Nghiên cứu hiệu quả của thuốc kháng HIV trên cơ sở tương tác của một số chất ức chế protease với HIV protease bằng lý thuyết

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

Nguyễn Thu Hằ ng

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA THUỐC KHÁNG HIV
TRÊN CƠ SỞ TƢƠNG TÁC CỦA MỘT SỐ CHẤT ỨC CHẾ
PROTEASE VỚI HIV PROTEASE BẰNG LÝ THUYẾT

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – Năm 2013


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------------------Nguyễn Thu Hằng

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA THUỐC KHÁNG HIV
TRÊN CƠ SỞ TƢƠNG TÁC CỦA MỘT SỐ CHẤT ỨC CHẾ
PROTEASE VỚI HIV PROTEASE BẰNG LÝ THUYẾT

Chuyên ngành: Hóa lý và Hóa lý thuyết
Mã số: 60 44 31

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS LÊ KIM LONG

Hà Nội – Năm 2013

Lời cảm ơn
Với lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Lê Kim Long,
người Thầy đã tận tình hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tơi trong suốt q trình
thực hiện luận văn này.
Tơi xin chân thành cảm ơn các thầy giáo, cô giáo ở bộ mơn Hóa lý, các thầy
cơ trong Khoa Hóa học, trường ĐHKHTN, ĐHQG Hà Nội đã nhiệt tình giảng
dạy, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực
hiện luận văn.
Tơi xin chân thành cảm ơn các thầy giáo ở Trung tâm ứng dụng tin học
trong Hóa học, Khoa Hóa học, Trường ĐHKHTN, ĐHQG Hà Nội đã tạo điều
kiện và giúp đỡ tôi trong thời gian tôi thực hiện đề tài.
Cảm ơn các anh chị và các bạn trong trung tâm tin học ứng dụng hóa học đã
động viên và giúp đỡ tơi trong quá trình làm luận văn.
Hà Nội, ngày 1 tháng 1 năm 2013

Nguyễn Thu Hằng


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN ......................................................................................3
1.1. Cơ sở hóa lƣơ ̣ng tƣ̉ ............................................................................................3
1.1.1. Phƣơng trin
̀ h Schrodinger tổ ng quát ............................................................3
1.1.2. Lý thuyết Phiếm hàm mật độ (DFT) .............................................................4
1.1.1.1.Phiế m hàm mật độ......................................................................................5
1.1.1.2. Mẫu Thomas-Fermi (TF) .........................................................................5
1.1.1.3. Gần đúng mật độ electron cục bộ (local density approximation – LDA)6

1.1.1.4. Lý thuyết Hohenberg-Kohn (HK) .............................................................7
1.1.1.5. Mật độ electron và hàm sóng ..................................................................10
1.1.1.6. Mẫu Thomas-Fermi-Dirac .....................................................................10
1.1.3. Phƣơng pháp Kohn-Sham ........................................................................... 11
1.1.4. Mật độ tại chỗ và các gần đúng của EXC ....................................................16
1.1.5. Phƣơng pháp cấu trúc electron (electronic structure) ...............................19
1.1.5.1. Phương pháp bán thực nghiệm .............................................................19
1.1.5.2. Phương thức tính tốn lượng tử ab initio..............................................20
1.1.6. Gần đúng obitan phân tử ............................................................................20
1.1.6.1. Thuyết obitan phân tử .............................................................................20
1.1.6.2. Hệ hàm cơ sở ..........................................................................................21
1. 2. Cơ sở về HIV....................................................................................................26
1.2.1. Giới thiệu chung về HIV ...............................................................................26
1.2.2. Protease của HIV-1 (gọi tắt là HIV-1 protease) ..........................................28
1.2.2.1. Cấu trúc của HIV-1 protease ..................................................................28
1.2.2.2. Chức năng của HIV-1 protease ..............................................................29
1.2.3. Các chất ức chế protease kháng virus .........................................................30
1.2.3.1. Saquinavir................................................................................................31
1.2.3.2. Ritonavir ..................................................................................................32
1.2.3.3. Indinavir ..................................................................................................33
1.2.3.4. Nefinavir ..................................................................................................34
1.2.3.5. Amprenavir ..............................................................................................34
1.2.3.6. Lopinavir..................................................................................................35
1.2.3.7. Atazanavir ................................................................................................36
1.2.3.8. Tipranavir ................................................................................................37


Luận văn thạc sĩ khoa học

1.2.3.9. Darunavir ................................................................................................38

CHƢƠNG 2 NGUỒN DỮ LIỆU VÀ CƠNG CỤ TÍNH TỐN ............................40
2.1. Ng̀ n dƣ̃ liêụ ......................................................................................................40
2.2. Phầ n mề m Acceryl discovery studio 2.5 .........................................................41
2.3. Phầ n mề m Gaussian09W và Gauss view 5.0 ..................................................42
2.4. Cách tính năng lƣợng liên kết hidro ...............................................................45
CHƢƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN...........................................................46
3.1. Khảo sát hệ phân tử có Saquinavir ...............................................................46
3.2. Khảo sát hệ phân tử có Ritonavir ..................................................................49
3.3 Khảo sát hệ phân tử có Indinavir ....................................................................52
3.4. Khảo sát hệ phân tử có Nelfinavir ..................................................................54
3.5. Khảo sát hệ phân tử có Amprenavir ..............................................................57
3.6. Khảo sát hệ phân tử có Lopinavir ..................................................................59
3.7. Khảo sát hệ phân tử có Atazanavir ................................................................62
3.8. Khảo sát hệ phân tử có Tipranavir ................................................................65
3.9. Khảo sát hệ phân tử có Darunavir .................................................................68
3.10. Tổ ng quát về sƣ ̣ tƣơng tác giƣ̃a chấ t ƣ́c chế và HIV -1 protease ...............71
KẾT LUẬN ..............................................................................................................73
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................75

PHỤ LỤC

Nguyễn Thu Hằng

1

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

MỞ ĐẦU
Hóa học lượng tử khơng chỉ giúp cho việc giải thích về cấu trúc phân tử, liên
kết hóa học và các quy luật hóa học, làm rõ nhiều cơ chế phản ứng hóa học mà cịn
dự đốn chiều hướng diễn biến của phản ứng, đồng thời cho phép xây dựng và thiết
kế các cấu trúc phân tử có các tính chất quan trọng về một mặt nào đó. Trong những
năm gần đây, sự phát triển nhanh chóng của tin học và kỹ thuật tính tốn làm cho
hóa học lượng tử được ứng dụng trong thực tế, trở thành một trong các chuyên
ngành phát triển nhanh và phổ biến hơn. Đặc biệt, hóa học lượng tử ngày càng có ý
nghĩa quan trọng đối với sự phát triển chuyên ngành hóa sinh. Ngành hóa sinh
nghiên cứu về những đại phân tử khó mơ tả như các protein, axit nucleic, enzyme…
Bằng các tính tốn lý thuyết, có thể thiết kế và nghiên cứu về những đại phân tử
trên máy tính và dự đốn tính chất, hoạt tính và tác động của chúng. Dưới sự hỗ trợ
của máy tính và phần mềm hóa học, hóa sinh học, đặc biệt là hóa dược ngày càng
phát triển và nhiều loại thuốc mới đã được chế tạo, sử dụng hiệu quả. Trên thế giới
đã có nhiều loại biệt dược được điều chế để chữa các bệnh hiểm nghèo, trong đó có
bệnh AIDS.
Dịch AIDS ảnh hưởng đến triệu người trên toàn thế giới và đã làm hơn 22
triệu người chết. AIDS gây ra bởi HIV retrovirus tấn công hệ thống miễn dịch của
con người làm cho nạn nhân dễ bị nhiễm nhiều bệnh khác nhau. Do mức độ nghiêm
trọng của virus HIV, nhiều nghiên cứu đã được dành để phát triển liệu pháp kháng
virus. Trong những năm gần đây, các chất ức chế protease và chất ức chế men sao
chép ngược nucleoside được nghiên cứu và phát triển. Trong đó các chất ức chế
protease đóng vai trị quan trọng. Mặc dù các chất ức chế khơng chữa được bệnh
nhưng có thể nâng cao chất lượng và kéo dài tuổi thọ của những người bị nhiễm
AIDS. Đã có hơn 2000 chất ức chế protease được tạo ra nhưng chỉ có khoảng 9 chất
được cấp phép sử dụng. Việc tạo ra chất ức chế protease đã đem lại niềm hy vọng
cho những người bị bệnh AIDS một tương lai tốt đẹp hơn. Trên thế giới đã có nhiều
nghiên cứu về chất ức chế protease, trong đó thường nhắc đến hiệu quả và khả năng
tương tác của chất ức chế protease với protease HIV. Để đánh giá hiệu quả của chất

Nguyễn Thu Hằng

1

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

ức chế, người ta dựa vào nhiều yếu tố trong đó có yếu tố rất quan trọng đó là liên
kết hidro giữa các amino axit của HIV protease và chất ức chế protease. Chính vì
vậy, chúng tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả của thuốc kháng HIV trên cơ
sở tương tác của một số chất ức chế protease với HIV protease bằng lý thuyết”. Đây
là một trong những hướng đi mới ở Trung tâm ứng dụng Tin học trong hóa học
(CCC: Center for Computational Chemistry) tại Khoa Hóa học, Trường Đại học
Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. Đây là hướng nghiên cứu có triển
vọng.
Luận văn bao gồm các phần sau:
-

Mở đầu

-

Chương 1: Tổng quan

-

Chương 2. Nguồn dữ liệu và cơng cụ tính tốn.

-

Chương 3: Kết quả và thảo luận

-

Kết luận và tài liệu tham khảo

Nội dung nghiên cứu:
-

Tối ưu hóa hệ phân tử gồm chất ức chế protease và các amino axit trong
HIV -1 protease

-

Tính góc liên kết, độ dài liên kết, năng lượng liên kết hidro giữa các chất
ức chế protease và các amino axit trong HIV -1 protease

-

Dựa vào các thông số về liên kết hidro, đưa ra những nhận xét và kết luận
về mối liên hệ giữa khả năng tương tác của thuốc kháng HIV và liên kết
hidro.

-

Đưa ra hướng đi tiếp theo trong việc nghiên cứu về thuốc kháng HIV.

Chúng tôi hy vọng luận văn này sẽ là tài liệu hữu ích cho việc nghiên cứu về thuốc

kháng HIV, vì hiện nay thuốc chữa HIV vẫn là một vấn đề mà giới y học trong nước
và trên thế giới rất quan tâm.

Nguyễn Thu Hằng

2

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. CƠ SỞ HĨA LƢỢNG TỬ
1.1.1.Phƣơng trình Schrodinger tổng qt [4, 6, 7]
Áp dụng cơ học lượng tử vào hóa học đã chỉ rõ mối liên hệ giữa trạng thái
của hệ vật lý vi mơ được xác định bởi phương trình Schrodinger ở trạng thái dừng
có dạng tổng quát sau:
Hˆ ψ  Eψ

(1.1)

Trong đó tốn tử Hamilton Hˆ và hàm sóng  phụ thuộc vào tọa độ của các hạt
nhân RI và tọa độ của các electron ri.
Phương trình Schrodinger là phương trình cơ bản của cơ học lượng tử và có
tính chất như một tiên đề.
Mọi thông tin của hệ hạt vi mơ thu được từ việc giải phương trình
Schrodinger, ta tìm ra được giá trị của hàm sóng  và năng lượng tương ứng E.
Hamilton đầy đủ cho một hệ phân tử là:


 



H  T elec ( r )  T nucl (R )  Velecnucl (R, r )  V elec ( r )  V nucl (R ) (1.2)
Phép gần đúng Born – Oppenheimer được sử dụng để đơn giản hóa việc giải
phương trình Schrưdinger. Vì khối lượng của hạt nhân lớn hơn hàng ngàn lần khối
lượng electron do đó hạt nhân chuyển động rất chậm so với electron. Có thể nói
rằng, ứng với một sắp xếp xác định của các hạt nhân tại một thời điểm bất kỳ, hệ
ln có thể đạt tới năng lượng cực tiểu bằng cách sắp xếp lại các electron của nó. Vì
vậy, hệ có thể được tách thành hai phần: phần chuyển động của hạt nhân và phần
chuyển động của các electron. Do đó, một cách tương ứng có thể tách tốn tử
Hamilton toàn phần (1.1) thành hai phần, một cho chuyển động của hạt nhân và một
cho chuyển động của electron, tức là cho phép hai phần của bài toán được giải một

Nguyễn Thu Hằng

3

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

cách độc lập. Do đó, xây dựng một tốn tử Hamilton electron mà nó bỏ qua số hạng
động năng của các hạt nhân:

H

elec

n
N N
Z Z
1 n 2 n N Zs
1
   i  
    Is J
2 i1
s 1 i 1 ris
i j rij
I J I R IJ

(1.3)

Phép gần đúng Born-Oppenheimer xem các electron chuyển động trong
trường hạt nhân tĩnh (động năng hạt nhân bằng khơng), lúc đó số hạng tương tác
tĩnh điện giữa các hạt nhân nguyên tử Vnucl là hằng số, nên có thể tách số hạng này
khỏi tốn tử Hamilton của electron. Lúc này toán tử Hamilton trở thành:

H

elec

n
1 n 2 n N Zs
1
   i  


2 i1
s 1 i 1 ris
i j rij

(1.4)

Trong đó, N là số hạt nhân, n số electron trong hệ, Zs là điện tích hạt nhân,
ris là khoảng cách từ electron i đến hạt nhân s, rij là khoảng cách giữa hai electron i
và j. Phương trình Schrưdinger trở thành :

Hel =Eel

(1.5)

Ở đây el là hàm sóng electron. Mục đích chủ yếu của hóa học tính tốn là
giải phương trình (1.5), nên ở đây có thể sử dụng ký hiệu  thay el trong phương
trình này.
1.1.2. Lý thuyết Phiếm hàm mật độ (DFT) [8]
Lý thuyết phiếm hàm mật độ cho phép thay thế hàm sóng N-electron
(x1,x2, ... .xN) phức tạp và phương trình Schrodinger bằng một mật độ electron
(r) và sơ đồ tính tốn kèm theo đơn giản hơn nhiều. Lý thuyết phiếm hàm mật độ
(DFT) rất đơn giản về giả thuyết vật lý, nhưng con đường toán học dẫn đến giả
thuyết này khá phức tạp. Sau đây chúng tơi sẽ trình bày cơ sở lý thuyết về phiếm
hàm mật độ.

Nguyễn Thu Hằng

4

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

1.1.1.1. Phiếm hàm mật độ)

Hàm số biểu diễn một quy luật để đi từ biến số x đến một giá trị f(x). Phiếm
hàm biểu diễn một quy luật để đi từ một hàm f đến một giá trị F[f], trong đó f(x) là
một hàm. Giá trị kỳ vọng  Hˆ  của hoá lượng tử là một phiếm hàm: cho biết 
chúng ta sẽ có một giá trị bằng số của kỳ vọng này. Vì thế, tương tự với  
phương pháp biến phân thông dụng trong hoá lượng tử E   0 là sự khảo sát cực
tiểu hoặc cực trị của một phiếm hàm.
Vi phân (differential) của một phiếm hàm là phần phụ thuộc tuyến tính vào
f của biến phân (difference) F[f+f] –F[f]. Mỗi f(x) đều có thể đóng góp vào biến
phân này và như thế với f rất nhỏ ta có thể viết
F  

F

f ( x )dx
f ( x )

trong đó đại lượng

(1.6)
F
f (x)

là đạo phiếm hàm của F theo f ở x.

1.1.1.2. Mẫu Thomas-Fermi (TF)
Từ năm 1964, lý thuyết mới chỉ được phát biểu dưới dạng model dựa trên
cơng trình của Thomas và Fermi vào những năm 1927-1928. Điều tác giả đã làm
được đó là sử dụng phương pháp thống kê để mô tả sự phân bố của electron trong
nguyên tử. Thomas đã phát biểu giả thiết rằng: “Các electron được phân bố đồng
nhất trong không gian pha 6 chiều mô tả chuyển động của các electron với tỷ lệ 2
cho mỗi thể tích h3 và có một trường thế hiệu dụng mà chính nó được xác định bởi
điện tích hạt nhân và sự phân bố electron này”. Phát biểu này giúp ta có thể dẫn ra
cơng thức phiếm hàm động năng Thomas-Fermi (TF) nổi tiếng theo đơn vị a.u.
TTF    CF   5 / 3 (r )dr

CF 

3
(3 2 ) 2 / 3  2.8712
10

(1.7)

trong đó limV0 với  =N/V = (r) hữu hạn.

Nguyễn Thu Hằng

5

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

1.1.1.3. Gần đúng mật độ electron cục bộ (local density approximation – LDA)
Một trong những ý tưởng quan trọng nhất của lý thuyết phiếm hàm mật độ
hiện đại là gần đúng mật độ cục bộ. Trong phép gần đúng này, tính chất electron
được xác định như là phiếm hàm của mật độ electron bằng cách áp dụng mối liên hệ
cục bộ (local relation) gần đúng cho một hệ electron đồng thể (homogeneous).
Từ (1.7) có dạng gần đúng của động năng electron theo mật độ (r). Trong
khi đó cơng thức năng lượng được dẫn ra một cách chặt chẽ có dạng:
1
 1

E     2r 1 (r ' , r ) dr   v(r )  (r )dr    2 (r1 , r2 )dr1 dr2
r12
 2
 r ' r

(1.8)

Trong đó năng lượng có 3 số hạng: động năng electron, thế năng nhânelectron và thế năng electron-electron. (1.8) chứa một hàm mật độ (r) 3 toạ độ và
hai hàm 1(r’,r) và 2(r1,r2) 6 toạ độ. Nếu tiếp tục bỏ qua dạng trao đổi và tương
quan trong (1.8) như thế chỉ tính đến các năng lượng tĩnh điện cổ điển hút nhânelectron và đẩy electron –electron ta có thể thu được cơng thức năng lượng theo mật
độ electron
ETF  (r )  C F   5 / 3 (r )dr Z 

 (r )
r

dr 

1  (r1 )  (r2 )

dr1 dr2
2  r1  r2

(1.9)

Đây là phiếm hàm năng lượng của lý thuyết Thomas-Fermi về các nguyên
tử. Với các phân tử, số hạng thứ hai được biến đổi cho phù hợp. Nếu chúng ta giả
thiết rằng trạng thái 0 của một nguyên tử đang được xem xét thì mật độ electron sẽ
phải ứng với cực tiểu phiếm hàm năng lượng ETF  (r ) với điều kiện cưỡng bức
N  N (r )    (r )dr

(1.10)

trong đó N là tổng số electron trong nguyên tử. Ta có thể đưa điều kiện cưỡng bức
này vào bằng phương pháp nhân tử (multiplier) Lagrange. Mật độ electron ở trạng
thái 0 phải tuân theo nguyên lý biến phân
 {ETF    TF (  (r )dr  N )}  0

Nguyễn Thu Hằng

(1.11)

6

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

dẫn tới phương trình Euler-Lagrange

TF 

ETF   5
 C F  2 / 3 ( r )   (r )
 (r ) 3

(1.12)

trong đó TF là nhân tử Lagrange, (r) là thế tĩnh điện ở điểm r thuộc về nhân và
phân bố electron tồn phần
 (r ) 

Z
 (r2 )

dr2
r
r  r2

(1.13)

Phương trình (1.13) có thể giải được với điều kiện cưỡng bức (1.10) và gán
mật độ electron nhận được vào phương trình (1.9) sẽ cho tổng năng. Đây là lý
thuyết Thomas-Fermi về ngun tử, một mơ hình rất đơn giản.
1.1.1.4. Lý thuyết Hohenberg-Kohn (HK)
Trong một thời gian dài, mẫu TF không được nhiều sự chú ý do độ chính xác
khi mơ tả ngun tử khơng được như các mẫu khác và vì thế, thường được xem như
là một mẫu rất đơn giản khơng có tầm quan trọng đối với việc dự báo định lượng
tính chất nguyên tử, phân tử và vật lý chất rắn. Tuy vậy, tình hình đã thay đổi khi
Hohenberg và Kohn (1964) đề xuất một lý thuyết cơ sở chỉ ra rằng với trạng thái 0

mẫu TF có thể được xem như một tiếp cận tới một lý thuyết chính xác: lý thuyết
phiếm hàm mật độ.
Giả sử rằng với một hệ electron được mô tả bởi Hamilton
N
N
N
1 2
1
ˆ
H   (  i )   v(ri )  
2
i 1
i 1
i  j rij

trong đó v(ri )  


Z
ri

(1.14)

là thế “ngoài” (external) tác dụng lên electron i từ hạt nhân

có điện tích Z. ri là tọa độ khơng gian tổ hợp với tọa độ spin si thành tọa độ  i của
electron. Cả năng lượng trạng thái 0 và hàm sóng trạng thái 0 đều được xác định
bằng cách cực tiểu hoá phiếm hàm năng lượng E[]

Nguyễn Thu Hằng

7

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

E  

trong đó

 Hˆ 

(1.15)



 Hˆ     * Hˆ dx

và

E   E0

(1.16)

Đối với một hệ N-electron thế ngoài v(r) xác định hoàn toàn Hamilton, như
thế N và v(r) xác định tất cả các tính chất của trạng thái 0. Lý thuyết HohenbergKohn thứ nhất hợp thức hoá việc sử dụng mật độ electron như là biến cơ sở như
sau:
Thế ngoài v(r) được xác định bởi mật độ electron (r) với một hằng số cộng

khơng đáng kể (trivial).
Bởi vì (r) xác định số electron nên có thể suy ra rằng (r) cũng xác định
hàm sóng trạng thái 0  và tất cả các tính chất khác của hệ. Lưu ý rằng v(r) không
chỉ giới hạn trong lực tương tác Coulomb. Việc chứng minh lý thuyết này rất đơn
giản.
Như vậy,  xác định N, v, và vì thế xác định tất cả các tính chất ở trạng thái 0
chẳng hạn như động năng T[], thế năng V[] và tổng năng E[]. Thay cho (1.3) ta
có:
Ev    T    Vne    Vee      (r )v(r )dr  FHK  

(1.17)

trong đó
FHK    T    Vee  

(1.18)

Vee    J    nonclassical _ term

(1.19)

J   

1 1
 (r1 )  (r2 )dr1dr2
2  r12

Nguyễn Thu Hằng

(1.20)

8

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

là thế của lực đẩy cổ điển. Dạng phi cổ điển là một đại lượng rất khó nắm bắt nhưng
rất quan trọng, là phần chủ yếu của “năng lượng trao đổi - tương quan” (exchangecorrelation energy-EXC) được xác định ở những phần sau đây.
Lý thuyết Hohenberg-Kohn thứ hai nói về nguyên lý biến phân năng lượng:
với một mật độ thử (trial) ~(r ) sao cho ~(r )  0 và  ~(r)dr  N ta có:
E0  Ev ~

(1.21)

trong đó Ev ~  là phiếm hàm năng lượng xác định bởi (1.17). Điều này tương tự với
nguyên lý biến phân của hàm sóng

E   E0 .

Dựa trên lý thuyết thứ nhất ~ xác

~
định v~ , Hamilton Hˆ và hàm sóng  , có thể được dùng như hàm thử cho bài tốn

thế ngồi v. Như vậy:
~
~
 Hˆ    ~(r )v(r )dr  FHK ~  Ev ~  Ev  

(1.22)

Giả sử tính khả vi của Ev   , nguyên lý biến phân (1.17) đòi hỏi mật độ trạng thái 0
thoả mãn nguyên lý ổn định
 {Ev     (  (r )dr  N )}  0

(1.23)

cùng với (1.14) sẽ dẫn đến phương trình Euler-Lagrange:
 

Ev  
 (r )

 v(r ) 

FHK  
 (r )

(1.24)

Đại lượng  được gọi là hố thế.
Nếu biết chính xác FHK[] (1.24) sẽ là một phương trình chính xác của mật
độ electron trạng thái 0. Lưu ý rằng FHK[] trong phương trình (1.24) được xác định
độc lập với thế v(r); điều đó có nghĩa là FHK[] là một phiếm hàm tổng hợp
(universal functional) của (r). Một khi có một dạng tường minh (gần đúng hoặc
chính xác) đối với FHK[] thì chúng ta có thể áp dụng phương pháp này cho một hệ
bất kỳ. Phương trình (1.24) là phương trình cơ sở của lý thuyết hàm mật độ.

Nguyễn Thu Hằng

9

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

1.1.1.5. Mật độ electron và hàm sóng
Như ở trên đã trình bày, mật độ electron xác định đơn giá tính chất của trạng
thái 0, đặc biệt là năng lượng trạng thái 0. DFT sử dụng khái niệm tính khả biểu
(representability) của mật độ electron để chỉ khả năng biểu diễn một mật độ nào đó
bằng các hàm sóng bất đối xứng của Hamilton (1.22) của hố lượng tử. Khơng phải
mật độ nào cũng khả biểu. Mật độ là khả biểu (v-) nếu nó là mật độ gắn kết với hàm
sóng trạng thái 0 bất đối xứng của Hamilton
N
N
N
1
1
Hˆ   (  i2 )   v(ri )  
2
i 1
i 1
i  j rij

trong đó v(ri )  


(1.25)

Z
ri

Mật độ (r) là khả biểu (N-) nếu

  (r )

 (r )  0,   (r )dr  N và

1/ 2

2

dr  

(1.26)

Một dạng tường minh được Harriman đưa ra (1980) sử dụng N obitan trực
chuẩn, liên tục, phẳng cho bất kỳ mật độ thoả mãn điều kiện (1.26).
Và bất kỳ mật độ tổng có thể được biểu diễn bởi
M

 ( x)   k  k ( x)

2

(1.27)

k

trong đó 0<k <1,



M

k

k  N với bất kỳ số nguyên M>N.Nếu M=N mật độ gắn kết

với một định thức bậc NxN.
1.1.1.6. Mẫu Thomas-Fermi-Dirac
Trong một hệ N electron với Hamilton được xác định bởi (1.14), năng lượng
trạng thái 0 E, hàm sóng  và mật độ electron (r), chúng ta đã trình bày ở trên
rằng (r) xác định v(r), N và năng lượng E[]; (r) là lời giải của nguyên lý ổn định

Nguyễn Thu Hằng

10

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

(1.23) trong đó xuất hiện nhân tử Lagrange là hoá thế  và cưỡng bức (1.10). E[]
là phiếm hàm (1.17) có thể viết lại thành
E   T      (r )v(r )dr  Vee  

(1.28)

trong đó T[] là động năng và Vee[] là năng lượng tương tác electron. Phần cổ điển
của Vee[] là thế Coulomb xác định bởi J[] (1.20).
Vấn đề là tính T[] và phần phi cổ điển của Vee[]. Mẫu Thomas-Fermi kinh
điển đã tính gần đúng Vee[] bằng J[] và lấy T[] từ lý thuyết khí electron phân bố
đồng nhất (UEG) không tương tác. Mẫu Thomas-Fermi-Dirac (TFD) chấp nhận
T[] của lý thuyết TF và với gần đúng Vee[] thêm vào J[] cơng thức năng lượng
trao đổi của khí electron đồng nhất cho dù các đám mây electron trong ngun tử và
phân tử khơng phải là khí đồng nhất:
Vee    J    K  

(1.29)

trong đó
K   

2
1 1
1 (r1, r2 ) dr1dr2

4 r12

(1.30)

là hàm năng lượng trao đổi HF
Sau khi biến đổi phương trình trên, chúng ta thu được cơng thức động năng
Thomas-Fermi (1.7) và năng lượng trao đổi
K D    C x   4 / 3 (r )dr

với

Cx 

3 3 1/ 3
( )  0.7386 (1.31)
4 

(1.31) chính là công thức năng lượng trao đổi Dirac.
1.1.3. Phƣơng pháp Kohn-Sham [8]
Kohn và Sham giả định đưa các obitan vào bài tốn theo cách mà động năng
có thể được tính đơn giản, chính xác với một phần hiệu chỉnh nhỏ sẽ được sử lý bổ
sung sau. Hãy bắt đầu bằng biểu thức chính xác của động năng trạng thái 0:

Nguyễn Thu Hằng

11

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

N
1
T   i  i   2  i
2
i

(1.32)

trong đó i và  i lần lượt là obitan spin tự nhiên (natural) và tỷ lệ lấp đầy của nó.
Ngun lý Pauli địi hỏi rằng 0  ni 1 và lý thuyết Hohenberg-Kohn đảm bảo rằng
T là một phiếm hàm của mật độ electron tổng
N

 (r )   n i   i (r , s )
i

(1.33)

2

s

Với bất kỳ hệ tương tác nào chúng ta quan tâm đều có một số bất định các số hạng
trong (1.32) và (1.33). Kohn và Sham đã chỉ ra rằng có thể xây dựng lý thuyết dựa
trên các công thức đơn giản hơn, ký hiệu s, cụ thể là:
N
1
Ts      i   2  i
2
i

(1.34)

và
N

 (r )  
i



i

(r , s )

2

(1.35)

s

các phương trình (1.34) và (1.35) là trường hợp riêng của (1.32) và (1.33) khi ni=1
với N obitan và ni=0 với các obitan còn lại.
Tương tự với cách xác định phiếm hàm tổng hợp FHK[] (phương trình
(1.18), Kohn và Sham đưa vào một hệ tham chiếu khơng tương tác có mật độ
electron trạng thái 0 chính xác bằng , tương ứng với Hamilton
N

N

1
Hˆ s   (  i2 )   v s (ri )
2
i
i

(1.36)

trong đó khơng có số hạng đẩy electron-electron. Với hệ này, sẽ có một hàm sóng
định thức chính xác trạng thái 0.
s 

1
N!

det  1 2 ..... N 

(1.37)

trong đó i là trạng thái thấp nhất của Hamilton-một-electron hˆs được xác định bởi:

Nguyễn Thu Hằng

12

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

 1

hˆs i    2  v s (r ) i   i i
 2


(1.38)

Động năng Ts[], được xác định bởi (1.34):
Ts     s

N

N
1 2
1
(


)


i 2 i s i  i  2  2  i

(1.39)

và mật độ được phân tích như là trong (1.35).
Ý tưởng cơ bản của Kohn và Sham là có thể thay bài tốn - nhiều - electron
bằng một tập tương đương chính xác các phương trình tự hợp - một - electron.
Phiếm hàm năng lượng tổng có thể được viết dưới dạng tổng của một số số hạng:
E (r )   vion (r )  (r )dr 

1  (r )  (r ' )
drdr 'G (r )
2  r  r '

(1.40)

với một tập cố định các nhân nguyên tử ở {Ri } . Cả ba số hạng đều là các hàm đơn
giản của  (r). Phương trình này tương đương với phương pháp Hartree nhưng số
hạng G[  (r)] chứa các hiệu ứng tương quan - trao đổi và động năng hạt
G (r )  T  (r )  E XC  (r )

(1.41)

trong đó T[  (r)] là động năng của hệ các electron khơng tương tác có mật độ  (r)
và EXC[  (r)] là năng lượng trao đổi và tương quan của hệ tương tác.
Tương ứng với lý thuyết HK, tổng năng lượng xác định bởi (1.40) phải ổn
định đối với biến thiên trong mật độ điện tích trạng thái 0, nghĩa là phải thoả mãn
điều kiện:
T  (r )
 (r ' )
 vion (r )  
dr   XC (r )}  0
 (r )
r  r'

  (r ){

(1.42)

trong đó  XC (r ) là đạo phiếm hàm của năng lượng trao đổi-tương quan theo mật độ
điện tích electron. Cũng có một u cầu là biến thiên mật độ điện tích phải đảm bảo
số hạt bất biến N    (r )dr tức là:

Nguyễn Thu Hằng

13

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

  (r )dr  0

(1.43)

áp dụng điều kiện (1.43) vào (1.42) ta được:
E (r ) T  (r )
 (r ' )

 vion (r )  
dr   XC (r )  v
 (r )
 (r )
r r'

(1.44)

là một hằng số.  là nhân tử Lagrange đi liền với cưỡng bức số hạt khơng đổi (1.10).
So sánh phương trình này với phương trình tương ứng đối với hệ có tương tác hiệu
dụng veff(r) nhưng khơng có tương tác electron – electron ta rút ra:
E (r ) T  (r )

 veff (r )  

 (r )
 (r )

(1.45)

Có thể thấy rằng các biểu thức toán học là tương đương nếu
veff (r )  vion (r )  

 (r ' )
r r'

dr   XC (r )

(1.46)

Hệ quả của điều đó là cho phép một thay đổi gián tiếp trong  (r ) qua một
thay đổi trong các obitan hạt đơn KS  i , trong đó tốn tử động năng có thể được
biểu diễn dưới dạng các trạng thái hạt đơn như sau:
N

T 
i 1

2
 i* (r )( 2 ) i (r )dr
2m 

(1.47)

Lời giải có thể tìm được bằng cách giải phương trình Schrodinger cho các

hạt khơng tương tác chuyển động dưới ảnh hưởng của một thế hiệu dụng veff(r).
Tổng hợp lại, các phương trình obitan Kohn-Sham dưới dạng chính tắc là:

 1 2




v
eff
 2
 i   i i
veff (r )  v(r )  

 (r ' )
r - r'

(1.48)

dr 'v XC (r )

(1.49)

với thế tương quan-trao đổi là:

Nguyễn Thu Hằng

14

Cao học K20 Hóa học

Luận văn thạc sĩ khoa học

v XC (r ) 

E XC  
 (r )

(1.50)

N

 (r )     is (r , s)
i

2

(1.51)

s

trong đó  là các obitan chuẩn trực giao – cũng được gọi là các obitan Kohn-Sham.
Các phương trình này đều là phi tuyến và chỉ có thể giải lặp. Tổng năng lượng được
xác định là:
N

E  i 
i

1  (r )  (r ' )
drdr ' E XC     v XC (r )  (r )dr (1.52)
2  r  r'

trong đó
N

N

i

i

1
2

 i    i   2  veff (r )  i  Ts     veff (r )  (r )dr

(1.53)

cũng giống như trong lý thuyết Hartree-Fock (HF), tổng năng lượng e không bằng
tổng năng lượng obitan.

E HF

N

N

1 N

   i  vee    i   ( J ij  K ij )
2 i , j 1
i
i

(1.54)

trong đó Jij và Kij lần lượt là tích phân Coulomb và tích phân trao đổi.
So sánh phương trình Kohn-Sham (KS) với Hartree, HF cho thấy:
1.

KS có dạng của phương trình Hartree nhưng có chứa một hàm thế hiệu dụng

cục bộ (local) tổng quát veff(r).
2.

Cả 3 phương trình đều dùng phuơng trình 1 electron để mô tả hệ nhiều

electron.
3.

KS về nguyên tắc khác với HF ở chỗ bao hàm đầy đủ hiệu ứng trao đổi -

tương quan của electron, trong khi HF từ bản chất các giả thiết ban đầu không thể
dễ dàng đưa hiệu ứng tương quan này vào mà phải sử dụng phương pháp CI để tính
bổ sung.

Nguyễn Thu Hằng

15

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

4.

KS mở đối với các nghiên cứu về EXC và sẽ cho  và E chính xác nếu có EXC

chính xác. Đồng thời dạng của EXC cũng có khả năng liên tục được hồn thiện.
5.

Vì hàm thế veff(r) không chứa spin electron nên lời giải của phương trình

(1.49) sẽ suy biến kép, tức là với mỗi giá trị i sẽ có hai lời giải độc lập có cùng
phần khơng gian (spatial). Chúng có thể được chọn là  i(r)(s) và  i(r)(s). Với
trường hợp có số electron chẵn, số electron có spin  bằng số electron có spin  và
như vậy
N

 (r )  2  (r )  2  (r )  2  i (r )




2

(1.55)

i

và với trường hợp số electron lẻ,
 (r )    (r )    (r )

(1.56)

ở đây (r) chỉ khác (r) 1 obitan dư. Cách mơ tả này hồn tồn trùng với HF,
nhưng KS khác HF về bản chất quá trình dẫn tới các phương trình (1.55) và (1.56).
1.1.4. Mật độ cục bộ và các gần đúng của EXC [8]
Để làm rõ phương trình KS, chúng ta cần biết được dạng tường minh của
EXC. Tuy vậy, đây là một cơng việc thực sự khó khăn và là điểm mấu chốt của lý
thuyết phiếm hàm mật độ hiện đại. Sau đây là một số phương pháp gần đúng.
Gần đúng LDA
Như đã trình bày trong phần về mẫu TF và TFD, cơng thức khí electron đồng
nhất UEG được dùng cục bộ để nhận được phiếm hàm TTF đối với động năng:
TTF    C F   (r ) 5 / 3 dr ,

CF 

3
(3 2 ) 2 / 3  2.8712 (1.57)
10

và phiếm hàm Dirac
K D    C X   4 / 3 (r )dr

Nguyễn Thu Hằng

CX 

16

3 3 1/ 3
( )  0.7386
4 

(1.58)

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

đối với năng lượng trao đổi. Vì động năng Ts[] đã được xử lý chính xác trong sơ
đồ KS, nên ta có thể dùng cơng thức UEG riêng cho phần chưa biết của phần còn lại
của phiếm hàm năng lượng. Chúng ta đưa vào một gần đúng cục bộ (LDA) đối với
năng lượng tương quan trao đổi:
LDA
     (r ) XC (  )dr
E XC

(1.59)

Trong đó  XC (  ) chỉ ra năng lượng tương quan trao đổi trên 1 hạt của UEG có mật
độ . Thế tương quan trao đổi tương ứng trong (1.42) khi đó sẽ là:
LDA
v XC
(r ) 

LDA
E XC
 (  )
  XC (  (r ))   (r ) XC
 (r )


(1.60)

và phương trình obitan KS có dạng


 (r ' )
2
LDA
dr 'v XC
(r ) i   i i
    v (r )  
r r'



(1.61)

lời giải tự hợp của phương trình này xác định gần đúng LDA Kohn-Sham hay được
gọi tắt là phương pháp LDA.
LDA có thể dùng cho các hệ có biến thiên mật độ electron chậm nhưng
khơng thể dùng cho các hệ có tính khơng đồng nhất cao như các nguyên tử hoặc
phân tử.
Tìm một cách xác định tường minh EXC là nội dung chính của lý thuyết hàm

mật độ hiện nay. Để khắc phục những khiếm khuyết của LDA đã có nhiều cách tiếp
cận khác nhau.
Trước hết, người ta tách XC thành X và C tức là:
 XC (  )   X (  )   C (  )

(1.62)

phần trao đổi đã biết dựa trên phiếm hàm năng lượng trao đổi Dirac
 X (  )  C X  (r )1 / 3

Nguyễn Thu Hằng

CX 

17

3 3 1/ 3
( )
4 

(1.63)

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

4/3
3 3
E XLDA   K D     ( )1 / 3   (r ) dr

4 

và

(1.64)

3
v XLDA  (  (r ))1 / 3

(1.65)



Theo phương pháp gần đúng GGA (generalized gradient approximation) một
hàm F(s) được bổ sung vào (1.64), như thế ta có (Perdew, Yue 1986):
4/3
3 3
E XGGA   ( )1 / 3  dr (r ) F ( s)
4 

với

k F  (3 2  )1 / 3

s

 (r )

(1.66)

2k F 

F (s)  (1  1.296s 2  14s 3  0.2s 6 )1 / 15

(1.67)

Theo GGA thì LDA tương ứng với GGA khi F(s) =1. Các dạng khác nhau
của F(s) cũng đã được đề xuất.
Theo phương pháp phân tích vectơ sóng (wave-vector analysis) năng lượng
XC được phân tích thành các cấu tử có bước sóng khác nhau (Langreth và Perdew
1977)
E XC    

dk
E XC (k )
(2 ) 3

(1.68)

1
4N
E XC (k )   d 2 S  (k )  1
20
k
1

trong đó

(1.69)

k là vectơ không gian đảo được xác định trong biểu thức biến đổi Fourier của (r12)1

:
1
1

r12 (2 ) 3

4

k

2

eik ( r1 r2 ) dk

(1.70)

Có thể thấy phương pháp GGA có sự cải tiến mang nhiều ý nghĩa so với
LDA trong tính tốn năng lượng liên kết của phân tử. Chính vì điều này nên DFT
được sử dụng nhiều trong hóa tính tốn vào những năm gần đây. Số lượng hàm

Nguyễn Thu Hằng

18

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

trong loại hàm GGA tăng lên đáng kể trong đó hàm meta –GGA là hàm được sử
dụng hiệu quả.
Hàm meta –GGA [18]
Những hàm GGA phụ thuộc nhiều vào thông tin bán khu vực trong mật độ spin và
mật độ động năng khu vực trong toán tử Laplace, được gọi là hàm meta –GGA.
Dạng hàm trên như sau:

Exc    (r ) xc (  ,  l , 2  , )dr (1.71)
Trong đó mật độ năng lượng động năng  là:  

1
 i
2 i

2

1.1.5. Phƣơng pháp cấu trúc electron (electronic structure) [2]
Phương pháp cấu trúc electron sử dụng các định luật cơ học lượng tử thay
cho vật lý cổ điển làm cơ sở tính tốn. Năng lượng và các tính chất liên quan có thể
thu được bằng cách giải phương trình Schrưdinger :
H = E

(1.1)

Tuy nhiên, ngoại trừ những hệ nhỏ, việc giải phương trình Schrưdinger để
thu nghiệm chính xác là rất phức tạp, không thực tế. Các phương pháp cấu trúc
electron được đặc trưng bằng phương thức tính tốn gần đúng của chúng. Có hai
phương thức chủ yếu là phương pháp bán kinh nghiệm và phương pháp Ab –initio.
1.1.5.1. Phương pháp bán thực nghiệm

Các phương pháp bán kinh nghiệm có ưu điểm là giảm bớt thời gian tính
tốn có thể áp dụng tính cho các phân tử lớn. Tuy kết quả thu được từ các phương
pháp này khơng chính xác bằng phương pháp Ab-initio nhưng kết quả đó nằm trong
giới hạn cho phép để xét đốn các q trình hóa học. Trong các phương pháp này,
các tham số thực nghiệm thay thế việc tính tốn các tích phân phức tạp đơn thuần lý
thuyết. Dựa vào việc loại bỏ các tích phân ta có các phương pháp bán kinh nghiệm
khác nhau như AM1, ZINDO/1, ZINDO/s, MINDO/3, PM3. Các phương pháp này

Nguyễn Thu Hằng

19

Cao học K20 Hóa học


Luận văn thạc sĩ khoa học

thực hiện tương đối nhanh, cung cấp những kết quả định lượng có thể chấp nhận
được và những dự đốn định lượng khá chính xác về năng lượng và cấu trúc cho hệ
trong điều kiện là các thông số phù hợp tốt với hệ khảo sát.
Phương pháp PM3 (Parametric Model 3)
Phương pháp PM3 tham số hố lại cho phương pháp AM1 (Austin Model 1),
trong đó cơ bản là dựa trên việc bỏ qua sự xen phủ vi phân giữa hai nguyên tử
(NDDO). NDDO (Neglect of Diatomic Differential Overlap) giữ lại tất cả các số
hạng xen phủ vi phân một tâm khi tính tốn các tích phân coulomb và tích phân trao
đổi. PM3 chỉ khác AM1 về giá trị của các tham số. Các tham số cho PM3 rút ra từ
việc so sánh các tính chất của phân tử tính tốn được so với thực nghiệm. Trong
PM3 các tương tác không liên kết, tương tác đẩy ít hơn là trong AM1. PM3 được sử
dụng để tính tốn các phân tử hữu cơ, ngồi ra nó cũng được tham số để tính tốn
cho nhiều ngun tố thuộc phân nhóm chính và một vài kim loại chuyển tiếp.

1.1.5.2. Phương thức tính tốn lượng tử ab initio
Khơng giống như phương pháp cơ học phân tử hay phương thức bán thực
nghiệm, phương thức lượng tử ab initio không sử dụng các thơng số thực nghiệm,
thay vào đó, các tính tốn này dựa chủ yếu vào các định luật cơ học lượng tử và một
số hằng số vật lý như vận tốc ánh sáng; khối lượng, điện tích của electron và hạt
nhân; hằng số Planck. Phương thức lượng tử ab initio sẽ được sử dụng chủ yếu để
tính tốn trong tài liệu này trên cơ sở bộ phần mềm Gaussian.
Phương thức lượng tử ab initio tính tốn nghiệm của phương trình
Schrưdinger bằng cách sử dụng một số phép gần đúng như phép gần đúng BornOppenheimer và gần đúng obitan phân tử.
1.1.6. Gần đúng obitan phân tử [2]
1.1.6.1. Thuyết obitan phân tử

Nguyễn Thu Hằng

20

Cao học K20 Hóa học