Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3 benzazole sử dụng lưu huỳnh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOAHỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

Nguyễn Lê Anh

TÊN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vịng 1,3-benzazole
sử dụng lưu huỳnh

Chun ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 9 44 01 14

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội – 2021


Cơng trình được hồn thành tại: Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn
lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Người hướng dẫn khoa học 1: …
Người hướng dẫn khoa học 2: ….

Phản biện 1: …
Phản biện 2: …
Phản biện 3: ….

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án tiến sĩ cấp Học viện,
họp tại Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công
nghệ Việt Nam vào hồi … giờ ..’, ngày … tháng … năm 201….

Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Học viện Khoa học và Công nghệ
- Thư viện Quốc gia Việt Nam


MỞ ĐẦU
1. Tính cấp thiết của luận án
Benzazole là một trong những hợp chất quan trọng, đại diện cho một nhóm
các hợp chất dị vịng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị. Các dẫn xuất 1,3-benzazole
đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn và nấm mốc [1, 2]…
Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu các phương pháp mới tổng hợp các dẫn
xuất của 1,3-benzazole đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới
. Cho đến hiện nay, phần lớn các phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole đều dựa trên
phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa là oxy và được xúc tác với
các kim loại khác nhau. Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có một số
mặt hạn chế như phản ứng thường kém chọn lọc, địi hỏi có mặt xúc tác kim loại,
đơi khi đắt tiền và q trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp. Việc thao tác
với oxy dạng khí địi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt, nhất là ở nhiệt độ cao và áp
suất cao. Gần đây, lưu huỳnh đang được nghiên cứu sử dụng nhiều trong các phản
ứng oxy hóa ngưng tụ. Sử dụng lưu huỳnh như là một tác nhân hoặc xúc tác phản
ứng oxy hóa ngưng tụ có một số ưu điểm như lưu huỳnh là chất rắn, không hút ẩm,
bền, không độc. So với oxy, việc sử dụng một lượng chính xác lưu huỳnh trong một
phản ứng là điều vô cùng dễ dàng dù ở nhiệt độ cao. Ngoài ra, các phản ứng với lưu
huỳnh có thể được xúc tác bằng các kim loại rẻ tiền và khơng có độc tính đáng kể
như sắt, molybden. Với những ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh là một phương

pháp phù hợp với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với mơi trường.
Do đó, để nghiên cứu và phát triển một số phương pháp mới đơn giản, thân
thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, chúng tôi đã thực hiện luận án với tên
‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’.
2. Mục tiêu nghiên cứu của luận án
- Nghiên cứu thành công phản ứng đa thành phần mới tổng hợp 1,3benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh.
- Nghiên cứu thành công phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng
xúc tác lưu huỳnh.
3. Các nội dung nghiên cứu
- Xây dựng điều kiện và tối ưu hóa phản ứng tổng hợp 1,3-benzothiazole
từ o-chloronitrobenzen, aldehyde, lưu huỳnh.
- Tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của 1,3-benzothiazole trong điều kiện tối
ưu.
- Xây dựng điều kiện và tối ưu hóa phản ứng mới tổng hợp 1,3benzoxazole từ o-aminophenol, aldehyde, lưu huỳnh.
- Tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của 1,3-benzoxazole trong điều kiện
tối ưu.
- Áp dụng cho quy mô 10 mmol và 100 mmol trong việc tổng hợp 1,3benzoxazole với phản ứng mới đã được tối ưu hóa.
1


- Sản phẩm phản ứng được làm sạch bằng phương pháp sắc ký cột. Cấu
trúc của sản phẩm được xác định bằng các phương pháp phổ hiện đại như:
NMR, HR-MS, X-ray.
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về các hợp chất benzazole
1.2. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên.
1.2.1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyces
1.2.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển
1.3. Các hợp chất chứa khung benzazole được bán tổng hợp
1.4. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh

1.4.1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole
1.4.1.1. Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc
diketone
1.4.1.2. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este
1.4.1.3. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene
1.4.1.4. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide
1.4.1.5. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne
1.4.1.6. Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff
1.4.1.7. Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole
1.4.2. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole
1.4.2.1. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid
carboxylic và acyl chloride
1.4.2.2. Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2
1.5. Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh
1.5.5. Tổng hợp benzoxazole
1.5.5.1. Từ o-nitrophenol
1.5.5.2. Từ o-aminophenol
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM
2.1. Hóa chất và thiết bị
2.1.1. Hóa chất
2.1.2. Thiết bị
2.2. Phương pháp xác định độ sạch và nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm
2.2.1. Sắc ký bản mỏng
2.2.2. Sắc ký cột
2.2.3. Phương pháp xác định cấu trúc
2.3. Quá trình tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole
2.4. Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Tổng hợp benzothiazole
Hình chung:

2


Chúng tơi xây dựng một mơ hình phản ứng trong đó ba nguyên liệu ban
đầu o-chloronitrobenzene 109a, aldehyde 110a và lưu huỳnh nguyên tố đã được
sử dụng với đương lượng bằng nhau. N-methylmorpholine (4 đương lượng)
được sử dụng làm bazơ vì nó được cho là phù hợp với mục đích này trong các
nghiên cứu trước đây [121a, b]. Chúng tôi lựa chọn tỷ lệ các chất ban đầu ochloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) để tiến tối
ưu hóa các điều kiện phản ứng xoay quanh tỷ lệ này. Thời gian phản ứng là 16
tiếng.
3.1.1. Tối ưu hóa q trình tổng hợp benzothiazole
* Khảo sát nhiệt độ phản ứng
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng
hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole
Nhiệt độ (°C)
114
110
120
130
140

Hiệu suất %
0
20
25
40
30

Hình 3.1. Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole (111aa)

Từ đồ thị khảo sát nhiệt độ phản ứng chúng tôi thấy rằng ở tại 114 oC
phản ứng không xảy ra. Khi nhiệt độ phản ứng tăng lên phản ứng bắt đầu xảy ta
tại 110 oC với hiệu suất đạt được 20%. Tiếp tục tăng nhiệt độ phản ứng tại 120
3


C, 130 oC, 140 oC, hiệu suất thu được tương ứng lần lượt là 25%, 40% và 30%.
Như vậy có thể thấy, với tỷ lệ các chất ban đầu o- chloronitrobenzene : S :
aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) tại nhiệt độ 130 oC phản ứng đạt
hiệu suất cao nhất 40%. Do đó tỷ lệ o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : Nmethylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) chưa phải là tỷ lệ tối ưu của phản ứng. Nếu
benzaldehyde đóng vai trị như một chất khử thì hiệu suất phản ứng đạt tối đa
25%. Điều này được giải thích, trong q trình tổng hợp benzothiazole từ ochloronitrobenzene, để khử nhóm NO2 cần 6e-, trong khi 1 đương lượng
aldehyde chỉ cho 2e-. Tuy nhiên hiệu suất thực của phản ứng thu được đạt 40%.
Điều đó chứng tỏ, lưu huỳnh có thể đóng vai trị vừa là chất tham gia phản ứng,
vừa là chất khử bổ sung e- cịn thiếu trong q trình tổng hợp này. Điều này gợi
ý cho chúng tôi cho việc tăng đương lượng lưu huỳnh lên 2 đương lượng với
vai trò như một chất khử bổ sung e- (Hình 3.2).
o

Hình 3.2. Vai trị của lưu huỳnh trong việc bù eChúng tơi tiến hành tăng lượng lưu huỳnh lên 2 đương lượng. Phản ứng
tiến hành trong 16 h tại 130 oC. Hiệu suất phản ứng tăng lên 65%. Như vậy, với
việc sử dụng 2 đương lượng lưu huỳnh, việc tổng hợp benzothiazole 111aa đã
được cải thiện. Tiếp theo chúng tôi tiến hành khảo sát thời gian phản ứng.
* Khảo sát thời gian phản ứng
Bảng 3.2: Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng
hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole
Thời gian (h)
2
4
6

8
10
12
14
16
17
4

Hiệu suất %
0
0
3
10
30
40
60
65
62


18

55

Hình 3.3. Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzothiazole (111aa)
Từ đồ thị khảo sát thời gian phản ứng chúng tôi thấy rằng. Trong khoảng
thời gian từ 4 giờ tới 8 giờ phản ứng không xảy ra hoặc xảy ra với hiệu suất
thấp (10%). Tiếp tục kéo dài thời gian phản ứng, chúng tôi nhận thấy, thời gian
phản ứng càng dài thì hiệu suất phản ứng xảy ra càng cao, hiệu suất phản ứng
thu được cao nhất 65% khi phản ứng kéo dài 16 giờ. Khi kéo dài lên 18 giờ,

hiệu suất phản ứng đạt 55%. Như vậy, với tỷ lệ đầu o- chloronitrobenzene : S :
aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 2 : 1 : 4) thời gian phản ứng cho hiệu suất
cao nhất (65%) là 16 giờ tại 130 oC. Như vậy có thể thấy, việc tăng lưu huỳnh
để đóng vai trò như một chất khử bổ sung e- còn thiếu là hợp lý. Khảo sát tại
nhiệt độ 130 oC, thời gian phản ứng 16 giờ và sử dụng 3 đương lượng lưu
huỳnh, phản ứng tạo ra sản phẩm benzothiazole 111aa với hiệu suất 72%.
Benzadehyde dễ bị oxy hóa trong điều kiện phản ứng cũng như trong quá trình
bảo quản. Để bù đắp lượng thiếu hụt này chúng tôi tăng lượng benzaldehyde
thành 1,2 đương lượng để bù đắp sự mất mát của nó do tự oxy hóa trong q
trình bảo quản và oxy hóa khơng mong muốn trong suốt q trình của phản
ứng. Kết quả làm tăng hiệu suất phản ứng lên 80%. Lượng N-methymorpholine
cũng là thông số quan trọng cho sự thành công của phản ứng. Nếu giảm Nmethylmorpholine xuống còn 3 đương lượng, hiệu suất phản ứng giảm xuống
còn 73%. Sử dụng bazơ mạnh hơn như 3-picoline (pKa = 5,63) thay thế cho Nmethylmorpholine (pKa = 7,61) dẫn đến hiệu suất phản ứng giảm đi còn 30%.
Như vậy, với tỷ lệ đầu o-chloronitrobenzene : S : aldehyde : Nmethylmorpholine (1 : 2 : 1.2 : 4) thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là
16 giờ tại 130 oC là điều kiện tối ưu cho quá trình phản ứng tổng hợp
benzothiazole theo phương pháp này. Để khẳng định q trình phản ứng đã
tổng hợp thành cơng hợp chất benzothiazole 111aa chúng tôi chứng minh cấu
trúc của hợp chất này bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: 1H, 13C như sau:

5


Hình 3.4. Phổ 1H của hợp chất 2-Phenylbenzothiazole (111aa)
Trên phổ 1H của hợp chất 111aa xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng
proton có mặt trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng
multiplet tại 8.08-8.12 ppm của 3H tại vị trí H3, H12, H9 được đính ở vịng
benzen, ngồi ra tín hiệu dạng doublet-doublet trong khoảng 7.90-7.92 ppm (d,
J = 8 Hz, 1H) tại vị trí H6 và tín hiệu multiplet trong khoảng 7.49-7.51 (m, 4H)
được gán cho vị trí H4, H5, H10, H11. Tín hiệu triplet ở khoảng 7.38-7.41 ppm (t,
J = 7.5 Hz, 1H) tại vị trí H13

Hình 3.5. Phổ 13C của hợp chất 2-Phenylbenzothiazole (111aa)
Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 111aa thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng
hưởng của 14 nguyên tử cacbon, tại vị trí C1 cộng hưởng δ = 168.1 ppm (C7),
135.1 ppm (C8), 133.6 ppm (C2), tín hiệu của hai nhóm CH cộng hưởng tại
6


129.1 ppm (C9, C12) và 127.6 ppm (C10, C11), 126.3 ppm (C5), 125.2 ppm (C4),
cặp 123.2 và 121.6 ppm là (C3 và C6). Như vậy, chúng tôi đã thành công trong
việc tổng hợp hợp chất benzothiazole 111aa bằng phương pháp trên. Các dữ
liệu 1H NMR, 13C NMR của các dẫn xuất 1,3-benothiazole (từ 111aa đến
111de) được mô tả như trong luận án. Tiếp theo, để đánh giá khả năng phản
ứng của các o-halonitrobenzene trong việc tổng hợp benzothiazole bằng
phương pháp này. Chúng tôi tiến phản ứng với o-fluoronitrobenzene, obromonitrobenzene và o-iodonitrobenzene ở điều kiện tối ưu hóa đã được áp
dụng thành công cho các o-halonitrobenzene khác để tổng hợp benzothiazole
111aa cho hiệu suất cao tương ứng là 76%, 77% và 81%.
3.1.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole bằng điều kiện tối ưu trên
Với điều kiện phản ứng tối ưu trên, chúng tôi đã tiến hành phản ứng tổng
hợp benzothiazole từ o-chloronitrobenzene với các aldehyde khác nhau. Các
aldehyde khác nhau 110b-s (Hình 3.6) được phản ứng với o-chloronitrobenzene
109a.

Hình 3.6. Các dẫn xuất aldehyde từ 110b đến 110s
Các aldehyde này đều có sẵn trên thị trường với giá thành thấp. Nhiều
nhóm thế khác nhau bao gồm nhóm đẩy điện tử (OMe, OH) và nhóm thế hút
điện tử (CF3, CN, NO2), các vị trí nhóm thế khác nhau trong vịng thơm của
aldehyde 110 đều thực hiện được với điều kiện phản ứng (benzothiazole 111ad111al) với hiệu suất đạt được từ 62% đến 74% (Hình 3.7). Như vậy có thể thấy
rằng, phương pháp này của chúng tơi phù hợp với các nhóm thế khác nhau bao
7

gồm cả nhóm thế đẩy điện tử và nhóm thế hút điện tử. So với các phương pháp
khác, phương pháp tổng hợp benzothiazole của chúng tôi được áp dụng rộng rãi
hơn và do đó sẽ khơng bị hạn chế bởi mặt cấu trúc của các chất ban đầu cũng
như các dẫn xuất benzothiazole tổng hợp được.

Hình 3.7. Các hợp chất benzothiazole 111ab-111al được tổng hợp
Để chứng minh các cấu trúc này, chúng tôi chọn chất 111al làm đại diện.
Cấu trúc 111al sẽ được chứng minh bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR:
1
H, 13C

Hình 3.8. Phổ 1H NMR của hợp chất 111al
8


Trên phổ 1H của hợp chất 111al xuất hiện đầy đủ 8 tín hiệu cộng hưởng
proton có mặt trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng
multiplet tại 8.92-8.93 ppm của H tại vị trí H9 được đính ở vịng benzen, dạng
multiplet tại 8.41-8.43 ppm của H tại vị trí H13, dạng multiplet tại 8.32-8.34
(m, 1H) H11 được đính ở vịng benzene, dạng doublet tại 8.11-8.13 ppm tại
vị trí H6 bên benzothiazole, dạng doublet tại 7.94-7.95 ppm của H tại vị trí
H3 bên benzothiazole, dạng triplet tại 7.67-7.70 ppm của H tại vị trí H12
được đính ở vòng benzene, dạng multiplet tại 7.53-7.56 ppm H4, và 7.447.47 ppm lần lượt được gán cho H tại H4 và H5 đính ở vịng benzothiazole.

Hình 3.9. Phổ 13C NMR hợp chất 111al
Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 111al thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng
hưởng của 14 nguyên tử cacbon, tại vị trí C1 cộng hưởng δ = 164.9 ppm (C7),
148.8 ppm (C10), 135.3 ppm (C8), 135.2 ppm (C2), tín hiệu của nhóm CH cộng

hưởng tại 133.0 ppm (C13), 130.1 ppm (C12), 126.9 ppm (C5), 126.1 ppm
(C4), 125.2 (C11), 123.8 (C9), 122.4 ppm (C3), 121.8 ppm (C6). Như vậy,
chúng tôi đã tổng hợp thành công các hợp chất benzothiazole khi thay đổi các
nhóm thế khác nhau của aldehyde. Thơng qua việc tổng hợp hợp chất 111al
chúng tôi thấy rằng, hợp chất 111al có nhóm -NO2 vẫn cịn khi sử dụng mNitrobenzaldehyde 110l làm chất đầu của phản ứng. Mặc dù nhóm -NO2 dễ bị
khử trong điều kiện phản ứng điều đó chứng tỏ phản ứng khơng đi theo cơ chế
như trước đây [65-66].

9


Hình 3.10. Phản ứng tổng hợp benzothiazole thơng qua hợp chất trung gian
imine
Trong phản ứng này, chỉ có nhóm nitro của 109a bị ảnh hưởng, điều đó
cho thấy việc khử nhóm nitro này sẽ khơng phải là bước đầu tiên của phản ứng
do vậy phản ứng sẽ xảy ra thông qua cơ chế nội phân tử. Các chất ban đầu được
thực hiện cho cả naphthaldehyde (110m-n) cũng như aldehyde thơm dị vòng
(110o-s) để tổng hợp benzothiazole (111am- 111as) với hiệu suất cao từ 60%
đến 78% (Hình 3.11).

Hình 3.11. Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao,
111ap, 111aq, 111ar và 111as

Các phản ứng với cả ba đồng phân của pyridinecaboxaldehyde dẫn đến
pyridylbenzothiazole (111aq-111as) khơng có bất kỳ sự khác biệt đáng chú ý
nào về khả năng phản ứng. So với các phương pháp trước đây [75], phương
pháp của chúng tôi đã thực hiện thành công lớp chất này với điều kiện êm dịu
hơn như phản ứng chỉ cần tiến hành ở 130 oC so với 275 oC. Phương pháp này
của chúng tôi cũng không cần sử dụng dung môi, trong khi các nghiên cứu
trước đây sử dụng dung môi đắt tiền [75].

Khi tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp benzothiazole, benzaldehyde
được sử dụng 1 đương lượng tới 1.2 đương lượng. Để chứng minh tỷ lệ này là
phù hợp, chúng tôi tiến hành phản ứng tổng hợp benzothiazole từ 1 hợp chất
chứa 2 nhóm -CHO (110t) với lượng sử dụng là 0.5 đượng lượng. Kết quả đã
tổng hợp được hợp chất bis-benzothiazole 111at với hiệu suất 67% (Hình 3.12).
Điều này chứng tỏ, việc sử dụng 1 đương lượng benzaldehyde là hợp lý cho
phản ứng này.
10


Hình 3.12. Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t
Đánh giá tiếp theo về một loạt các o-chloronitrobenzene 109b-h đã được
thực hiện. Phản ứng được thực hiện với cả nhóm chất có nhóm đẩy electron
(Me, MeO) và nhóm hút electron (CF3) ở vị trí para của nhóm Cl ban đầu (Hình
3.13).

Hình 3.13. Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da được tổng hợp
Một vấn đề được đặt ra khi thực hiện phản ứng đi từ o-chloronitrobenzen
đó là với chloronitrobenzen chứa nhiều hơn một nguyên tử clo, thì các nhóm
clo khác có lưu huỳnh tấn cơng hay khơng? Để tìm hiểu sâu thêm vấn đề này
phản ứng đã được thực hiện với 109e-g có nhiều hơn 1 nhóm thế -Cl. Kết quả
cho thấy, chỉ nguyên tử Cl tại vị trí ortho bị lưu huỳnh tấn cơng, nhóm cịn lại
vẫn cịn ngun vẹn (Hình 3.14).

Hình 3.14. Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga được tổng hợp
Sự ngưng tụ oxy hóa khử của 2-chloro-3-nitropyridine 109h tạo thành
benzothiazole 111ha cũng được thực hiện thành cơng với hiệu suất 61% (Hình
3.15).

Hình 3.15. Cấu tạo hợp chất 111ah

Ứng dụng của quá trình oxy hóa khử ngưng tụ đa thành phần này được áp
dụng vào việc tổng hợp benzothiazole PMX 610 (Hình 3.16), được xác định là
tác nhân chống khối u mạnh và có chọn lọc [123].
11


Hình 3.16. Cấu tạo hợp chất PMX 610
Cả dẫn xuất o-chloro 109i và o-fluoro 109iF đều phản ứng với lưu huỳnh
và veratraldehyde 110e cho hiệu suất tốt (76%).
Tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về vai trò của lưu huỳnh trong phản ứng oxy
hóa khử ngưng tụ giữa o-chloronitrobenzene 109a với lưu huỳnh, chúng tôi đã
lựa chọn một số hợp chất khử cho gốc phenylmethine của benzothiazole 111aa
thơng qua q trình oxy hóa (Hình 3.17).

Hình 3.17. Tổng hợp benzothiazole 111aa từ các hợp chất khử cho gốc
phenylmethine
Các phản ứng với benzyl alcohol 115a, dibenzyl disulfide 116,
phenylglycine 117, axit mandelic 118, hoặc axit phenylglyoxalic 119 để tổng
hợp benzothiazole 111aa với điều kiện tối ưu trên. Hiệu suất của phản ứng đạt
được từ trung bình tới tốt. Có thể nhận thấy, tất cả các phản ứng này là oxy hóa
khử khơng cân bằng. Trong phản ứng giữa 109a, lưu huỳnh và benzyl alcohol
101a là kiểu oxy hóa khử khơng cân bằng do để tổng hợp hợp chất
benzothiazole 111aa, nhóm -NO2 của hợp chất 109a cần 6e-, S cần 2e- trong
khi với 1 đương lượng 115a chỉ cung cấp tối đa 4e-. Tương tự với các phản ứng
của 117, 118, 119, khi tiến hành thí nghiệm chúng tơi thấy có sự hình thành của
khí CO2 điều đó có nghĩa, sẽ có phản ứng decarboxyl của hợp chất 117, 118,
119 tương ứng sẽ tạo ra chất khử tương tự như benzyl alcohol 115a (hợp chất
117, 118) và bezadehyde (hợp chất 119). Điều đó có nghĩa, lưu huỳnh sẽ hoạt
động như một chất khử bù 6e-. Dựa trên kết quả này, chúng tôi tiến hành tổng
hợp các dẫn xuất benzothiazole theo điều kiện tối ưu bằng cách ngưng tụ giữa

o-chloronitrobenzene, benzyl alcohol và lưu huỳnh. Vì benzyl alcohol bền hơn
benzaldehyde, việc sử dụng 1.2 đương lượng tương tự như khi dùng với
benzaldehyde là không cần thiết. Việc tổng hợp thành công các dẫn xuất của
12


benzothiazole đi từ o-chloronitrobenzene, benzyl alcohol chứng tỏ lưu huỳnh
chính là chất khử bù 6e- (Hình 3.18).

Hình 3.18. Tổng hợp các benzothiazole từ benzyl alcohol
Chúng tôi đã tổng hợp thành công các dẫn xuất benzothiazole 111ab,
111ad, 111ae, 111au và 111av với hiệu suất tương ứng 52%, 85%, 31% và
63%. Với benzyl alcohol có nhóm thế p-trifluoromethyl ít phù hợp với phản
ứng này (hiệu suất đạt 31%). Phản ứng của 2,6-dimethanolpyridine 101v chứng
minh tính đa dạng của phương pháp này, phản ứng thu được hợp chất mới bisbenzothiazole 111av với hiệu suất tốt (68%). Để chứng minh cấu trúc hợp chất
mới 111av, chúng tôi sử dụng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C và
phổ khối lượng phân giải cao HRMS.

Hình 3.19. Phổ 1H NMR của hợp chất 111av
13


Trên phổ 1H của hợp chất 111av xuất hiện đầy đủ 6 tín hiệu cộng hưởng
proton. Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng doublet tại 8.44 ppm
được gán cho vị trí H3 trên nhánh benzothiazole, dạng doublet tại 8.11 ppm
được gán cho vị trí H9 trên nhánh pyridine, dạng triplet tại 8.00 ppm là vị
trí H6 của nhánh benzothiazole, dạng doublet tại 7.98 ppm là vị trí H10 trên
nhánh pyridine, dạng multiplet tại 7.55-7.49 ppm là vị trí H5 trên vòng
benzene của nhánh benzothiazole, dạng multiplet tại 7.46-7.41 là vị trí H4
trên vịng benzene của nhánh benzothiazole.

Hình 3.20. Phổ 13C NMR của hợp chất 111av
Trên phổ 13C của chất 111av xuất hiện đầy đủ 10 tín hiệu cộng hưởng
carbon. Trong đó carbon bậc 4 tại vị trí số C1 trên nhánh benzothiazole là tín
hiệu tại 154.6 ppm, và tại vùng 168.8 ppm là carbon bậc 4 tại vị trí C8 của
carbon bậc 4 trên nhánh pyridine.

Hình 3.21. Phổ HR-MS của hợp chất 111av
14


Phổ khối phân giải cao chúng tơi tìm được peak 346.0466 phù hợp với
công thức phân tử C19H12N3S2 [M + H]+ (Hình 3.22). Từ các kết quả phân
tích này, chúng tôi kết luận hợp chất 111av đã được tổng hợp thành công.
Để đánh giá phạm vi của phản ứng này với các aldehyde aliphatic, chúng tôi
thực hiện phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-halonitrobenzen với các
aldehyde aliphatic theo điều kiện tối ưu như trên. Kết quả cho thấy với các điều
kiện hiện tại không phù hợp với các aldehyde aliphatic. Ví dụ, phản ứng của
109a với hexanal dẫn đến một hỗn hợp phức tạp. Từ kết quả sơ bộ này, một giả
thuyết rằng phản ứng cùng với một nguyên tử lưu huỳnh sẽ tạo ra một phân tử
benzothiazole cùng với ba nguyên tử oxy và một phân tử HCl dưới dạng sản
phẩm phụ (Hình 3.22).

Hình 3.22. Phương trình phản ứng tổng hợp benzothiazole
Trong khi HCl bị giữ lại dưới dạng muối N-methylmorpholinium
chloride, các nguyên tử oxy sẽ được cố định bởi các thành phần có trong phản
ứng. Lưu huỳnh hoạt động như chất thu hồi oxy, cố định các nguyên tử oxy này
thành oxit lưu huỳnh. Các oxit lưu huỳnh này rõ ràng không thể tồn tại ở dạng
tự do trong mơi trường phản ứng vì sự tương tác của chúng với các thành phần
khác trong hỗn hợp này. Khi N-methylmorpholine được sử dụng dư thừa, SO3

sẽ tạo phức với bazơ nitơ này. Loại hợp chất này trước đây đã được báo cáo là
có thể dễ dàng điều chế bằng cách trộn các thành phần ban đầu của chúng và
thủy phân thành sulfat khi xử lý với nước [122]. Để có một cái nhìn sâu sắc hơn
về bản chất của các hợp chất lưu huỳnh oxy hóa này, hỗn hợp thơ đã được phân
tích thêm và thu được hai manh mối quan trọng. Đầu tiên, lớp nước thu được từ
việc xử lý hỗn hợp thô với nước trong môi trường trơ (để tránh q trình oxy
hóa hiếu khí) cho kết quả dương tính với phép thử sunfat (dung dịch nước
BaCl2/HCl). Thứ hai, trong q trình tinh chế hỗn hợp thơ bằng sắc ký, thu
được phần phân cực có chứa một lượng khác nhau của hợp chất X bị nhiễm Nmethylmorpholine. Từ phần này, thu được một số tinh thể và xác định được cấu
trúc của chúng bằng phương pháp nhiễu xạ tia X (Hình 3.23).

15


Hình 3.23. Cấu trúc X-ray của hợp chất X
Một cơ chế được đề xuất như trong Hình 3.24.

Hình 3.24. Cơ chế đề xuất tổng hợp benzothiazole
Phản ứng được cho là bắt đầu bằng sự tấn công của phức hợp thuận
nghịch A giữa lưu huỳnh và N-methylmorpholine trên benzaldehyde 110a để
tạo thành zwitterion (ion lưỡng cực) B. Sự phân mảnh tiếp theo của B dẫn đến
polythiobenzoat C, phản ứng này với o-chloronitrobenzene 109a để tạo ra onitro polysulfide D. Mặc dù cơ chế chi tiết của q trình chuyển hóa D thành
benzothiazole 111aa cuối cùng chưa rõ ràng tại thời điểm này, nhưng q trình
oxy hóa khử nội phân tử có khả năng xảy ra thông qua việc chuyển từng bước
các nguyên tử oxy từ nhóm nitro sang một nguyên tử lưu huỳnh bên trong của
chuỗi polysulfur D. Sự hình thành nitrososulfoxide E tiếp theo là một chuỗi các
phản ứng oxy hóa khử liên quan đến sự loại bỏ N-methylmorpholine được hỗ
trợ bởi một phân tử SO3 sẽ tạo thành benzothiazole 111aa.
3.2. Tổng hợp benzoxazole
Hình chung:

16


Chúng tơi xây dựng một mơ hình phản ứng trong đó ba nguyên liệu ban
đầu o- aldehyde 112a, 2-aminophenol 113a và lưu huỳnh nguyên tố đã được sử
dụng với đương lượng bằng nhau. Na2S.5H2O được lựa chọn xúc tác hoạt hóa
lưu huỳnh vì nó được cho là phù hợp với mục đích này trong các nghiên cứu
trước đây [125, 126]. Chúng tôi lựa chọn tỷ lệ các chất ban đầu aldehyde : 2aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) để tiến tối ưu hóa
các điều kiện phản ứng xoay quanh tỷ lệ này. Thời gian phản ứng là 16 tiếng.
3.2.1. Tối ưu hóa q trình tổng hợp benzoxazole
* Khảo sát nhiệt độ phản ứng
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng hợp
benzoxazole
Nhiệt độ (°C)
90
80
70
60

Hiệu suất %
67
69
72
0

Hình 3.25. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ trong phản ứng tổng hợp
benzoxazole
Từ đồ thị khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng tổng hợp
benzoxazole có thể thấy, tại nhiệt độ cao 90 oC hiệu suất phản ứng chỉ đạt 67%

kém hơn khi giảm nhiệt độ phản ứng xuống 80 oC (69%) và phản ứng đạt hiệu
suất cao nhất tại 70 oC phản ứng xảy ra với hiệu suất đạt được 72%. Giảm tiếp
nhiệt độ phản ứng xuống 60 oC, phản ứng không xảy ra (chỉ thu được chất đầu
tham gia phản ứng).
Như vậy, với điều kiện tỷ lệ các chất ban đầu aldehyde : 2-aminophenol : S :
Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC, hiệu suất phản ứng thu được
cao nhất là 72%.
17


* Khảo sát thay thế DMSO bằng DMAc, DMF cho phản ứngSử dụng điều kiện
trên để tiến hành thay đổi DMSO bằng DMAc, DMF phản ứng không xảy ra.
Dựa vào các kết quả này, DMSO được chọn cho phản ứng tổng hợp
benzoxazole theo phương pháp này.
Tiếp theo, với điều kiện trên (aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O :
DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC), tiếp tục khảo sát lượng DMSO cần dung
khi thực hiện phản ứng tổng hợp benzoxazole.
Bảng 3.3: Ảnh hưởng của lượng DMSO sử dụng đến hiệu suất phản ứng tổng
hợp benzoxazole
Lượng DMSO sử
Hiệu suất (%)
dụng
DMSO (0,1 ml)
72
DMSO (0,2 ml)
62
DMSO (0,05 ml)
65

Hình 3.26. Khảo sát lượng DMSO trong phản ứng tổng hợp benzoxazole

Từ đồ thị khảo sát lượng DMSO của phản ứng tổng hợp benoxazole cho thấy sử
dụng 0,1 ml DMSO là phù hợp để phản ứng xảy ra với hiệu suất cao (72%), với
0,2 ml hay 0.05 ml DMSO, hiệu suất đạt được lần lượt 62% và 65%.Trong
trường hợp không có DMSO, phản ứng khơng xảy ra.
* Khảo sát xúc tác hoạt hóa lưu huỳnh Na2S.5H2O, NMM, NMP, Pyridine,
DIPEA, K2CO3, Na2CO3
Phản ứng được tiến hành với Na2S.5H2O như là một xúc tác hoạt hóa lưu
huỳnh. Ngồi ra, NMM, NMP, Pyridine, DIPEA, K2CO3, Na2CO3 cũng được
lựa chọn để khảo sát. Kết quả cho thấy, với các bazơ hữu cơ (NMM, NMP,
Pyridine, DIPEA), phản ứng thu được một hỗn hợp phức tạp, không thấy dấu
hiệu của sản phẩm benzoxazole cần tổng hợp. Với K2CO3, Na2CO3 phản ứng
không xảy ra, hỗn hợp phản ứng là các chất đầu. Với kế quả này, Na2S.5H2O là
xúc tác phù hợp cho việc hoạt hóa lưu huỳnh trong phản ứng này của chúng tôi.
Tiến hành phản ứng khơng có xúc tác Na2S.5H2O, phản ứng khơng xảy ra.
18


Lượng lưu huỳnh cũng là một trong các yếu tố quan trọng trong việc tổng
hợp benzoxazole theo phương pháp này. Với điều kiện đã được khảo sát ở trên
(aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70
o
C), phản ứng được tiến hành với việc giảm S xuống 0.5 đương lượng, kết quả
hiệu suất phản ứng giảm đi (hiệu suất đạt được trong điều kiện này là 42%), khi
không sử dụng lưu huỳnh phản ứng không xảy ra. Như vậy làđiều kiện tối ưu
của phản ứng là aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 :
0.1 : 1.5) tại 70 oC.Để chứng minh việc tổng hợp thành công benzoxazole theo
phương pháp này, chúng tôi sử dụng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1H
và so sánh với các tài liệu liên quan trong việc xác định cấu trúc của benzazole:

Trên phổ 1H- NMR của chất 114aa cho thấy các tín hiệu cộng hưởng của

các proton được thể hiện như sau: tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng
multiplet tại 8.29-8.25 ppm của 2H ở vị trí H9 và H12, tín hiệu tại 7.80-7.77 ppm
(m, 1H) ở vị trí H4,tín hiệu tại 7.61-7.55 ppm (m, 1H) ở vị trí H5, tín hiệu tại
7.54-7.52 ppm (m, 3H) ở vị trí H10, H11, H13, tín hiệu tại 7.38-7.34 ppm (m, 2H)
ở vị trí H3, H6.

Hình 3.27. Phổ 1H- NMR của chất 114aa
Bảng 3.4. So sánh dữ kiện phổ 1H, của hợp chất 114aa với 2-phenylbenzoxazole [111]
C
114aa
2-phenylbenzoxazole [111]

H, ppm (J, Hz)
(500 MHz, CDCl3)
19

H, ppm (J, Hz)
(400 MHz, CDCl3)


1
2
3
7.38-7.34 (m, 2H) 7.39-7.36 (m, 2H)
4
7.80-7.77 (m, 1H) 7.80-7.78 (m, 1H)
5
7.61-7.55 (m, 1H) 7.61-7.55 (m, 4H)
6
7.38-7.34 (m, 2H) 7.39-7.36 (m, 2H)

7
8
9
8.29-8.25 (m, 2H) 8.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H)
10
7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H)
11
7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H)
12
8.29-8.25 (m, 2H) 8.29 (d, J = 4.0Hz, 2H)
13
7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H)
Như vậy, dữ liệu phổ 1H NMR thu được của hợp chất 114aa phù hợp với cấu
trúc của 2-phenylbenzo[d]oxazole và phù hợp với kết quả công bố trước đó
[111].
Các dữ liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 1,3-benzoxazole (từ 114aa đến
114db) được mô tả trong luận án.
3.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole theo điều kiện tối ưu
Với các điều kiện tối ưu trong tay, chúng tôi tiến hành tổng hợp
benzazole này với 2-aminophenol và các aldehyde. Với các nhóm thế đẩy
electron (Me, OMe, OH, CN) đều thu được các dẫn xuất của benzoxazole mong
muốn với hiệu suất 40% đến 75%) hoặc nhóm hút electron (NO2) (Hình 3.29).

Hình 3.28. Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ba đến 114la

20


Với các nhóm thế halogen 4-F, 4-Cl, 4-Br của aldehyde cũng thu được
sản phẩm benzoxazole mong muốn với hiệu suất đạt được từ 55-78% (Hình

3.29).

Hình 3.29. Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ca đến 114oa
Ngoài ra, với aldehyde cồng kềnh hơn (Naphthaldehyde) cũng thu được
benzoxazole 114ma với hiệu suất cao 70% (Hình 3.30).

Hình 3.30. Cấu tạo hợp chất 114ma
Đặc biệt trong điều kiện phản ứng này của chúng tôi, việc thực hiện với
aldehyde aliphatic cũng tổng hợp được benzoxazole mong muốn (114pa) với
hiệu suất 70% (Hình 3.31).

Hình 3.31. Cấu tạo hợp chất 114pa
Nghiên cứu ảnh hưởng của các dẫn xuất 2-aminophenol với
benzaldehyde. Phản ứng được tiến hành trong điều kiện tối ưu trên với các 2aminophenol chứa các nhóm thế khác nhau. Kết quả đều thu được các dẫn xuất
của benzoxazole mong muốn với hiệu suất cao từ 72% đến 90% (Hình 3.32).

Hình 3.32. Cấu tạo các hợp chất từ 114ab đến 114af
21


Phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzoxazole từ 2-aminophenol và
benzaldehyde được thực hiện ở quy mô lớn hơn (10 mmol và 114 mmol). Trong
cả hai trường hợp, sản phẩm 2-phenylbenzoxazole đều cho hiệu suất tốt (tương
ứng là 70 và 68%) sau một công đoạn xử lý đơn giản, chiết với hệ
dichloromethane/H2O và lọc qua silicagel. Khi tiến hành các phản ứng tổng hợp
benzoxazole theo phương pháp này, khơng có sự thay đổi áp suất nào mặc dù
H2S là sản phẩm phụ của phản ứng. Điều đó chứng tỏ khí độc này bị giữ lại
trong môi trường phản ứng. Kiểm tra hỗn hợp thô của phản ứng bằng 1H NMR,
thấy trên phổ 1H NMR có peak tại 2.12 ppm là vị trí của dimethyl sulfide (Hình
3.33).

DMSO
2.12 ppm
Me2S

Hình 3.33. Phổ 1H NMR của hỗn hợp thô phản ứng tổng hợp 114fa
Trong khi cơ chế chính xác của q trình này chưa được hiểu đầy đủ,
chúng tôi đề xuất rằng H2S phản ứng với DMSO để tái tạo lưu huỳnh và giải
phóng dimethyl sulfide (Hình 3.34) [124].

Hình 3.34. Phản ứng giữa DMSO và H2S
Trên cơ sở các kết quả này và các cơng trình trước đây, một cơ chế được
đề suất như được mô tả trong Hình 3.35.

22


Hình 3.35. Cơ chế phản ứng đề xuất tổng hợp benzoxazole
Với sự hỗ trợ của anion sulfua từ natri sulfua như một chất xúc tác bazơ
Lewis để mở vòng lưu huỳnh, các anion polysulfua A có tính nucleophil cao
được hình thành và tham gia vào việc cộng imine B được tạo ra từ sự ngưng tụ
của andehyde 112a với 2-aminophenol 113a. Polysulfide-amide C tạo thành có
thể trải qua sự chuyển dịch proton để tạo thành phenolat D, chất này được vịng
hóa thành benzoxazoline E. Cuối cùng q trình loại bỏ hydro sulfua thu được
sản phẩm 114aa.
KẾT LUẬN
Luận án đã thu được các kết quả chính như sau:
1. Đã nghiên cứu thành công một phản ứng đa thành phần mới tổng hợp các dẫn
xuất 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh. Điều kiện thực hiện:
- Tỷ lệ đầu o-chloronitrobenzene : S : aldehyde : Nmethylmorpholine (1 : 2 : 1.2 : 4)

- Thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 16 giờ tại 130 oC.
- Hiệu suất đạt được từ khá tới tốt (61% đến 80%).
Đã áp dụng phương pháp mới này tổng hợp thành công 30 hợp chất
benzothiazole mang các nhóm thế khác nhau (nhóm đẩy e: -OMe, -OH, nhóm
hút e: -CN, -CF3, NO2, các nhóm thế cồng kềnh như naphthalene, các dị vòng
như thiophen, indole, pyridine, các nhóm thế halogen như -F, -Cl). Trong đó có
02 chất mới là 111at (1,3-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)benzene) và 111av (2,6Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)pyridine).
Phạm vi áp dụng của phản ứng này còn phù hợp với các benzyl alcohol
khác nhau.
Đã chụp được phổ X-ray của phức chất N-methylmorpholine. SO3. Qua
đó, làm sáng tỏ và đề suất cơ chế của phản ứng mới đa thành phần.
23