(Khóa luận tốt nghiệp) tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5 halogenosalicylate với các phenacyl bromide

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA HĨA HỌC
--------

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HĨA HỌC
Chun ngành: Hóa Hữu cơ

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI
TRÊN CƠ SỞ PHẢN ỨNG GIỮA
METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE
VỚI CÁC PHENACYL BROMIDE

Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN TIẾN CÔNG
Sinh viên thực hiện: HUỲNH THỊ XUÂN TRANG
MSSV : K41.01.106.087

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2019


LỜI CẢM ƠN
Được sự cho phép của khoa Hóa Học, Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ
Chí Minh và sự đồng ý của giảng viên hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Tiến Công em đã
thực hiện đề tài “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5halogenosalicylate với các phenacyl bromide”.
Để có thể hồn thành q trình nghiên cứu và hồn thiện bài luận văn này, lời đầu
tiên em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến thầy Nguyễn Tiến Cơng- người đã tận tình
hướng dẫn, chỉ bảo em trong suốt khoảng thời gian thực hiện khóa luận. Cám ơn thầy
vì dù rất bận rộn nhưng vẫn dành thời gian để giúp đỡ, truyền đạt kiến thức chuyên môn
và kinh nghiệm nghiên cứu khoa học cho em cũng như đã tạo điều kiện tốt nhất để em
có thể hồn thành khóa luận này.

Em cũng xin được gửi lời cảm ơn đến các Thầy, Cô tất cả các bộ môn trong Khoa
những người đã truyền đạt kiến thức cho em trong suốt thời gian học tập vừa qua.
Sau cùng, em xin cảm ơn những người thân, bạn bè đã luôn bên em, động viên em
trong những lúc khó khăn để em có thể hồn thành tốt bài luận văn này.
Dù đã cố gắng rất nhiều để hồn thành khóa luận một cách chỉn chu nhất. Song do
thời gian thực hiện, điều kiện thí nghiệm cũng như kinh nghiệm bản thân trong công tác
nghiên cứu khoa học vẫn cịn nhiều hạn chế nên khơng tránh khỏi thiếu sót. Do đó, em
rất mong nhận được sự góp ý chân thành của quý Thầy, Cô và các bạn để đề tài được
hoàn thiện hơn.
Một lần nữa, em xin chân thành cảm ơn.
Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 05 năm 2019
Sinh viên thực hiện
HUỲNH THỊ XUÂN TRANG


MỤC LỤC
DANH MỤC HÌNH VẼ .......................................................................................................7
MỞ ĐẦU ...............................................................................................................................1
1. Lý do chọn đề tài........................................................................................................1
2. Mục tiêu nghiên cứu ..................................................................................................2
3. Phương pháp nghiên cứu ..........................................................................................2
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ................................................................................................3
1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SALICYLIC ACID VÀ DẪN XUẤT ........................................3
1.1.1

Giới thiệu về lịch sử và cấu tạo của salicylic acid .........................................3

1.1.2

Phương pháp điều chế salicylic acid...............................................................3

1.1.3

Một số phản ứng chuyển hóa của salicylic acid ............................................5

1.1.3.1

Phản ứng của nhóm OH .......................................................................5

1.1.3.2

Phản ứng của nhóm COOH .................................................................5

1.1.3.3

Phản ứng trên vòng thơm .....................................................................6

1.1.4

Ứng dụng của salicylic acid .............................................................................6

1.2 GIỚI THIỆU VỀ PHENACYL BROMIDE VÀ DẪN XUẤT ..............................7
1.2.1

Đặc điểm cấu trúc ............................................................................................7

1.2.2

Ứng dụng...........................................................................................................8

1.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG BENZOFURAN TỪ
CÁC METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VÀ DẪN XUẤT PHENANCYL
BROMIDE ..................................................................................................................9
1.3.1

Đại cương về dị vòng benzofuran ...................................................................9

1.3.2

Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran và ứng dụng .............10

1.3.3

Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran đi từ methyl 5-

halogenosalicylate và các dẫn xuất của phenacyl bromide .............................11
CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM .......................................................................................15


2.1 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ................................................................................................15
2.2 THỰC NGHIỆM .....................................................................................................15
2.2.1

Điều chế methyl 5-iodosalicylate (2a) ...........................................................15

2.2.1.1

Phương trình phản ứng ......................................................................15

2.2.1.2

Hóa chất .............................................................................................16

2.2.1.3

Cách tiến hành....................................................................................16

2.2.1.4

Kết quả................................................................................................16

2.2.2

Điều chế methyl 5-bromosalicylate (2b) .......................................................16

2.2.2.1

Phương trình phản ứng ......................................................................16

2.2.2.2

Hóa chất .............................................................................................16

2.2.2.3

Cách tiến hành....................................................................................16

2.2.2.4

Kết quả................................................................................................17

2.2.3

Điều chế phenacyl bromide (và các dẫn xuất khác) ...................................17

2.2.2.1

Phương trình phản ứng ......................................................................17

2.2.2.2

Hóa chất .............................................................................................17

2.2.2.3

Cách tiến hành....................................................................................17

2.2.2.4

Kết quả................................................................................................17

2.2.4

Tổng hợp các hợp chất mới dựa vào phản ứng giữa dẫn xuất methyl 5-

halogenosalicylate và các hợp chất phenacyl bromide.....................................18
2.2.3.1

Phương trình phản ứng ......................................................................18

2.2.3.2

Hóa chất .............................................................................................19

2.2.3.3

Cách tiến hành....................................................................................19

2.2.3.4

Kết quả................................................................................................19

2.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ .........................20
2.3.1

Xác định nhiệt độ nóng chảy .........................................................................20

2.3.2

Phổ hồng ngoại (IR) .......................................................................................20

2.3.3

Phổ cộng hưởng từ (1H-NMR, 13C-NMR) ....................................................20


CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................21
3.1 Tổng hợp methyl 5-iodosalicylate (2a) ...................................................................21
3.1.1

Cơ chế phản ứng ............................................................................................21

3.1.2

Phân tích cấu trúc ..........................................................................................21

3.2 Tổng hợp methyl 5-bromosalicylate (2b) ..............................................................24
3.2.1

Cơ chế phản ứng ............................................................................................24

3.2.2

Phân tích cấu trúc ..........................................................................................24

3.3 Tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran từ methyl 5halogenosalicylate và dẫn xuất phenacyl bromide (3a-f) .....................................26
3.3.1

Cơ chế phản ứng ............................................................................................26

3.3.2

Phân tích cấu trúc ..........................................................................................27

CHƯƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................39
4.1 Kết luận ....................................................................................................................39
4.2 Đề xuất ......................................................................................................................39
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................40
PHỤ LỤC ............................................................................................................................42
Phụ lục 1: Phổ IR của hợp chất (3a). ...............................................................................42

Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3a). .....................................................................42
Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3a). ....................................................................43
Phụ lục 4: Phổ IR của hợp chất (3b). ...............................................................................43
Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3b)......................................................................44
Phụ lục 6: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3b). ...................................................................44
Phụ lục 7: Phổ IR của hợp chất (3c). ...............................................................................45
Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3c). .....................................................................45
Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3c). ....................................................................46
Phụ lục 10: Phổ IR của hợp chất (3d). .............................................................................46
Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3d)....................................................................47


Phụ lục 12: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3d). .................................................................47
Phụ lục 13: Phổ IR của hợp chất (3e). .............................................................................48
Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3e). ...................................................................48
Phụ lục 15: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3e). ..................................................................49
Phụ lục 16: Phổ IR của hợp chất (3f). ..............................................................................49
Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3f). ...................................................................50
Phụ lục 18: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3f). ..................................................................50


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1-1. Cấu tạo của salicylic acid....................................................................................3
Hình 1-2. Con đường tổng hợp sinh học salicylic acid .....................................................4
Hình 1-3. Tổng hợp hóa học salicylic acid bằng phản ứng Kolbe-Schmitt [3] ...............5
Hình 1-4. Cấu tạo của phenacyl bromide và dẫn xuất .....................................................7
Hình 1-5. Cấu tạo của dị vịng benzofuran ........................................................................9
Hình 1-6. Sơ đồ tổng hợp benzofuran từ coumarin ........................................................10
Hình 1-7. Một số phương pháp tổng hợp dị vịng benzofuran.......................................11
Hình 1-8. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol hỗ trợ bởi vi sóng ..............................12

Hình 1-9. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol, xt K2CO3/dung mơi DMF ...............13

Hình 2-1. Phương trình điều chế methyl 5-iodosalicylate ..............................................15
Hình 2-2. Phương trình điều chế methyl 5-bromosalicylate ..........................................16
Hình 2-3. Phương trình điều chế các dẫn xuất phenacyl bromide ................................17
Hình 2-4. Phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate và các phenacyl bromide. .......18

Hình 3-1. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2a) .......................................................21
Hình 3-2. Phổ IR của hợp chất (2a) ..................................................................................22
Hình 3-3. Phổ 1H-NMR của hợp chất (2a) .......................................................................23
Hình 3-4. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2b) .......................................................24
Hình 3-5. Phổ IR của hợp chất (2b) ..................................................................................25
Hình 3-6. Phổ 1H-NMR của methyl 5-bromosalicylate ..................................................25
Hình 3-7. Cơ chế phản ứng methyl 5-halogenosalicylate và các phencyl bromide ......27
Hình 3-8. Phổ IR của hợp chất (3a) ..................................................................................28
Hình 3-9. Một phần phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất (3a) .................................30
Hình 3-10. Một phần phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất (3e)................................34
Hình 3-11. Hình ảnh phân tử của hợp chất (3b) từ kết quả phổ nhiễu xạ tia X ..........37
Hình 3-12. Hình ảnh phân tử của hợp chất (3e) từ kết quả phổ nhiễu xạ tia X...........37


DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1-1. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi Zhong-Zhen Zhou và cộng sự.............12
Bảng 1-2. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi R.S. Kulkarni và cộng sự ....................13

Bảng 2-1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất phenacyl bromide. .......................................18
Bảng 2-2: Các hợp chất mới tổng hợp (3a-f) ...................................................................18
Bảng 2-3: Tổng hợp một số tính chất vật lý của các hợp chất mới (3a-f) .....................19

Bảng 3-1. Tổng hợp kết quả phổ IR của các hợp chất (3a-f) .........................................29

Bảng 3-2: Tổng hợp kết quả phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-d) .............................33
Bảng 3-3: Tổng hợp kết quả phổ 1H-NMR các hợp chất (3e) và (3f) ............................35


MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Salicylic acid (SA) và dẫn xuất là thành phần của nhiều loại thuốc và cấu trúc của
chúng được tìm thấy trong rất nhiều dược phẩm [1] [2] [3]. Dựa trên khả năng tham gia
phản ứng hóa học ở nhóm COOH [4], nhóm OH [5] và các phản ứng trên vòng thơm
trong phân tử [6], SA được sử dụng để chuyển hóa thành nhiều hợp chất cần thiết cho
quá trình tổng hợp các hợp chất mới có ứng dụng trong thực tiễn. Bên cạnh đó SA cịn
thể hiện nhiều hoạt tính sinh học như kháng khuẩn [7], chống tác nhân oxi hóa [8], chống
tăng sinh và gây độc tế bào, giảm đau [9] [10]….
Phenacyl bromide và các dẫn xuất là một đơn vị cơ bản cho việc tổng hợp nhiều
khung dị vịng và đóng vai trị là hợp chất trung gian quan trọng trong cơng nghiệp, tham
gia vào quá trình tổng hợp rất nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học tương tự các hợp
chất có sẵn trong tự nhiên [11] [12]. Trong những nghiên cứu gần đây phenacyl bromide
các dẫn xuất được sử dụng để tổng hợp các dị vòng năm [13] [14], sáu cạnh cũng như
các hợp chất dị vòng đa vòng [15] [16].
Trong các dị vịng có hoạt tính sinh học của tự nhiên, các dẫn xuất của benzofuran
tạo thành một nhóm lớn. Benzofuran và các dẫn xuất của nó đã thu hút các nhà hóa học
và dược học dựa trên phổ hoạt động dược lý rất rộng, các hoạt động sinh học rõ rệt đối
với từng dẫn xuất [17]. Các đặc tính sinh học đã được biết đến của các dẫn xuất
benzofuran bao gồm hạ đường huyết, giảm đau [18], chống ung thư, chất chống oxy hóa
[19]… Khám phá các hoạt động sinh học đa dạng, nghiên cứu các phương pháp khác
nhau để tổng hợp và thay đổi cấu trúc của vòng benzofuran hiện giờ đã trở thành mục
tiêu quan trọng của một số nhóm nghiên cứu [20] [21]. Sự phát triển vượt trội trong việc
ứng dụng điều trị bệnh trong khoảng thời gian rất ngắn chứng tỏ tầm quan trọng của các
dẫn xuất benzofuran trong nghiên cứu hóa dược, do đó việc nghiên cứu tổng hợp ra các
dẫn xuất mới chứa dị vòng benzofuran là rất cần thiết.

Dựa trên các cơ sở đã phân tích trên, với mong muốn tổng hợp những hợp chất có
những đặc điểm và dược tính mới, có giá trị ứng dụng cao trong lĩnh vực hóa học lẫn y
học sử dụng nguyên liệu tổng hợp ban đầu là cáchợp chất methyl 5-halogenosalicylate
và các phenacyl bromide tôi quyết định chọn đề tài “Tổng hợp một số hợp chất mới
trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate với các phenacyl bromide”.

1


2. Mục tiêu nghiên cứu
Trong nghiên cứu này có mục tiêu là dựa trên quy trình tham khảo tiến hành thực
nghiệm tổng hợp được các hợp chất mới chứa dị vịng benzofuran, có khả năng thể hiện
hoạt tính sinh học đi từ nguyên liệu ban đầu là các methyl 5-halogenosalicylate và dẫn
xuất phenacyl bromide.
Xác định cấu trúc của các hợp chất mới này qua các phương pháp phổ (IR, 1HNMR, 13C-NMR).
3. Phương pháp nghiên cứu
-

Tìm kiếm, tổng hợp tài liệu trong và ngồi nước có nội dung liên quan đến đề tài
nghiên cứu.

-

Tổng hợp chất mới bằng các phương pháp đã biết phù hợp với điều kiện Phịng thí
nghiệm tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh.

-

Xác định cấu trúc các chất bằng các phương pháp phổ, IR, 1H-NMR, 13C-NMR

2


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1

ĐẠI CƯƠNG VỀ SALICYLIC ACID VÀ DẪN XUẤT

1.1.1 Giới thiệu về lịch sử và cấu tạo của salicylic acid
Salicylic acid còn được gọi là 2-hydroxybenzoic acid hoặc orthohydrobenzoic
acid. Kligman đã mô tả SA như một 𝛽-hydroxy acid, tuy nhiên Yu và Van Scott đã xếp
nó vào nhóm hợp chất acid phenol [1]. SA được tìm thấy trong rất nhiều các sinh vật
nhân sơ và nhân thực, bao gồm cả thực vật. Năm 1828, nhà khoa học người Đức Johann
A. Buchner đã tinh chế được salicyl alcohol glucoside (một dẫn xuất của SA được gọi
là salicin) từ vỏ cây liễu. Mười năm sau, nhà hóa học người Ý Raffaele Piria đã chuyển
đổi salicin thành hợp chất acid chứa vịng thơm và ơng đặt tên là salicylic acid [2]. Trong
cấu trúc của phân tử SA có một nhóm nhóm hydroxyl (-OH) được gắn trực tiếp vào
vòng benzene và một nhóm carboxyl (-COOH) ở vị trí ortho.

Hình 1-1. Cấu tạo của salicylic acid
1.1.2 Phương pháp điều chế salicylic acid
SA có thể được điều chế thông qua 2 con đường tổng hợp sinh học và tổng hợp
hóa học. Cho đến nay, theo nghiên cứu đã có 2 con đường tổng hợp sinh học được tìm
thấy trong thực vật, bao gồm con đường sử dụng xúc tác phenylalanine ammonia lyase
(PAL) - tạo trung gian phenylalanine và con đường sử dụng xúc tác isochorismate
synthase (ICS) - tạo trung gian isochorismate [2]. Sơ đồ tổng hợp sinh học SA được
trình bày như sau:

3

Hình 1-2. Con đường tổng hợp sinh học salicylic acid.
Trong tổng hợp hóa học, SA đã được tổng hợp từ rất lâu bằng phản ứng KolbeSchmitt [3] - một quy trình tổng hợp cơng nghiệp sử dụng CO2 như một tác chất. Phản
ứng này gồm 2 bước:
 Bước 1: Sản xuất và tinh chế phenoxide kim loại kiềm.
 Bước 2: Carboxyl hóa.
Trong bước 1, phenoxide kim loại kiềm được chuẩn bị từ hydroxide kim loại kiềm
và phenol. Một hỗn hợp gồm hydroxide kim loại kiềm, phenol và nước khử ion được
làm bay hơi ở nhiệt độ 353 oK, chất rắn thu được được làm khô trong chân không ở nhiệt
độ 453 oK [3]. Sơ đồ tổng hợp bằng phản ứng Kolbe-Schmitt được trình bày như sau:

4


Hình 1-3. Tổng hợp hóa học salicylic acid bằng phản ứng Kolbe-Schmitt [3]
1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa của salicylic acid
1.1.3.1 Phản ứng của nhóm OH
Nhóm OH của gắn trên vịng thơm có tính acid, do đó dễ tan trong dung dịch kiềm
loãng, tham gia phản ứng tạo ether theo phương pháp Williamson, phản ứng với các tác
nhân alkyl hóa với sự có mặt của K2CO3 hoặc phản ứng trực tiếp với diazomethane [4].

Ngoài ra, một phản ứng quan trọng khác của nhóm OH được ứng dụng trong thực
tế để tổng hợp Aspirin đó là phản ứng ester hóa. Nếu ester hóa trực tiếp bằng các acid
carboxylic thì cho hiệu suất rất thấp, nên trong thực tế người ta thường sử dụng acyl
halide hay các anhydride acid trong môi trường kiềm hoặc khi có mặt pyridine [4]:

1.1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH
Nhóm COOH của salicylic acid thể hiện đầy đủ tính chất hóa học của một acid
như tác dụng với kim loại, oxide base, base và muối. Bên cạnh đó nhóm COOH cịn
tham gia phản ứng thế nucleophile khi tác dụng với amine, ancol,… Một số phản ứng

tiêu biểu được trình bày dưới đây [5]:

5


1.1.3.3 Phản ứng trên vòng thơm
Nhân thơm của salicylic acid có thể tham gia phản ứng thế thân điện tử (SE) theo
kiểu cộng – tách qua hai giai đoạn [6]:
Giai đoạn 1: Là giai đoạn chậm, tác nhân electrophile Y+ tác kích vào vân đạo
𝜋 của nhân thơm tạo carbocation trung gian, được xem là một ion arenium mang điện
tích dương (còn gọi là phức chất 𝜎). Trong giai đoạn này khơng có liên kết C–H nào bị
cắt đứt.
Giai đoạn 2: là giai đoạn nhanh, là giai đoạn nhanh, phức chất 𝜎 nhanh chóng loại
bỏ một proton để cho ra sản phẩm thế.
Một số phản ứng SE thường gặp trên nhân thơm là: nitro hóa, halogen hóa, phản
ứng Friedel – Crafts… Tuy nhiên trong cấu trúc của salicylic acid đã có sẵn 2 nhóm thế
trên vịng thơm với nhóm OH là nhóm định hướng ortho, para cịn nhóm COOH định
hướng meta, do đó phản ứng chịu sự định hướng của nhóm OH.
1.1.4 Ứng dụng của salicylic acid
SA được biết đến là một hợp chất thể hiện nhiều hoạt tính sinh học. Trong thực vật
SA là một hormone thực vật nội sinh liên quan đến sự phát triển tăng trưởng thực vật và
tín hiệu tế bào. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá hoạt tính kháng nấm của nó chống lại một
số tác nhân gây bệnh trong qua trình bảo quản sau thu hoạch, bao gồm Penicillium
expansum, Botrytis cinerea và Rhizopus stolonifer [7]. Tuy nhiên, cho đến nay các cơ
chế hoạt động của SA chống lại các tác nhân gây bệnh này vẫn chưa được làm rõ.

6


Trong 1 thời gian dài SA còn được sử dụng như 1 loại thuốc giảm đau, chống viêm

tuy nhiên sau đó được thay thế bởi dẫn xuất là aspirin (acetylsalicylic acid) vì nó có tác
dụng giảm đau, chống viêm giống như SA nhưng khơng có tác dụng phụ là gây cảm
giác cồn cào ruột gan [8][9].
Ngoài những ứng dụng trên, SA và dẫn xuất của chúng còn được sử dụng rộng rãi
trong việc tổng hợp các hợp chất mới nhiều hoạt tính sinh học như các dẫn xuất
hydrazide, dẫn xuất chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazoline [10]… Từ đó cho thấy các dẫn xuất
của SA là những nguyên liệu có giá trị rất lớn trong lĩnh vực tổng hợp để tổng hợp ra
những hợp chất mới có ứng dụng cao trong y học.

1.2

GIỚI THIỆU VỀ PHENACYL BROMIDE VÀ DẪN XUẤT

1.2.1 Đặc điểm cấu trúc

Hình 1-4. Cấu tạo của phenacyl bromide và dẫn xuất
Phenacyl bromide như là một 𝛼–halogenoketone chứa nhân thơm, có khả năng
tham gia phản ứng với các tác nhân nucleophile hoặc base theo cơ chế phản ứng được
mô tả theo 2 hướng như sau [11]:

7


1.2.2 Ứng dụng
Phenacyl bromide là một hợp chất trung gian quan trọng được sử dụng để tổng hợp
các hợp chất dị vòng năm và sáu cạnh cũng như các hợp chất dị vịng ngưng tụ thơng
qua phản ứng đa thành phần qua 1 giai đoạn .
Một số phản ứng tổng dị vịng 5, 6 cạnh điển hình đã được tổng hợp trong tài liệu
tham khảo [12]:
 Tổng hợp các dẫn xuất 2-aminothiazole: Một dãy các 2-aminothiazole đã được

tổng hợp thông qua phản ứng giữa các phenacyl bromide và ammonium thiocyanate có
mặt N-methylimidazole làm xúc tác trong dung mơi H2O-isopropyl alcohol ở nhiệt độ
thường, được công bố bởi Meshram và cộng sự [13].

 Tổng hợp các dẫn xuất oxazole: Bailey và Sudini [14] đã phát triển tổng hợp
hiệu quả các dẫn xuất oxazole 2,4 từ phản ứng của phenacyl bromide và các amide khác
nhau được xúc tác bởi triflate bạc (AgOTf) trong ethyl acetate ở khoảng nhiệt độ 5070°C.

 Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline: Jeganathan và cộng sự [15] cũng đã tổng
hợp một cách hiệu quả bằng phản ứng giữa các 1,2-diamine với các dẫn xuất phenacyl
bromide sử dụng đất xét K10-montmorillonite làm xúc tác dị thể trong dung môi
acetonitrile ở 50 0C.

8


 Tổng hợp dẫn xuất 2-araylbenzofuran: Azevedo và cộng sự [16] đã thu được
một dãy các chất 2-aroylbenzofuran từ phản ứng giữa các phenacyl bromide và
salicyaldehyde có mặt K2CO3 trong dung mơi acetone.

Ngồi các phản ứng nêu trên vẫn cịn rất nhiều phản ứng chưa kể đến trong việc
tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng 5, 6 cạnh. Điều đó cho thấy các dẫn xuất
phenacyl bromide là một nguyên liệu có tiềm năng ứng dụng cao trong việc tổng hợp
các hợp chất dị vịng mới nói chung và các dẫn xuất benzofuran nói riêng.

1.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG
BENZOFURAN TỪ CÁC METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VÀ
DẪN XUẤT PHENANCYL BROMIDE
1.3.1 Đại cương về dị vịng benzofuran

Hình 1-5. Cấu tạo của dị vòng benzofuran
Benzofuran là một hợp chất dị vòng bao gồm benzene ngưng tụ với vòng furan,
được tìm thấy trong thành phần của than đá [17]. Các benzofuran thường tồn tại thành

9


2 cấu trúc đồng phân tùy thuộc vào vị trí dung hợp của vòng furan với vòng benzene
thường được gọi là benzofuran (benzo[b]furan ) và isobenzofuran (benzo[c]furan) [17],
cấu trúc của dị vòng benzofuran được biểu diễn dưới đây:
Benzofuran được tổng hợp lần đầu tiên bởi Perkin đi từ coumarin.

Hình 1-6. Sơ đồ tổng hợp benzofuran từ coumarin
1.3.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran và ứng dụng
Cho đến nay, đã có rất nhiều phương pháp tổng hợp các benzofuran khác nhau
được thực hiện đi từ những nguyên liệu ban đầu khác nhau. Dưới đây là một số phương
pháp tổng hợp hiệu quả thu được nhiều dẫn xuất benzofuran đã được công bố trong các
nghiên cứu của những năm gần đây [17] [18]:

10


Hình 1-7. Một số phương pháp tổng hợp dị vịng benzofuran
Benzofuran và các dẫn xuất được ứng dụng phổ biến trong y học. Các nghiên cứu
gần đây đã cho thấy khả năng thể hiện hoạt tính sinh học rất đa dạng trong điều trị của
chúng, bao gồm một số hoạt tính sinh học đặc trưng như chống ung thư, kháng khuẩn,
kháng virus [18]…. Một số ví dụ điển hình có thể kể đến như 3-benzofuran-5-aryl-1pyrazolylcarbonyl-4-oxo-naphthyridine đã được tìm thấy là một tác nhân chống vi
khuẩn rất mạnh chống lại chủng vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, thậm chí cịn tốt
hơn cả các loại thuốc tiêu chuẩn, 2-phenylbenzofuran thể hiện hoạt tính chống tăng sinh
độc tố chống lại Trypanosoma brucei rhodesiense và Plasmodium, và một số dẫn xuất

pyridyl benzofuran đã được thử nghiệm như là các đầu dò tiềm năng để chụp ảnh các
mảng amyloid trong não các bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer bằng cách sử dụng một
photon chụp cắt lớp phát xạ [19]…
1.3.3 Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran đi từ methyl 5halogenosalicylate và các dẫn xuất của phenacyl bromide
Vào năm 2010, Zhong-Zhen Zhou và cộng sự đã phát triển một cách hiệu quả việc
tổng hợp qua 1 giai đoạn dãy các chất 2-aroylbenzofuran-3-ol trực tiếp từ phản ứng
Dieckmann từ methyl salicylate và các 2-bromo-1-aroylethanone trong acetone dưới tác
dụng của chiếu xạ vi sóng [20]. Phản ứng đạt hiệu suất cao, thời gian phản ứng ngắn (15
phút) và dễ dàng. Sơ đồ phản ứng được trình bày dưới đây:

11


Hình 1-8. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol hỗ trợ bởi vi sóng
R1

R2

R1

R2

H

H

5-MeO

Me

H

MeO

5-MeO

Cl

H

Me

3-NO2

H

H

Cl

3-NO2

MeO

5-MeO

H

3-NO2

Me

5-MeO

MeO

3-NO2

Cl

Bảng 1-1. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi Zhong-Zhen Zhou và cộng sự
Vào năm 2013 một phương pháp tổng hợp 2-aroylbenzofuran-3-ol khác đã được
thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Rashmi S. Kulkarni và các cộng sự [21]. Trong
nghiên cứu này một dãy các 2-aroylbenzofuran-3-ol đã được tổng hợp đi từ methyl
salicylate chứa nhóm thế và các dẫn xuất phenacyl bromide. Thực hiện phản ứng ở nhiệt
độ thường, sử dụng chất xúc tác là K2CO3, phản ứng xảy ra trong dung môi DMF.
Phương pháp này cho hiệu suất phản ứng cao (trên 80%) và điều kiện phản ứng được
đơn giản hóa so với những phương pháp khác. Sơ đồ phản ứng và kết quả được trình
bày dưới đây:

12


Hình 1-9. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol, xt K2CO3/dung mơi DMF
R1

R2

R3

R4

Cl
Br
Br
Br
Cl
Cl
Br
Cl
Br
NO2
H
NO2
H
NO2
NO2
H
H
CH3
CH3
H
H

H
H
H
H
H
H

H
H
H
H
NO2
H
NO2
H
H
NO2
NO2
H
H
CH3
CH3

H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H

H
H
NO2
H
H
H
H

Cl
F
H
Br
H
F
Cl
Br
CN
Cl
F
F
Cl
Br
H
H
H
F
H
F
H

Bảng 1-2. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi R.S. Kulkarni và cộng sự

13


Có thể thấy cả 2 phương pháp đều mang lại hiệu suất tổng hợp cao, tổng hợp được
nhiều dẫn xuất chứa dị vòng benzofuran đi từ nguyên liệu ban đầu là các dẫn xuất methyl
salicylate chứa nhóm thế trên vịng thơm và các phenacyl bromide, ưu thế chung cả 2
phương pháp này mang lại không chỉ là cải thiện hiệu suất tổng hợp dẫn xuất chứa dị
vòng benzofuran so với các phương pháp cổ điển mà còn đưa ra được quy trình tổng
hợp đơn giản phù hợp với điều kiện phịng thí nghiệm. Bên cạnh việc thu được dãy các
dấn xuất chứa dị vịng benzofuran mới có cấu trúc chung là 2-aroylbenzofuran-3-ol, các
tác giả còn tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học của các chất này. Kết quả nghiên cứu
cho thấy các hợp chất này thể hiện khả năng kháng khuẩn, kháng nấm chống lại chủng
vi khuẩn Bacillus flexus (vi khuẩn Gram dương) và chủng Scopulariopsis [21]. Điều này
cho thấy giá trị ứng dụng của các hợp chất này trong y học. Tuy nhiên việc sử dụng các
phương pháp này vẫn còn chưa được thực hiện nhiều, các nghiên cứu tổng hợp trong và
ngoài nước hiện nay dựa trên 2 phương pháp này vẫn chưa được thực hiện rộng rãi do
đó tiềm năng tổng hợp các hợp chất mới mang nhiều hoạt tính sinh học dựa trên các
phương pháp này là rất lớn.
Dựa trên những cơ sở lý luận trên cùng với điều kiện thí nghiệm hiện có, tơi quyết
định thực hiện đề tài: “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl
5-halogenosalicylate với các phenacyl bromide” đi từ nguyên liệu ban đầu là methyl
5-iodosalicylate, methyl 5-bromosalicylate và các dẫn xuất phenacyl bromide, thực hiện
phản ứng ở nhiệt độ thường, sử dụng chất xúc tác là K2CO3, trong dung môi DMF.

14


CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM

2.1 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP

Hình 2-1. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất mới

2.2

THỰC NGHIỆM

2.2.1 Điều chế methyl 5-iodosalicylate (2a)
2.2.1.1 Phương trình phản ứng

Hình 2-1. Phương trình điều chế methyl 5-iodosalicylate

15


2.2.1.2 Hóa chất
Methyl salicylate (1): 9,16 g

KI rắn: 9,96 g

Nước Javen: khoảng 100 ml

NaOH 2N

Na2S2O3 10%: 90 ml

HCl 2N

Methanol: 182 ml

2.2.1.3 Cách tiến hành
Cho 9,16 g (1) vào cốc 500 ml, thêm tiếp 182 ml methanol vào, khuấy vài phút
trên máy khuấy từ cho đến khi (1) tan hết. Sau đó thêm từng lượng nhỏ 9,96 g KI vào
hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng trên
vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ nước Javen
cho đến khi dung dịch khơng cịn xuất hiện sự chuyển màu thì dừng lại. Tiếp tục khuấy
hỗn hợp phản ứng trên thêm 1 giờ nữa. Dùng Na2S2O3 10% (khoảng 90 ml) để loại bỏ
NaClO dư. Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N (khoảng 100 ml) thu được chất
rắn. Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất. Kết tinh lại bằng ethanol.
2.2.1.4 Kết quả
Thu được 10,24 g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng nhạt. Hiệu suất 61,39%.
2.2.2 Điều chế methyl 5-bromosalicylate (2b)
2.2.2.1 Phương trình phản ứng

Hình 2-2. Phương trình điều chế methyl 5-bromosalicylate
2.2.2.2 Hóa chất
Methyl salicylate (1): 152 g

Chloroform: 800 ml

Bromine: 172 g

Natri bicarbonate

2.2.2.3 Cách tiến hành
Vừa khuấy vừa nhỏ giọt dung dịch của 172 g bromine trong ml chloroform vào
dung dịch của 152 g methyl salicylate trong 300 ml chloroform ở 100C (quá trình thực
hiện trong khoảng 6 giờ). Sau khi thêm xong, hỗn hợp phản ứng được khuấy thêm 1 giờ
ở cùng nhiệt độ. Sau đó, rửa hỗn hợp bằng nước rồi bằng dung dịch natri bicarbonate.

16


Sau khi loại bỏ dung môi thu được sản phẩm thô, kết tinh lại trong ethanol cho 205 g
methyl 5-bromosalicylate.
2.2.2.4 Kết quả
Thu được 205 g methyl 5-bromosalicylate, tinh thể hình kim màu trắng.
Hiệu suất 83%.
2.2.3 Điều chế phenacyl bromide (và các dẫn xuất khác)
2.2.2.1 Phương trình phản ứng

Hình 2-3. Phương trình điều chế các dẫn xuất phenacyl bromide
2.2.2.2 Hóa chất
Acetophenone: 1,4520 g

Br2: 0,72 ml

Acetic acid: 7 ml
2.2.2.3 Cách tiến hành
Hòa tan 0,0121 mol acetophenone (1,4520 gam) trong 7 ml acetic acid trong bình
tam giác có nắp đậy. Cho từ từ hỗn hợp 0,72 ml Br2 (tỉ lệ mol phản ứng 1:1) trong acetic
acid vào hỗn hợp trên. Khuấy và giữ nhiệt độ phản ứng ở khoảng 5-100C. Sau khi cho
hết lượng Br2 tiếp tục khuấy cho đến khi dung dịch chuyển sang màu vàng rơm. Để làm
tăng tốc độ của phản ứng, sau khoảng thời gian 3 đến 4 giờ khuấy, có thể đặt hỗn hợp
phản ứng trong nước nóng từ 3-5 phút cho đến khi dung dịch phản ứng có màu vàng
rơm. Sau đó cho nước đá vào thu được sản phẩm thô, kết tinh lại trong ethanol.
2.2.2.4 Kết quả
Thu được 1,6370 g chất rắn màu trắng.
Hiệu suất 68 %.
Có tất cả 4 dẫn xuất phenacyl bromide được tổng hợp theo quy trình tổng hợp trên

(xuất phát từ acetophenone thế với số mol tương tự).

17