển hố thành dẫn xuất thiadiazole. Cịn nếu trong mơi trƣờng
kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong mợt bƣớc. Phƣơng trình phản ứng nhƣ sau:
R

NH

C

NH NH2+ CS 2

N

+ NaOH

+

R NH

S

N
NaHS

+ H2O

SNa

S
H+
N

R NH

N
S

SH

Tetramethylthiuram disulfide (TMTD) hay thiram, là chất xúc tiến lƣu hoá
cao su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ơ nhiễm môi trƣờng, là tác nhân rất tốt

để tổng hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazole. TMTD đƣợc điều chế bằng
cách ôxi hố ḿi natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxy hoá nhƣ
hydropeoxide, natri nitrit.... Sơ đồ phản ứng nhƣ sau:
R NH C SNa

oxi ho¸

R NH C
S

S

S

S

C R
S

Phản ứng của các thiosemicarbazid và TMTD xảy ra theo phƣơng trình sau:

10


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

R

NH C

NH NH2

+

N

N

+ S + H 2S

TMTD

S

R

NH

S

SH

Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc không proton nhƣ DMF,
dioxan v.v….
1.3. TỔNG QUAN VỀ ISATIN [6,18,19,24]
Isatin (1H-indole-2,3-dione), đƣợc biết đến lần đầu tiên vào năm 1841, là
sản phẩm khi Erdman và Laurent thực hiện phản ứng oxy hoá indigo bằng acid
nitric và acid chromic.

O

4

3

5

2
O

6

N1
H

7

1.3.1. Phương pháp tổng hợp isatin [8,20,35,37,38,27]
1.3.1.1. Từ indigo
Năm 1841, Erdman và Laurent thu đƣợc isatin khi oxy hoá indigo.
O

N
H

O

H
N

+ 2O3
- 2O2

O

O
N
H

1.3.1.2. Từ anilin
Ngƣng tụ anilin và dẫn xuất của anilin với cloral hydrat, hydroxylamine và
Na2SO4 trong dung môi H2SO4.

11


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân
CCl 3CHO; NH 2OH
NH2

Na 2SO4

HC

N

C

O

OH

N
H2SO4

H2SO4

H

isomeric seperation

O

O
O

O

N
H

N
H
(c) R = 4 - Cl

(a) R = H

(d) R = 6 - Cl

(b) R = 5 -Cl

CH 2Cl

O

(a)

O
N

DMF/K2CO 3

H2C
(f)
O
Cl
(CH 3CO)2O

(b)

O
N
(g)

COCH 3

Năm 1881, trong quy trình tổng hợp indigo của Baeyer đề xuất, isatin là sản

phẩm đƣợc điều chế để làm nguyên liệu đầu trƣớc khi sản xuất indigo.
CH

CH

COOH

+ Br2

NO 2

CHBr

CHBr

COOH

NO 2
- HBr
O
OH-

C

O
N
H

NO 2

* Một số phƣơng pháp khác đƣợc biết đến hiện nay nhƣ sau:

12

C

COOH


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân

NH
N OH

NH

N

H2SO4

N

C6H5

N

C6H5

N
H

C6H5

H2O

O

O
H2O
O

N
H

N
H

1.3.1.3. Một số phương pháp khác
Phản ứng vịng hố đi từ o-nitrobenzaldehyd:
O
CHO

O

OH

+

CH3

CH3

H3C

NO 2

NO 2

- H 2O
O

O
[NaOH]

CH3

O
- CH3COONa

N
H

NO 2

Phản ứng khép vòng từ 2-nitrocinnamaldehyd:
O

O

CHO
H3C

COCH 3

NO 2

N
O

O

O

NH 2OH.HCl
CH 3CN

COCH 3

CH3

CrO3
N
H

O
N
H

Cl

Một phản ứng khác đƣợc đề xuất bởi Yanomoto và các cộng sự của ông có
hiệu suất lên tới 93%:

13


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân
X

NHAc

COCONEt 2

CO, Pd

CONEt 2

+

(C2H5)2NH

NHAc

NHAc

30 - 77%

14 - 70%

3 mol/L HCl
O
O
N
H

1.3.2. Tính chất hoá học của isatin [6,34,36,39]
1.3.2.1. Phản ứng tạo muối
Laurent and Schiff nhận thấy rằng isatin có thể tạo thành hợp chất với
bisunfit kim loại kiềm trong phản ứng đặc trƣng của nhóm  -carbonyl. Nó cũng có
thể cho ḿi bền với acid percloric.
HO

SO3Na
O
N
H

1.3.2.2. Sự tautomer hoá
Năm 1882 Bayer nhận thấy rằng isatin có thể biểu diễn ở dạng cấu trúc
lactam hoặc cấu trúc lactim:
O

O

OH

O
N

N
H

Cấu trúc lactam của isatin

Cấu trúc lactim của isatin

1.3.2.3. Oxy hoá và khử hoá
Kolbe nhận thấy rằng sự oxy hoá isatin bằng acid chromic trong acid acetic
sẽ cho anhydrid isatoic.

14


Luận văn Thạc sĩ khoa học

Quách Thị Thanh Vân
O
O
N
H

O

Anhydrid isatoic có thể đƣợc chuyển hố thành acid anthranilic bằng cách
đun nóng với acid vơ cơ. Sản phẩm khử hố isatin là isatit
OH

OH

N
H

O

O

N
H

Sự khử hóa tiếp theo isatit bằng hỗn hớng natri sẽ cho 3-hydroxyoxindol
(dioxindol), chất này cũng có thể nhận đƣợc bằng cách khử hố isatin bằng hỗn
hớng natri trong mơi trƣờng kiềm.
OH

N
H

O

Sự khử hố dioxindol bằng thiếc và acid vô cơ hoặc hỗn hống natri và acid
sẽ cho oxindol.

N
H

O

1.3.2.4. Acyl hoá và alkyl hoá
Suida nhận đƣợc N-acetylisatin bằng cách đun nóng isatin với anhydrid
acetic. Hợp chất tƣơng tự cũng đƣợc Liebermann và Krauss cũng nhƣ Heller điều
chế đƣợc từ muối natri của isatin và acetyl cloride. Baeyer và Oekonomides nhận
thấy rằng muối bạc của isatin phản ứng với alkyl halide cho hợp chất O-alkyl của
isatin.
O

N

OR

Muối natri và kali của isatin phản ứng với alkyl halide và với alkyl sulfat cho

15