Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số hợp chất đa vòng chứa dị tố lưu huỳnh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Phan Thái Sơn

TỔNG HỢP
MỘT SỐ HỢP CHẤT ĐA VỊNG
CHỨA DỊ TỐ LƯU HUỲNH

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP

Thành phố Hồ Chí Minh – Tháng 7 / 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP

TỔNG HỢP
MỘT SỐ HỢP CHẤT ĐA VÒNG
CHỨA DỊ TỐ LƯU HUỲNH

Sinh viên thực hiện : Phan Thái Sơn
MSSV : 42.01.106.056
Giảng viên hướng dẫn : TS. Lê Tín Thanh

Thành phố Hồ Chí Minh – Tháng 7 / 2020


MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN ....................................................................................................... i
LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................ ii
DANH MỤC VIẾT TẮT .................................................................................... iii
DANH MỤC HÌNH ẢNH ................................................................................... iv
DANH MỤC SƠ ĐỒ ............................................................................................ v
LỜI MỞ ĐẦU ...................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................ 2
1.1. Ứng dụng của các hợp chất đa vòng chứa dị vòng thiophene ...................2
1.2. Tổng hợp các hợp chất đa vòng chứa dị vòng thiophene ........................... 3
1.2.1. Phản ứng suzuki ................................................................................. 3
1.2.2. Phản ứng aryl hóa trực tiếp liên kết C-H trên nhân thơm.................. 7
1.2.3. Một số phương pháp khác.................................................................. 8
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ......................................................................... 10
2.1. Hóa chất.................................................................................................... 10
2.2. Phương pháp nghiên cứu cấu trúc các hợp chất tổng hợp được .............. 10
2.2.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C-NMR ................................. 10
2.2.2. Phổ khối lượng MS .......................................................................... 10
2.3. Quy trình thực nghiệm ............................................................................. 10
2.3.1. Tổng hợp di-2-thienylketone SN0 ................................................... 11
2.3.2. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-dibromoethene SN1 ............. 12
2.3.3. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenylethene SN2 ............. 12
2.3.4.

Tổng

hợp

các

dẫn

xuất

của

1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-

diphenyllethene SN3........................................................................................... 12
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...................................................... 14


3.1. Phản ứng tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenyllethene SN2 ..... 14
3.1.1. Tổng hợp di-2-thienylketone SN0 ................................................... 14
3.1.2. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-dibromoethene SN1 ............. 16
3.1.3. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenylethene SN2 ............. 17
3.2. Phản ứng ghép cặp với dẫn xuất aryl bromide .........................................19
3.2.1. Phản ứng ghép cặp với dẫn xuất 4’-bromoacetophenone ................ 19
3.2.2. Phản ứng ghép cặp với dẫn xuất 4-bromobenzotriflouride ............. 24
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ .......................................................... 26
4.1. Kết luận ....................................................................................................26
4.2. Kiến nghị ..................................................................................................26
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................. 28
PHỤ LỤC ....................................................................... Error! Bookmark not defined.


LỜI CẢM ƠN
Khóa luận này được hồn thành dưới sự hướng dẫn của TS. Lê Tín Thanh. Em
xin gửi đến cơ lời cảm ơn chân thành và lịng biết ơn sâu sắc vì những bài học quý
báu và những kiến thức thực nghiệm đầu tiên trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ. Cảm
ơn cơ vì đã ln tận tình chỉ dạy, góp ý để em ngày càng tiến bộ hơn.

Em xin bày tỏ lịng biết ơn đến q thầy, cơ là giảng viên tại Khoa Hóa học–
Đại học Sư phạm TP. HCM đã truyền đạt cho em những kiến thức, kinh nghiệm quý
báu trong suốt thời gian học tập và rèn luyện nơi đây.
Cảm ơn chị Nhi, chị Phụng và các bạn sinh viên trong phịng thí nghiệm Tổng
hợp Hữu cơ M305 đã giúp đỡ em rất nhiều để hoàn thiện đề tài này.
Xin được gửi lời cảm ơn tới gia đình và tồn thể anh chị em bạn bè đã luôn tin
tưởng, ủng hộ và động viên em trong suốt chặng đường vừa qua.
Vì sự hạn chế về mặt thời gian và điều kiện vật chất cũng như chủ quan cá nhân
nên em không thể tránh khỏi những thiếu sót trong q trình thực hiện đề tài này. Em

rất mong nhận được những nhận xét và góp ý từ thầy cô để khắc phục các hạn chế
cũng như sai sót trong khóa luận.
Em xin chân thành cảm ơn!

TP. HCM, ngày 26 tháng 6 năm 2020

i


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan các kết quả thu được trong đề tài này là do bản thân thực hiện
dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Lê Tín Thanh và khơng sao chép từ bất kỳ một
cơng trình nào khác.
Những nhận xét, đánh giá và số liệu của một số tác giả được sử dụng trong khóa
luận này đều được trích dẫn và chú thích đúng với quy định.
Nếu có bất kỳ gian lận nào tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm!
TP. HCM, ngày 26 tháng 6 năm 2020

ii

DANH MỤC VIẾT TẮT
Ar

Aryl

13

Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance

C-NMR

d

Doublet

dd

Doublet of doublet

DMAc

N,N-dimethylacetamide

DMF

N,N-dimethylformamide

EA

Ethyl acetate

eq

Equivalent

h

Giờ

1

Proton Nuclear Magnetic Resonance

H-NMR

J

Hằng số ghép

KOAc

Potassium acetate

m-

Meta

m

Multiplet

MS

Mass Spectrometry

NBS

N-Bromosuccinimide

o-

Ortho

p-

Para

ppm

Part per million

q

Quartet

s

Singlet

t

Triplet

THF

Tetrahydrofuran

TTE

Tetrakis(thiophen-2-yl)ethene

TLC

Thin Layer Chromatographically

δ

Chemical shift

Δ

Đun hồi lưu

iii


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1.1. Hai hợp chất nhuộm huỳnh quang 1 và 2 ứng dụng chụp ảnh lysosome
trong mẫu vật sống ......................................................................................................2

Hình 1.1.2. Cấu trúc các dẫn xuất hệ đa vịng của Basoglu và cộng sự ....................3
Hình 1.1.3. Hợp chất TTE-4TPA, TTE-4DPT và TTE-4DTPA...................................3
Hình 3.1.1.1. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của hợp chất SN0 ...........................................15
Hình 3.1.1.2. Phổ 13CNMR (CDCl3) của hợp chất SN0 .........................................16
Hình 3.1.2.1. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của hợp chất SN1 ...........................................17
Hình 3.1.3.1. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của hợp chất SN2 ...........................................18
Hình 3.1.3.2. Phổ 13C-NMR (CDCl3) của hợp chất SN2 ..........................................19
Hình 3.2.1.1. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của hợp chất SN3A1 ......................................21
Hình 3.2.1.2. Phổ 13C‒NMR (CDCl3) của hợp chất SN3A1.....................................22
Hình 3.2.1.3. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của hợp chất SN3A2 ......................................23
Hình 3.2.1.4. Phổ 13C-NMR (CDCl3) của hợp chất SN3A2 .....................................23
Hình 3.2.2.1. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của hợp chất SN3B ........................................25

iv


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.2.1.1. Phản ứng Suzuki...................................................................................4
Sơ đồ 1.2.1.2. Chu trình vịng xúc tác của phản ứng Suzuki ......................................4
Sơ đồ 1.2.1.3. Tổng hợp TTE từ di(2-thienyl)- acetylene............................................5
Sơ đồ 1.2.1.4. Tổng hợp TTE từ dẫn xuất dibrom và boronic acid ............................6
Sơ đồ 1.2.1.5. Tổng hợp dẫn xuất thiophene-3-carbaldehyde 6 .................................6
Sơ đồ 1.2.1.6. Các dẫn xuất formylpphenyl của TTE .................................................6
Sơ đồ 1.2.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất arylthiophene .................................................7
Sơ đồ 1.2.2.2. Tổng hợp polymer PEDOTF ...............................................................8
Sơ đồ 1.2.2.3. Phản ứng ghép cặp giữa thieno[3,2-b]thiophene và aryl bromide .....8
Sơ đồ 1.2.3.1. Tổng hợp 1,2-bis(thiophen-2-yl)-1,2-dithienylethene ..........................9
Sơ đồ 1.2.3.2. Tổng hợp tetrakis(thiophen-2-yl)ethane .............................................9
Sơ đồ 1.2.3.3. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-1,1-dithienylethene 10 .....................9
Sơ đồ 2.3.1. Sơ đồ tổng hợp các hệ đa vòng chứa dị vòng thiophene ......................11

Sơ đồ 3.1.1. Tổng hợp di-2-thienylketone từ thiophene ............................................14
Sơ đồ 3.2.1.1. Tổng hợp SN3A1 và SN3A2 ..............................................................19
Sơ đồ 3.2.2.1. Tổng hợp SN3B .................................................................................24

v


LỜI MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển bền vững của khoa học kỹ thuật, cơng nghệ vật liệu đóng
vai trị quan trọng nhờ vào những nghiên cứu, phát hiện về các loại vật liệu mới có
khả năng ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực. Trong những năm gần đây, việc
nghiên cứu các vật liệu hữu cơ đã trở thành một hướng nghiên cứu tiềm năng bởi
những ứng dụng của chúng trong thực tế, đặc biệt là những hợp chất đa vòng chứa dị
tố vốn đã được quan tâm nghiên cứu trong hóa học các hợp chất dị vịng. Với cấu trúc
phân cực, hệ liên hợp  giàu điện tử, khả năng phát quang cao, chúng có nhiều ứng
dụng như làm vật liệu diode phát quang hữu cơ (OLED), pin quang điện hữu cơ
(OPV), bóng bán dẫn hiệu ứng trường hữu cơ (LEOFETs), thiết bị nhận dạng sinh
học, kính hiển vi siêu phân giải,… Hiện nay, các oligomer, polymer và các hợp chất
đa vịng có chứa dị tố lưu huỳnh đang là đối tượng nghiên cứu sâu rộng của các nhà
khoa học cả trong lĩnh vực y học và điện tử nhờ những tính chất nổi trội của chúng.
Bằng nhiều phản ứng thông dụng và phổ biến như phản ứng ngưng tụ, DielsAlder, thế nhân thơm, … các hợp chất đa vòng chứa dị tố được tổng hợp ngày càng
nhiều và mang lại nhiều lợi ích trong thực tế. Trong tổng hợp hữu cơ hiện đại, các
hợp chất này được tổng hợp thông qua các phản ứng ghép cặp như phản ứng Heck,
Negishi, Suzuki, … Tuy nhiên, những hợp chất đa vòng chứa dị tố được tổng hợp
bằng các phản ứng aryl hóa trực tiếp liên kết C-H trên dị vòng vẫn chưa được báo cáo
nhiều, đặc biệt là hợp chất đa vịng chứa dị vịng thiophene.
Với mong muốn góp phần nghiên cứu thêm về các hợp chất đa vòng có chứa dị
tố lưu huỳnh, chúng tơi quyết định chọn đề tài: “Tổng hợp một số hệ đa vòng chứa
dị tố lưu huỳnh”, làm tiền đề cho việc tổng hợp hệ đa vịng ngưng tụ chứa dị tố lưu
huỳnh có nhóm thế.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Ứng dụng của các hợp chất đa vòng chứa dị vòng thiophene
Hiện nay, oligomer, polymer và các hợp chất đa vịng có chứa dị vịng thiophene
hiện đang là đối tượng nghiên cứu sâu rộng của các nhà khoa học vì chúng có hệ liên
hợp  dài kết hợp với mật độ điện tử trên dị vòng thiophene cao hơn vòng benzene
cũng như các dị vòng khác khiến chúng có khả năng phát quang cao [1], [2]. Đặc biệt,
với nhiều đặc tính sinh học cũng như vật lý hấp dẫn các hợp chất này được ứng dụng
phổ biến trong quang điện tử, quang điện [1] hay làm đầu dị huỳnh quang trong y
học [2], [3], [4].
Kính hiển vi huỳnh quang cho phép chụp ảnh không xâm lấn các bào quan trong
tế bào sống là một trong những cơng nghệ hình ảnh được sử dụng phổ biến nhất trong
sinh học tế bào [2]. Tuy nhiên, loại kính hiển vi này cần có đầu dị là các chất nhuộm
huỳnh quang tương thích và khơng gây độc tế bào [2], [3]. Vì vậy, A.L.Capodilupo
cùng cộng sự đã tổng hợp hợp chất 1 và 2 (Hình 1.1.1) có chứa dị vịng thiophene và
nghiên cứu khả năng ứng dụng của chúng trong việc chụp ảnh lysosome trong mẫu
vật sống [1]. Các thuốc nhuộm 1 và 2 thể hiện khả năng quang hóa tốt, năng suất
lượng tử phù hợp, độ tương thích sinh học cao, thời gian lưu giữ lâu và phù hợp cho
các ứng dụng sinh học.

Hình 1.1.1. Hai hợp chất nhuộm huỳnh quang 1 và 2 ứng dụng chụp ảnh
lysosome trong mẫu vật sống
Nhóm hợp chất 3 (Hình 1.1.2) là những hệ đa vòng ngưng tụ chứa dị tố lưu
huỳnh được Basoglu và cộng sự tổng hợp vào năm 2017 [5]. Nhóm hợp chất này
được dùng làm trung gian trong tổng hợp các hợp chất có tác dụng chống tăng huyết
áp, ức chế mạnh sự tăng trưởng của tế bào keratinocyte ở người.

2


Hình 1.1.2. Cấu trúc các dẫn xuất hệ đa vịng của Basoglu và cộng sự
Năm 2018, Liu và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất phát huỳnh
quang (TTE-4TPA 4a, TTE-4DPT 4b và TTE-4DTPA 4c) dựa trên khung TTE với
tác chất là triphenylamine, N,N-diphenylthiophen-2-amine và N,N-diphenyl-4vinylaniline (Hình 1.1.3) [6]. Trong đó, hợp chất 4a được tổng hợp với hiệu suất cao
nhất (61 %). Các hợp chất 4a và 4b có tiềm năng làm cảm biến đáp ứng kích thích
cho một số loại tế bào. Kết quả hình ảnh màng tế bào cho thấy hợp chất 4c có khả
năng đánh dấu tế bào Hela (dòng tế bào được phân lập từ tế bào ung thư cổ tử cung).
Các hợp chất này có năng suất lượng tử cao, khả năng quang hóa tốt, khơng gây độc
tế bào và thời gian lưu trữ tương đối dài, phù hợp để ứng dụng trong sinh học tế bào.

Hình 1.1.3. Hợp chất TTE-4TPA, TTE-4DPT và TTE-4DTPA
1.2. Tổng hợp các hợp chất đa vòng chứa dị vòng thiophene
1.2.1. Phản ứng Suzuki
Phản ứng ghép cặp Suzuki (Sơ đồ 1.2.1.1) là một trong những hướng nghiên
cứu nổi bật trong tổng hợp hữu cơ hiện đại. Phản ứng được công bố lần đầu tiên vào
3


năm 1979 bởi Akira Suzuki cùng cộng sự, ông là một trong những người có đóng góp
to lớn trong việc sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp trong phản ứng ghép cặp
[7]. Năm 2010, ông được vinh danh giải Nobel trong lĩnh vực Hóa học cùng với Heck
và Negishi cho những đóng góp to lớn về việc phát triển các phản ứng ghép mạch
[8]. Tuy nhiên phản ứng này vẫn có những hạn chế do cần phải tổng hợp các hợp chất
cơ kim cũng như các dẫn xuất halide [11].

Sơ đồ 1.2.1.1. Phản ứng Suzuki
Phản ứng Suzuki dùng để hình thành liên kết C-C thu được sản phẩm với hiệu

suất ổn định và có sự chọn lọc vị trí cao [9]. Tiền chất cho phản ứng bao gồm các hợp
chất halide cùng các dẫn xuất boronic acid là những tác nhân tương đối bền, dễ bảo
quản, điều kiện phản ứng cũng khơng q khó khăn. Vì vậy, đây là phản ứng được
ứng dụng nhiều trong tổng hợp hữu cơ hiện đại để tạo liên kết C-C giữa hai nhân
thơm đem lại hiệu quả kinh tế.
Phản ứng này dựa trên cơ chế vịng xúc tác oxi-hóa khử của phức chất kim loại
chuyển tiếp palladium, cơ chế được mô tả theo sơ đồ sau:

Sơ đồ 1.2.1.2. Chu trình vịng xúc tác của phản ứng Suzuki

4


Phản ứng ghép cặp Suzuki gồm 4 giai đoạn [7], [10], [11]:


Giai đoạn (I): (Hoạt hóa xúc tác) Pd(II) được đưa về trạng thái Pd(0)L2 bằng

cách phản ứng với các hợp chất giàu điện tử như amin hoặc phosphine.


Giai đoạn (II): (Cộng hợp oxi hóa (oxidative addition)) tác nhân aryl halide

ghép vào phức Pd(0)L2 chuyển phức một nhân hai phối tử thành phức một nhân bốn
phối tử, đồng thời xảy ra sự oxi hóa Pd(0) thành Pd(II).


Giai đoạn (III): (Trao đổi kim loại (transmetalation)) trước đó, phức chất Ar-

Pd(II)L2-X trao đổi với base để tạo điều kiện cho phản ứng trao đổi kim loại diễn ra

dễ dàng hơn.


Giai đoạn (IV): (Khử tách (reductive elimination)) giai đoạn này vừa tạo ra

sản phẩm biaryl đồng thời tái tạo lại xúc tác để tiếp tục thực hiện chu trình phản ứng.
Xúc tác thường được sử dụng trong phản ứng này là Pd(PPh3)4, hoặc Pd(OAc)2.
Base thường được dùng là K3PO4, Na2CO3 hoặc các base mạnh như NaOH, Ba(OH)2.
Một số loại dung môi dùng cho phản ứng này là toluene, DMF, 1,4-dioxane hoặc
THF.
Năm 2013, Bolzoni tổng hợp thành công TTE từ di(2-thienyl)-acetylene dựa
vào phản ứng Suzuki (Sơ đồ 1.2.1.3) [1]. Phản ứng sử dụng xúc tác Pd(PPh3)4, base
K2CO3 đạt hiệu suất 50 % và không có sản phẩm phụ.

Sơ đồ 1.2.1.3. Tổng hợp TTE từ di(2-thienyl)- acetylene
Khác với quy trình của Fischer và Bolzoni , Liu và cộng sự đã sử dụng một quy
trình “xanh” hơn đi từ 2,2'-(2,2-dibromoethene-1,1-diyl)dithiophene và thiophen-2ylboronic acid để tổng hợp TTE. Phản ứng rút ngắn được giai đoạn và sử dụng ít hố
chất độc hại. (Sơ đồ 1.2.1.4) [6].

5


Sơ đồ 1.2.1.4. Tổng hợp TTE từ dẫn xuất dibrom và boronic acid
Năm 2017, Kowalska đã tổng hợp hợp chất 6 từ (3-formylthiophen-2-yl)boronic
acid 5 với dẫn xuất benzylbromide sử dụng xúc tác Pd(PPh3)4, base K2CO3 và đun ở
80 oC trong dung môi THF, thời gian phản ứng 24h thu được sản phẩm với hiệu suất
tương đối (64 %) (Sơ đồ 1.2.1.5) [12].

Sơ đồ 1.2.1.5. Tổng hợp dẫn xuất thiophene-3-carbaldehyde 6
Năm 2019, Song cùng cộng sự đã tổng hợp thành công 3 đồng phân TTEPhCHO thông qua phản ứng Suzuki đi từ dẫn xuất của TTE với các tác chất

formylphenyl boronic acid. Phản ứng cho hiệu suất khá cao (66-80 %), trong đó TTEp-PhCHO cho hiệu suất cao nhất (80 %) (Sơ đồ 1.2.1.6). Những dẫn xuất này được
dùng để chỉ thị màu đối với hydrazine trong nước [13].

Sơ đồ 1.2.1.6. Tổng hợp các dẫn xuất formylpphenyl của TTE
6


1.2.2. Phản ứng aryl hóa trực tiếp liên kết C-H trên nhân thơm
Những đặc tính sinh học và vật lý hấp dẫn của các dẫn xuất thế aryl trên dị vòng
thiophene tạo nên sức hút lớn đối với các nhà khoa học [14]. Thông thường, các dẫn
xuất này được tổng hợp bằng phản ứng Stille, Negishi, hay Suzuki-Miyaura sử dụng
xúc tác kim loại chuyển tiếp [15], [16], [17]. Tuy nhiên, những phản ứng này đòi hỏi
lượng xúc tác lớn, giá thành cao và phải tạo được các hợp chất cơ kim phù hợp cho
từng phản ứng.
Để khắc phục những nhược điểm trên, A.H. de Vries cùng cộng sự đã thử
nghiệm xúc tác Pd(OAc)2 thay thế cho xúc tác Pd(PPh3)4 truyền thống nhằm giảm
lượng xúc tác trong các phản ứng Heck và Suzuki mà vẫn cho hiệu suất cao, mở ra
hướng nghiên cứu mới cho việc ghép cặp sử dụng xúc tác palladium [18]. Tuy nhiên,
những nghiên cứu về việc sử dụng phương pháp này trong các phản ứng aryl hóa trực
tiếp liên kết C-H trên dị vòng, đặc biệt là dị vịng thiophene vẫn chưa được cơng bố
nhiều.
Năm 2009, J. Roger và cộng sự đã tổng hợp thành công những dẫn xuất 5arylthiophene dựa trên những nghiên cứu trước đó của A. H. de Vries, hiệu suất phản
ứng cao nhất là 94% (nhóm thế CF3) (Sơ đồ 1.2.2.1) [19].

Sơ đồ 1.2.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất 5-arylthiophene
So với phản ứng Suzuki truyền thống, phản ứng này mang lại hiệu quả kinh tế
cao, sử dụng lượng xúc tác ít hơn và khơng cần hoạt hóa xúc tác.
Năm 2013, J. Kuwabara cùng các cộng sự đã tổng hợp thành công polymer
PEDOTF ứng dụng làm vật liệu quang điện tử (Sơ đồ 1.2.2.2) [25]. Phản ứng được
cải tiến bằng cách sử dụng thêm vi sóng để tăng hiệu suất.

7


Sơ đồ 1.2.2.2. Tổng hợp polymer PEDOTF
Nhóm các nhà nghiên cứu của Vuong cũng tổng hợp thành công các dẫn xuất
aryl của thieno[3,2-b]thiophene sử dụng xúc tác Pd(OAc)2 cho hiệu suất từ 55 % đến
75 % (Sơ đồ 1.2.2.3) [20].

Sơ đồ 1.2.2.3. Phản ứng ghép cặp giữa thieno[3,2-b]thiophene và arylbromide
Ưu điểm của phương pháp là chỉ dùng lượng nhỏ xúc tác, vị trí và số lần thế
trên nhân thơm có thể kiểm soát, phản ứng cho hiệu suất cao khi có nhóm rút điện tử
mạnh trên dẫn xuất arylbromide.
1.2.3. Một số phương pháp khác
Năm 1996, bằng phương pháp ghép cặp dẫn xuất diaryl ketone của McMurry,
Fischer cùng cộng sự đã tổng hợp thành công 1,2-bis(thiophen-2-yl)-1,2dithienylethene từ thiophen-2-ylphenyl ketone 8 nhưng hiệu suất không cao (40 %)
và sinh ra nhiều sản phẩm phụ do sự kết hợp giữa các carbonyl sẽ tạo ra sản phẩm
khác nhau (Sơ đồ 1.2.3.1) [21].

8


Sơ đồ 1.2.3.1. Tổng hợp 1,2-bis(thiophen-2-yl)-1,2-diphenylethene
Fischer cũng tổng hợp được tetrakis(thiophen-2-yl)ethane 9 từ bis(thiophen-2yl) ketone trong cùng điều kiện trên với hiệu suất (40 %) (Sơ đồ 1.2.3.2) [21, 22].

Sơ đồ 1.2.3.2. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenylethene
Nhằm tăng hiệu suất của phản ứng tổng hợp alkene phi đối xứng, Fischer và
cộng sự đã thực hiện phản ứng ngưng tụ sử dụng xúc tác acid [21]. Vẫn sử dụng trung
gian bis(thiophen-2-yl) ketone kết hợp với ylide của diphenylmethane, nhóm nghiên
cứu đã tổng hợp thành công alkene 1,1-bis(thiophen-2-yl)-1,1-dithienylethene 10 với

hiệu suất cao (75 %) và không sinh ra sản phẩm phụ (Sơ đồ 1.2.3.3).

Sơ đồ 1.2.3.3. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenylethene 10
Từ những nghiên cứu được giới thiệu trên, chúng tơi đã đưa quy trình để tổng
hợp các hợp chất đa vịng có chứa dị vịng thiophene với mong muốn tìm hiểu một
quy trình mới để tổng hợp các hợp chất này cũng như tìm hiểu thêm về các dẫn xuất
aryl hóa của 1,1-bis(thiophen-2-yl)-1,1-dithienylethene.

9


CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
2.1. Hóa chất
Các hố chất được mua từ hãng Acrōs, Aladin, Chemsol, Energy Chemical,
Fischer Chemical, Merck, Meryer và Sigma-Aldrich đều được sử dụng trực tiếp mà
không qua tinh chế. Dung môi chiết, sắc ký được mua từ hãng Chemsol.
Toluene khan được tinh chế bằng phương pháp chưng cất sử dụng kim loại Na
và chỉ thị benzophenone.
2.2. Phương pháp nghiên cứu cấu trúc các hợp chất tổng hợp được
2.2.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C-NMR
Cấu trúc phân tử các dẫn xuất được xác nhận qua thông tin từ các phổ cộng
hưởng từ một chiều được ghi trên máy NMR BRUCKER 500 MHz (1H) và 125 MHz
(13C) tại phịng NMR, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt
Nam, Hà Nội và Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc
gia Hà Nội.
2.2.2. Phổ khối lượng MS
Phổ khối lượng được ghi trên máy LC-MS Thermo, model: UltiMate 3000/ISO
EC, thực hiện tại Trung tâm Kiểm nghiệm Thuốc, Mỹ Phẩm, Thực phẩm Thành phố
Hồ Chí Minh.
2.3. Quy trình thực nghiệm

Quy trình tổng hợp hệ đa vịng được thực hiện như trong Sơ đồ 2.3.1:

10


Sơ đồ 2.3.1. Sơ đồ tổng hợp các hệ đa vòng chứa dị vòng thiophene
2.3.1. Tổng hợp di(thiophen-2-yl)methanone SN0
2-Thienoic acid (1.2 g, 0.01 mol, 1 eq) hoà tan trong toluene (10 mL) được đun
hồi lưu trong 2 giờ với thiophene (0.84 g, 0.01 mol, 1 eq), phosphorus pentoxide (1.6
g, 0.12 mol, 1.2 eq). Sau đó thêm tiếp một lượng phosphorus pentoxide (1.6 g, 0.12
mol, 1.2 eq) vào hỗn hợp trên và tiếp tục đun hồi lưu trong 2 giờ. Sau phản ứng, hỗn
hợp được lọc rồi rửa phần dịch lọc với nước (3 x 50 mL), dung dịch NaOH 1M (3 x
50 mL), làm khan bằng Na2SO4 rồi cô quay dưới áp suất thấp thu được sản phẩm thô.
Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột n-hexane: EA (5:1) thu được SN0 (970 mg, 50
%) dạng rắn màu trắng. Phổ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.91 (2H, dd, J = 4.0 Hz,
J = 1.0 Hz, HHetAr), δ 7.70 (2H, dd, J = 5.0 Hz, J = 1.0 Hz, HHetAr), δ 7.19 (2H, dd, J

11


= 5.0 Hz, J = 4.0 Hz, HHetAr); 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 178.8, 142.9, 133.4,
133.1, 127.9. MS tính tốn m/z ([M+H]+): 194.994, tìm thấy peak: 195.076 [24].
2.3.2. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-dibromoethene SN1
Hỗn hợp gồm SN0 (194 mg, 1 mmol, 1.0 eq), CBr4 (662 mg, 2 mmol, 2.0 eq)
và PPh3 (1.05 g, 4 mmol, 4.0 eq) trong dung môi toluene khan (8.0 mL), đun hồi lưu
trong 24 giờ. Hỗn hợp được lọc bỏ phần rắn, chiết với nước (3 x 50 mL). Làm khan
bằng Na2SO4, cô quay áp suất thấp để loại dung môi. Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký
cột (n-hexane) thu được SN1 (150 mg, 43 %) dạng dầu màu đỏ. Phổ 1H-NMR (CDCl3,
500 MHz): δ 7.39 (2H, dd, J = 5.0 Hz, J = 1.0 Hz, HHetAr), δ 7.10 (2H, dd, J = 4.0
Hz, J = 1.0 Hz, HHetAr), δ 7.00 (2H, dd, J = 5.0 Hz, J = 4.0 Hz, HHetAr). MS tính tốn

m/z ([M+H]+): 350.834, tìm thấy peak: 350.864 [26].
2.3.3. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenylethene SN2
Đun hồi lưu hỗn hợp gồm SN1 (70 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq), PPh3 (26 mg, 0.1
mmol, 0.5 eq), Na2CO3 (106 mg, 1.0 mmol, 5.0 eq), Pd(OAc)2 (5 mg, 0.022 mmol,
0.1 eq) và phenylboronic acid (122 mg, 1.0 mmol, 5.0 eq) trong 10 mL hệ dung môi
dioxane : nước (4 : 1) trong 14 h. Hỗn hợp sau phản ứng được để nguội, chiết với
nước (3 x 50 mL). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, cô quay dưới áp suất
thấp để loại bỏ dung môi thu được sản phẩm thô. Tinh chế sản phẩm thơ bằng phương
pháp sắc kí cột (n-hexane) thu được SN2 (38 mg, 55 %) dạng rắn màu vàng. 1H-NMR
(CDCl3, 500 MHz): δ 7.19-7.13 (12H, m, HAr, HHetAr), 6.80 (2H, dd, J = 5.0 Hz, J =
4.0 Hz, HHetAr), 6.76 (2H, dd, J = 4.0 Hz, J = 1.0 Hz, HHetAr) [23]; 13C-NMR (CDCl3,
125 MHz): δ 145.6, 143.2, 142.3, 130.6, 129.7, 128.0, 127.0, 126.6, 126.3, 126.1.
2.3.4. Tổng hợp các dẫn xuất của 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenyllethene
SN2
Quy trình chung: Hỗn hợp gồm SN2 (69 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq), Pd(OAc)2 (1.0
mg, 0.006 mmol, 0.03 eq,), KOAc (58 mg, 0.6 mmol, 3.0 eq) và 4-arylbromide (3.0
eq) là 4-bromoacetophenone hoặc 4-bromobenzotriflouride trong DMAc (5.0 mL)
được khuấy ở 120 ° C trong 14 h. Hỗn hợp sau phản ứng được để nguội, lọc để loại
bỏ cặn rắn. Dịch lọc được chiết với nước (3 x 30 mL), pha hữu cơ được làm khan

12


bằng Na2SO4, cô quay dưới áp suất thấp để loại bỏ dung môi thu được sản phẩm thô.
Tinh chế sản phẩm thô bằng phương pháp sắc ký cột thu được các sản phẩm SN3A1
(35 mg, 34 %), SN3A2 (8 mg, 7 %), SN3B (42 mg, 37 %).
SN3A1 (42 mg, 34 %) dạng dầu, màu vàng. Phổ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz):
δ 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz, HAr’), δ 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz, HAr’), δ 7.17 (2H, d, J =
4.0 Hz, HAr), δ 7.19 -7.23 (10H, m, HHetAr), δ 6.80 (2H, d, J = 4.0 Hz, HHetAr); 13CNMR (CDCl3, 125 MHz): δ 197.2, 146.6, 143.8, 143.4, 142.8, 138.6, 135.7, 131.3,
130.6, 129.0, 128.2, 127.5, 125.3, 124.0, 26.5.

SN3A2 (8 mg, 7 %) dạng rắn, màu vàng. Phổ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ
7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz, HAr’), δ 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz, HAr’), δ 7.13 -7.22 (12H, m,
HAr, HHetAr), δ 6.83 (2H, m, HHetAr), δ 6.73 (2H, d, J = 4.0 Hz, HHetAr) ;

13

C-NMR

(CDCl3, 125 MHz): δ 197.3, 147.2, 145.1, 143.1, 143.0, 142.9, 138.7, 135.6, 131.1,
130.6, 129.9, 129.0, 128.2, 127.9, 127.8, 127.3, 127.1, 126.6, 126.3, 125.2, 123.9,
26.5.
SN3B (42 mg, 37 %) dạng rắn, màu vàng. Phổ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ
7.56 (8H, s, HAr’), δ 7.20 -7.22 (10H, m, HAr), δ 7.13 (2H, d, J = 4.0 Hz, HHetAr), 6.80
(2H, d, J = 4.0 Hz, HHetAr).

13


CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Phản ứng tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-diphenyllethene SN2
1,1-bis(thiophene-2-yl)-2,2-diphenylethene SN2 được tổng hợp qua 3 giai đoạn
(Sơ đồ 3.1.1).

Sơ đồ 3.1.1. Tổng hợp SN2 từ thiophene
3.1.1. Tổng hợp di(thiophen-2-yl)methanone SN0
Di(thiophen-2-yl)methanone SN0 được tổng hợp từ phản ứng giữa thiophene
và 2-thienoic acid sử dụng xúc tác P2O5 trong dung môi toluene khan [24]. Sản phẩm
SN0 thu được với hiệu suất 50 % sau khi tinh chế sản phẩm thô bằng sắc ký cột với
hệ dung môi n-hexane: EA (5:1).
Cấu trúc của hợp chất SN0 được xác định dựa vào phổ NMR. Trên phổ 1HNMR (Hình 3.1.1.1), xuất hiện tín hiệu dạng doublet doublet (J = 4.0 Hz, 1.0 Hz) có

cường độ tích phân bằng 2. Tại  = 7.91 ppm được quy kết cho 2 proton H-1 của 2
vòng thiophene. Tại  = 7.70 ppm xuất hiện tín hiệu dạng doublet doublet (J = 5.0
Hz, J = 1.0 Hz) có cường độ tích phân bằng 2 được quy kết cho 2 proton H-3 trên
vịng thiophene. Tín hiệu dạng doublet doublet tại δ= 7.19 (2H, dd, J = 5.0 Hz, J =
4.0 Hz) được quy kết cho 2 proton H-2 của vòng thiophene.

14


Hình 3.1.1.1. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của hợp chất SN0
Trên phổ 13C-NMR xuất hiện 5 tín hiệu cộng hưởng ứng với 5 carbon của SN0
(Hình 3.1.1.2). Tín hiệu tại δ = 178.8 ppm được quy kết cho carbon của nhóm
carbonyl >C=O, phù hợp với cấu trúc phân tử đã dự đoán.
Dựa vào kết quả NMR cho thấy hợp chất SN0 đã được tổng hợp được thành
công [24].

H

H

H

1
3

2

15

Hình 3.1.1.2. Phổ 13CNMR (CDCl3) của hợp chất SN0
Sự tạo thành sản phẩm SN0 còn được xác nhận qua phổ MS với sự xuất hiện
peak ion phân tử [M+H]+ = 195.076, cho thấy sự phù hợp với công thức phân tử dự
kiến C9H6OS2 (tính tốn m/z C9H7OS2 ([M+H]+) = 194.994).
3.1.2. Tổng hợp 1,1-bis(thiophen-2-yl)-2,2-dibromoethene SN1
1,1-Bis(thiophen-2-yl)-2,2-dibromoethene SN1 được tổng hợp dựa trên phản
ứng Wittig đi từ SN0, tác chất là CBr4 và PPh3 trong dung môi toluene khan, đun hồi
lưu trong 24 h [26]. SN1 được tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột (n-hexane) với
hiệu suất 43 %.
Cấu trúc của hợp chất SN1 được xác định dựa vào phổ 1H-NMR (Hình 3.1.2.1)
[26]. Trên phổ 1H-NMR xuất hiện tín hiệu dạng doublet doublet (J = 5.0 Hz, 1.0 Hz)
có cường độ tích phân 2H tại  = 7.39 ppm được quy kết cho 2 proton H-1 của 2 vịng
thiophene. Tín hiệu tại  = 7.10 ppm (2H, dd, J = 4.0 Hz, J = 1.0 Hz) được quy kết
16