Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa hồi sưc tích cực bệnh viện lão khoa trung ương

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

HÀ MỸ HẰNG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội - 2020


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC
HÀ MỸ HẰNG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa: QH.2015.Y
Người hướng dẫn 1: PGS.TS. DƯƠNG THỊ LY HƯƠNG
Người hướng dẫn 2: ThS.DS. PHAN VIỆT SINH

Hà Nội - 2020

LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến hai người Thầy:
PGS.TS. Dương Thị Ly Hương – Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và
ThS.DS. Phan Việt Sinh – Phó Giám đốc Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, là những
người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, dành nhiều thời gian giúp đỡ và dìu
dắt tơi, tạo điều kiện thuận lợi để tơi có thể nghiên cứu và hồn thành khóa luận này.
Tơi xin chân thành cảm ơn ThS.DS. Lê Thu Giang – Khoa Dược Bệnh viện
Lão Khoa Trung Ương là người chị đã luôn hướng dẫn, động viên, và giúp đỡ tôi từ
những ngày đầu tiên thực hiện đề tài và đồng hành cùng tôi trong suốt q trình
nghiên cứu.
Tơi xin được gửi lời cảm ơn đến các anh chị trong Khoa Dược – Bệnh viện Lão
Khoa Trung Ương, các anh chị Phòng Kế hoạch tổng hợp – Bệnh viện Lão Khoa
Trung Ương, đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô trong Khoa Y Dược đã dạy dỗ,
trang bị kiến thức cho tôi trong suốt 5 năm theo học tại Khoa.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới những người thân trong gia
đình, những người bạn thân thiết của tôi đã luôn động viên tôi, là nguồn động lực
cho tơi hồn thành khóa luận này và tiếp tục phấn đấu trong học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2020
Sinh viên

Hà Mỹ Hằng


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3
1.1.

TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC: ...... 3

1.1.1. Định nghĩa và vai trò của đánh giá sử dụng thuốc: ............................... 3
1.1.2. Mục đích của nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc:................................ 3
1.1.3. Quy trình đánh giá sử dụng thuốc: ......................................................... 4
1.1.4. DDD trong đánh giá sử dụng thuốc:....................................................... 6
1.1.5. Vai trò của dược sĩ lâm sàng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc: . 6
1.2.

ĐẠI CƯƠNG VỀ IMIPENEM : ................................................................. 7

1.2.1. Lịch sử ra đời và phát triển: ................................................................... 7
1.2.2. Cấu trúc, mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng hóa học:................. 8
1.2.3. Cơ chế tác dụng ....................................................................................... 9
1.2.4. Cơ chế đề kháng: ..................................................................................... 9
1.2.6. Tác dụng không mong muốn: ............................................................... 12
1.2.7. Đặc điểm dược động học: ...................................................................... 12
1.2.8. Đặc điểm dược lực học: ......................................................................... 14
1.2.9. Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học PK/PD (tối ưu hóa
sử dụng carbapenem) ...................................................................................... 14
1.3. Vai trị của kháng sinh nhóm carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn
nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện ......................................................................... 16
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................ 19
2.1.

Đối tượng nghiên cứu: ........................................................................ 19

2.2.

Phương pháp nghiên cứu: .................................................................. 19

2.2.1.

Mục tiêu 1: ....................................................................................... 19


2.2.2.
2.3.

Mục tiêu 2: ....................................................................................... 20

Phương pháp xử lí số liệu: ........................................................................ 23

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 24
3.1. Khảo sát cơ cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem thơng qua mức độ
tiêu thụ tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, giai đoạn 2016 – 2019. ............. 24
3.1.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên tồn viện giai đoạn
2016 – 2019: ..................................................................................................... 24
3.1.2. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại các khoa lâm sàng
năm 2019: ........................................................................................................ 26
3.2. Đánh giá tính phù hợp sử dụng kháng sinh imipenem tại Khoa Hồi sức tích
cực, Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: ............................................................. 28
3.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: .................................................. 28
3.2.2. Đặc điềm vi khuẩn phân lập và tình hình đề kháng trong mẫu nghiên
cứu: .................................................................................................................. 30
3.2.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin: ............................ 33
3.2.4. Đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin theo bộ tiêu chí đã xây dựng: 39

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................... 45
4.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem/cilastatin tại bệnh viện Lão Khoa
Trung Ương giai đoạn 2016-2019:................................................................. 45
4.2. Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích
cực, bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: ......................................................... 46
4.2.1.

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: ............................................ 46

4.2.2.

Tình hình vi sinh: ............................................................................ 47

4.2.3.

Đặc điểm sử dụng imipenem/cilastatin: .......................................... 49

4.3. Phương pháp nghiên cứu: ........................................................................ 53
4.4. Xây dựng bộ tiêu chí: ............................................................................... 53
4.5. Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu
(Therapeutic drug monitoring – TDM):........................................................... 56


KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................. 58
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Ý nghĩa

%fT>MIC

Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do ở trên nồng
độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách đưa liều

AKI

Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury)

ARC

Tăng thanh thải thận (Augumented renal clearance)

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

ATS

Hội lồng ngực Hoa Kỳ (American Thoracic Society)

BN

Bệnh nhân

VS

Vi sinh

Clcr

Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinin)

DDD

Liều xác định trong ngày (Defined daily dose)

DHP–1

Enzyme dehydropeptidase I

DUE

Đánh giá sử dụng thuốc (Drug usage evaluation)

ESBL

Men beta-lactam phổ rộng

HSTC

Hồi sức tích cực

KSĐ

Kháng sinh đồ

IDSA

Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of
America)

IMP

Imipenem/cilastatin

MDR

Vi khuẩn đa kháng thuốc

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn

PK/PD

Dược động học/dược lực học

PBP

Protein gắn penicillin (Penicillin binding protein)

PTA

Khả năng đạt đích (Proportion of target attainment)

TDM

Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong
máu (Therapeutic drug monitoring)

Vd

Thể tích phân bố


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng tóm tắt các thơng số dược động học của imipenem sau tiêm
truyền tĩnh mạch
Bảng 1.2. Khả năng diệt khuẩn hậu kháng sinh của kháng sinh nhóm
carbapenem.
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu.
Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân khi mới nhập viện
Bảng 3.3. Đặc điểm vi khuẩn phân lập của nghiên cứu
Bảng 3.4. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh imipenem/cilastatin của 3 vi khuẩn được
phân lập nhiều nhất trong nghiên cứu
Bảng 3.5. Lý do chỉ định kháng sinh imipenem/cilastatin
Bảng 3.6. Các loại chỉ định imipenem/cilastatin trong nghiên cứu
Bảng 3.7. Vị trí của imipenem
Bảng 3.8. Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng
Bảng 3.9. Phối hợp imipenem/cilastatin trong phác đồ ban đầu
Bảng 3.10. Phối hợp imipenem/cilastatin trong phác đồ thay thế
Bảng 3.11. Chế độ liều và liều dùng trong ngày của imipenem/cilastatin
Bảng 3.12. Chế độ liều nạp
Bảng 3.13. Đường dùng của imipenem/cilastatin
Bảng 3.14. Thời gian truyền thuốc kháng sinh imipenem/cilastatin
Bảng 3.15. Đánh giá tính phù hợp của bệnh nhân có KSĐ

Bảng 3.16. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trong này đầu sử dung
imipenem/cilastatin
Bảng 3.17. Hiệu chỉnh liều
Bảng 3.18. Hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo
Bảng 3.19. Đánh giá tính hiệu quả theo tính phù hợp của chỉ định


Bảng 3.20. Thay đổi ở người cao tuổi ảnh hưởng đến quá trình nhiễm khuẩn
Bảng 3.21. Các chỉ định trên các tài liệu được lựa chọn để xây dựng bộ tiêu chí
đánh giá chỉ định
Bảng 3.22. Bảng tóm tắt những thay đổi dược động học trên bệnh nhân nặng
điều trị HSTC


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc chung của nhóm carbapenem và penicillin
Hình 1.2. Cấu trúc của kháng sinh imipenem
Hình 2.1. Phân loại chỉ định theo KSĐ và xét nghiệm VS
Hình 3.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên tồn viện trong
giai đoạn 2016-2019
Hình 3.2. Mức độ tiêu thụ của từng kháng sinh trong nhóm carbapenem trong
tồn viện trong giai đoạn 2016-2019
Hình 3.3. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại từng Khoa lâm
sàng năm 2019
Hình 3.4. Mức độ tiêu thụ của các kháng sinh trong nhóm carbapenem tại từng
Khoa lâm sàng trong năm 2019
Hình 3.5. Đánh giá tính phù hợp của bệnh nhân khơng có KSĐ


ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, thực trạng kháng kháng sinh do sử dụng kháng sinh không hợp lý
trong cộng đồng cũng như trong bệnh viện ngày càng gia tăng, trở thành vấn đề đáng
báo động mang tính tồn cầu, đặc biệt đối với những nước đang phát triển. Trong
tương lai các quốc gia có thể đối mặt với khả năng khơng có thuốc để điều trị hiệu
quả các bệnh truyền nhiễm nếu khơng có các biện pháp can thiệp [9].
Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh phải đối mặt với tốc độ lan
rộng của các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh. Việc sử dụng kháng sinh
khơng hợp lý cùng với tình trạng kháng thuốc làm gia tăng các gánh nặng, làm giảm
hiệu quả điều trị của kháng sinh, kéo dài thời gian nằm viện, từ đó tăng chi phí điều
trị, ảnh hưởng đến sự phát triển chung của xã hội [4]. Nhiều biện pháp can thiệp được
đưa ra, trong đó đánh giá sử dụng thuốc (DUE) là một trong những can thiệp giúp
đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, nâng cao chất lượng sử dụng thuốc, hiệu quả điều trị
cho bệnh nhân, hạn chế sự kháng thuốc của vi khuẩn. DUE đã và đang được tiến hành
thường xuyên và có hệ thống ở nhiều nước trên thế giới [61].
Các kháng sinh carbapenem, trong đó có imipenem, là những kháng sinh có
phổ rộng, chống lại được cả vi khuẩn gram dương, gram âm hiếu khí và kị khí, được
coi là kháng sinh dự trữ để chống lại các vi khuẩn đa kháng đặc biệt là các vi khuẩn
gram âm đa kháng tiết ESBL [20]. Chính vì vậy, carbapenem nói chung và imipenem
nói riêng hiện nay có vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn phức tạp, đặc biệt
là tại các đơn vị Hồi sức tích cực (HSTC) [24]. Tuy nhiên, việc sử dụng rộng rãi nhóm
kháng sinh carbapenem làm gia tăng nguy cơ vi khuẩn đề kháng với nhóm kháng sinh
này. Bối cảnh này địi hỏi phải có một chiến lược sử dụng kháng sinh, bao gồm lựa
chọn, sử dụng kháng sinh.
Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là bệnh viện chuyên khoa hàng đầu về Lão
khoa, là tuyến cao nhất trong hệ thống thăm khám, điều trị và chăm sóc sức khỏe cho
người cao tuổi tại Việt Nam. Số liệu khảo sát sơ bộ cho thấy tỷ lệ dùng kháng sinh
imipenem cao nhất tại khoa Hồi sức tích cực. Đặc biệt, trong mơi trường HSTC, các
bác sĩ lâm sàng đang phải đối mặt với nhiều vi khuẩn đa kháng cao hơn các đơn vị
điều trị khác. Các bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC thường là quần thể dễ nhiễm
khuẩn, đặc biệt là những nhiễm khuẩn nặng và các chủng vi khuẩn đa kháng do tình

trạng bệnh nặng, suy giảm miễn dịch và các biện pháp điều trị can thiệp [66].

1


Với mong muốn cung cấp bức tranh ban đầu về tình hình sử dụng kháng sinh
imipenem tại Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương và bước đầu đánh giá tính phù hợp
của việc sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, chúng tơi tiến hành
nghiên cứu: “Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sưc
tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung ương” với hai mục tiêu chính sau:
1. Khảo sát cơ cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại bệnh viện Lão
Khoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019
2. Đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi
sức tích cực, bênh viện Lão Khoa Trung Ương.
Nghiên cứu hy vọng góp phần nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh
imipenem trong điều trị nói chung và ở khoa HSTC nói riêng, đồng thời là tiền đề
cho những nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc sau này.

2


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC:

1.1.1. Định nghĩa và vai trò của đánh giá sử dụng thuốc:
Định nghĩa : Đánh giá sử dụng thuốc (Drug usage evaluation - DUE) là hoạt
động đánh giá sử dụng thuốc thường xuyên, liên tục, có hệ thống, dựa trên các tiêu
chí giúp đảm bảo thuốc được sử dụng phù hợp (ở mức từng cá thể bệnh nhân). DUE

được coi là đồng nghĩa với thuật ngữ xem xét sử dụng thuốc (drug use review – DUR)
[15], [30].
Một DUE có thể áp dụng cho một thuốc, một nhóm điều trị, một bệnh cụ thể,
hay một quy trình sử dụng thuốc, và được xây dựng để đánh giá quá trình thực tế
trong kê đơn, cấp phát hoặc dùng thuốc (chỉ định, liều dùng, tương tác thuốc,…) trên
từng bệnh nhân cụ thể. Nếu việc điều trị cho thấy khơng thích hợp, cần có những can
thiệp để điều trị thuốc được tối ưu, đem lại hiệu quả điều trị tốt nhất cho người bệnh.
DUE có thể áp dụng cho các hệ thống thực hành khác nhau: bao gồm bệnh viện, tổ
chức y tế, hay trong cộng đồng [15].
DUE là một thành phần thiết yếu của các đơn vị thực hành dược lâm sàng,
đảm bảo chất lượng và các chương trình quản lí . Mục đích của DUE là đảm bảo chất
lượng sử dụng thuốc, cải thiện chất lượng và chi phí – hiệu quả sử dụng thuốc, từ đó
nâng cao chất lượng chăm sóc người bệnh [30].
1.1.2. Mục đích của nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc:
Mục tiêu chung của DUE là nâng cao chất lượng, chi phí-hiệu quả dùng thuốc,
từ đó cải thiện hiệu quả điều trị, chăm sóc bệnh nhân [30].
Các mục tiêu cụ thể gồm:
- Xây dựng hướng dẫn, bộ tiêu chí sử dụng thuốc hợp lý
- Đánh giá hiệu quả của điều trị bằng thuốc
- Nâng cao tính trách nhiệm trong q trình sử dụng thuốc
- Kiểm sốt chi phí thuốc

3


- Ngăn chặn các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc, ví dụ phản ứng có hại
của thuốc, thất bại điều trị, quá liều, không đủ liều, sai cách dùng,…
- Phát hiện ra những vấn đề, tăng cường giáo dục và cung cấp các thông tin
cho bệnh nhân, nhân viên y tế,…
1.1.3. Quy trình đánh giá sử dụng thuốc:

Đánh giá sử dụng thuốc là một vịng tuần hồn lặp lại, gồm hai giai đoạn [30]:
Giai đoạn 1: là giai đoạn điều tra, nghiên cứu: tính tốn và xác định lượng
thuốc dùng, xác định vấn đề dùng thuốc, những sai sót trong sử dụng thuốc và tính
tốn các ảnh hưởng của việc can thiệp.
Giai đoạn 2: là giai đoạn can thiệp: giải quyết các vấn đề của việc sử dụng
thuốc, xây dựng các phương án, kế hoạch giải quyết và triển khai các hoạt động cụ
thể nhằm cải thiện chất lượng sử dụng thuốc.
Các bước cụ thể của quy trình đánh giá sử dụng thuốc:
Giai đoạn điều tra, nghiên cứu:
Bước 1: Xác định mục tiêu nghiên cứu: thuốc nào, hoặc tình trạng bệnh lý nào
nằm trong quy trình DUE. Đối tượng của đánh giá sử dụng thuốc có thể là một thuốc
cụ thể nào đó, cũng có thể là một nhóm thuốc điều trị, hoặc một thành phần trong quy
trình lâm sàng.
Bước 2: Xây dựng đội ngũ những người cùng tham gia vào quá trình đánh giá
sử dụng thuốc
Đội ngũ tham gia quá trình đánh giá sử dụng thuốc cần nhiều thành phần: điều
phối viên thử nghiệm lâm sàng, trưởng khoa dược; dược sĩ lâm sàng; điều dưỡng,…
Bước 3: Thiết kế nghiên cứu
Đối tượng, mục tiêu, phương pháp của nghiên cứu phụ thuộc vào bản chất của
từng dự án. Đánh giá có thể là định lượng hoặc định tính, hoặc kết hợp cả hai phương
pháp. Đánh giá có thể được tiến hành hồi cứu hoặc tiến cứu, cắt ngang.
Bước 4: Thông qua, chấp thuận nghiên cứu
Bước 5: Xây dựng các chỉ tiêu đánh giá và các phương pháp tính tốn, phân
tích.

4


Bộ tiêu chí sử dụng nên dựa trên phác đồ điều trị chuẩn của bệnh viện (giả
định các phác đồ này được xây dựng đúng). Nếu khơng có phác đồ điều trị chuẩn,

các tiêu chí có thể dựa trên các hướng dẫn ở cấp quốc gia, các sách y văn, hoặc các
chuyên gia. Đáng tin cậy nhất là các thông tin y học dựa trên bằng chứng đã được
công bố từ các nguồn tham khảo tin cậy [15].
Bộ tiêu chí gồm các thành phần:
- Chỉ định hợp lý, khơng có chống chỉ định
- Lựa chọn: thuốc phù hợp với tình trạng bệnh lý
- Liều: liều dùng cụ thể, khoảng cách giữa các liều, thời gian dùng thuốc, điều
chỉnh liều hợp lý.
- Cách dùng thuốc
- Khơng có tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, khơng có tương kỵ
- Theo dõi/ghi nhận tác dụng không mong muốn.
- Đánh giá hiệu quả điều trị.
- Báo cáo sai sót trong sử dụng thuốc.
- Theo dõi nồng độ thuốc (nếu cần)
- Giáo dục người bệnh: hướng dẫn người bệnh về thuốc và bệnh
Bước 6: Thu thập dữ liệu
Bước 7: Đánh giá và phân tích kết quả
Bước 8: Báo cáo và phản hồi
Giai đoạn can thiệp:
Bước 9: Thiết kế và triển khai các chiến lược can thiệp
Các can thiệp đa yếu tố nên được sử dụng vì quyết định kê đơn chịu ảnh hưởng
của nhiều yếu tố, các can thiệp phải đơn giản nhất, hướng vào vấn đề cụ thể khi kê
đơn. Phương pháp can thiệp có thể là: thay đổi quy trình dùng thuốc, ban hành các
hướng dẫn điều trị và triển khai các hoạt động đào tạo, giáo dục.
Đào tạo, hướng dẫn: Hướng dẫn lại, ban hành các hướng dẫn, cung cấp thêm
các bản tin, kiến thức, giám sát kê đơn.

5

Thay đổi quy trình kê đơn, …
Các chiến lược kết hợp
Bước 10: Đánh giá lại và xem xét lại các vấn đề còn tồn tại.
1.1.4. DDD trong đánh giá sử dụng thuốc:
Đơn vị quốc tế trong nghiên cứu sử dụng thuốc là liều xác định trong ngày
(defined daily dose – DDD) [30].
Theo trung tâm hợp tác WHO về thống kê thuốc (WHO Collaborating Centre
for Drug Statistics Methodology), DDD được định nghĩa là: “liều trung bình duy trì
hàng ngày cho một thuốc với chỉ định chính dành cho người lớn”. DDD giúp chuyển
đổi, chuẩn hóa các số liệu về số lượng sản phẩm hiện có như hộp, viên, ống tiêm, chai
thành ước lượng thô về khối lượng thuốc được dùng trong điều trị ví dụ liều dùng
hàng ngày [15], [30], [67].
DDD là đơn vị đo lường mang tính ước lượng, dựa trên những thơng tin có
sẵn về liều dùng khuyến cáo của nhà sản xuất, của các chuyên gia và các thử nghiệm
lâm sàng đã công bố cũng như thực tế sử dụng thuốc tại một số quốc gia có chọn lọc.
DDD là đơn vị đo lường độc lập với giá thành và dạng trình bày thuốc, vì vậy có thể
dùng để định hướng lượng thuốc tiêu thụ và so sánh giữa nhóm dân cư và hệ thống
chăm sóc sức khỏe [67]
Để nghiên cứu sử dụng thuốc của một vùng hay một khu dân cư, thường dùng
DDD/1000 dân cư mỗi ngày. DDD/1000 dân cư mỗi ngày có thể cung cấp một cái
nhìn ước tính về tỉ lệ dân số nghiên cứu được điều trị mỗi ngày với một thuốc hoặc
một nhóm thuốc. DDD/100 ngày nằm viện dùng để đánh giá tình hình sử dụng thuốc
cho nhóm bệnh nhân nội trú [30]. Một ngày trên một giường được hiểu là người đó
bị giới hạn hoạt động tại giường và trải qua đêm tại bệnh viện. Những trường hợp
bệnh nhân làm thủ tục và phẫu thuật buổi sáng, sau đó cho xuất viện buổi chiều đôi
khi được đưa vào một ngày hoặc loại trừ. DDD/100 ngày nằm viện cho phép so sánh
sử dụng thuốc, từ đó có các điều chỉnh phù hợp, giữa các cơ sở, dịch vụ y tế. Là một
chỉ số hữu ích để giám sát sử dụng thuốc, là một phần của chương trình DUE [30]
1.1.5. Vai trị của dược sĩ lâm sàng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc:
Dược sĩ lâm sàng với chuyên môn và sứ mệnh của mình, đóng vai trị quan

trọng trong cơng tác đánh giá sử dụng thuốc [15], [30], [61].

6


- Đưa ra mục tiêu đánh giá sử dụng thuốc, lập kế hoạch thực hiện để đạt được
những mục tiêu đó.
- Phát triển chương trình, giám sát và phối hợp các bước thực hiện.
- Tổ chức các buổi tập huấn, giới thiệu chương trình đánh giá sử dụng thuốc
cả mặt lý thuyết và thực hành cho nhân viên trong bệnh viện.
- Tham gia vào việc xây dựng và kiểm định các tiêu chuẩn đánh giá, hướng
dẫn sử dụng, thiết kế nghiên cứu và các tài liệu đào tạo khác trong bệnh viện.
- Tham gia vào việc phát triển các công cụ thu thập, phân tích, dữ liệu.
- Ghi chép các kết quả đầu ra của chương trình đánh giá: hiệu quả đạt được,
chi phí tiết kiệm được,…
- Tham gia như là một thành viên trong hội đồng thuốc và điều trị: đảm bảo
chất lượng sử dụng thuốc trên toàn viện nói chung và trên đối tượng trong chương
trình đánh giá sử dụng thuốc.
- Trình bày các kết quả của chương trình đánh giá sử dụng thuốc tại các hội
nghị, hội thảo,…
Đánh giá sử dụng kháng sinh là một trong hai chiến lược chính của chương
trình quản lý kháng sinh bệnh viện. Có nhiều phương pháp khác nhau để đánh giá
định tính hoặc định lượng việc sử dụng kháng sinh nhưng nhìn chung có thể phân
làm hai nhóm: đánh giá định tính và đánh giá định lượng.
1.2.

ĐẠI CƯƠNG VỀ IMIPENEM :

1.2.1. Lịch sử ra đời và phát triển:
Năm 1976, kháng sinh đầu tiên của nhóm kháng sinh carbapenem được các

nhà khoa học phát hiện và phân lập từ xạ khuẩn Streptomyces cattleya và đặt tên là
thienamycin. Tuy nhiên, thienamycin có đặc tính khơng bền về mặt hóa học cũng như
chuyển hóa, dễ bị thủy phân do xảy ra phản ứng amin phân nên không được sử dụng
trong lâm sàng [53]. Sau đó nhiều kháng sinh nhóm carbapenem được nghiên cứu và
phát triển như: imipenem-cilastatin, meropenem, ertapenem, doripenem, biapenem,
panipenem/betamipron[33]
Imipenem là carbapenem thế hệ 1 được cấp phép lưu hành vào năm 1985 bởi
cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) [55].

7


1.2.2. Cấu trúc, mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng hóa học:
Carbapenem là kháng sinh nhóm beta-lactam bán tổng hợp. So với các kháng
sinh nhóm penicillin, cấu trúc phân tử của carbapenem có sự thay thế nguyên tử lưu
huỳnh thành nguyên tử Carbon ở vị trí số 1 và nối đơi giữa C2-C3 tại cấu trúc vịng
5 cạnh. Bên cạnh đó, cấu trúc của carbapenem khác với kháng sinh nhóm penicillin
và cephalosporin ở nhóm liên kết với vịng beta-lactam là nhóm ethylhydroxyl trong
khi ở penicillin và cephalosporin là nhóm acylamino. Hydro tại carbon số 6 của nhóm
carbapenem ở dạng cấu hình –trans trong khi ở penicillin và cephalosporin là –cis.
Điều này giúp cho carbapenem bền vững với các beta-lactamase [58], [70].

Hình 1. Cấu trúc chung của nhóm carbapenem và nhóm penicillin

Hình 2. Cấu trúc của kháng sinh imipenem
Tên khoa học: (5R,6S)-3-[[2-(Formimidoylamino)ethyl]thio]-6-[(R)-1hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
monohydrate.
Kháng sinh imipenem bị thủy phân tại ống thận bởi enzyme DHP-1, do đó cần
phối hợp với cilastatin là chất ức chế DHP-1. Các kháng sinh carbapenem thế hệ sau
như: meropenem, ertapenem, biapenem và doripenem bền vững với sự thủy phân của

DHP-1 do có nhóm thế 1-beta methyl. Meropenem có hoạt tính chống lại các vi khuẩn
gram âm bao gồm P. aeruginosa mạnh hơn imipenem do meropenem có nhóm thế
pyrrolidinyl ở vị trí thứ 2 [71].

8


1.2.3. Cơ chế tác dụng
Giống như các kháng sinh trong nhóm beta-lactam khác, imipenem hoạt động
theo cơ chế gắn kết vào các protein liên kết penicllin (penicillin-binding proteinsPBPs) ở cả vi khuẩn gram âm và gram dương, từ đó ức chế giai đoạn cuối của sự tổng
hợp peptidoglycan (một thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn) dẫn đến vi khuẩn
khơng có vách tế bào che chở và bị tiêu diệt [43], [58], [71].
PBPs là các enzyme (ví dụ: transglycolases, transpeptidases, và
carboxypeptidases) xúc tác sự hình thành peptidoglycan ở vách tế bào của vi khuẩn.
Có nhiều loại PBPs và mỗi carbapenem đều có ái lực khác nhau trên từng loại dẫn
đến hiệu lực kháng khuẩn khác nhau giữa các carbapenem [41], [45], [50], [68], [70].
Imipenem gắn tốt hơn vào PBP2, tiếp đến là PBP1a và PBP1b, và có ái lực yếu với
PBP3; trong khi meropenem và ertapenem lại gắn tốt nhất vàp PBP2, tiếp đến là
PBP3, tuy nhiên hai kháng sinh này cũng có ái lực mạnh với PBP1a và PBP1b [50],
[70], [71]. Ở vi khuẩn gram âm, các carbapenem thể hiện tác dụng kháng khuẩn chủ
yếu bằng việc gắn kết với PBPs 1a, 1b, và 2 hơn là PBPs 3- mục tiêu chính của
aminopenicillin và cephalosporin [58], [71].
Ở vi khuẩn Escherichia coli, imipenem ức chế hoạt tính liên kết chéo các chuỗi
amino acid của PBPs 1a, 1b và 2; ức chế hoạt tính D-alanine carboxypeptidase của
PBP-4 và PBP-5. Đồng thời nó cũng gây ra sự ức chế mạnh tác dụng transglycosylase
của BBP-1a [63]
Carbapenem có khả năng thấm tốt qua màng và bền vững với beta-lactamase
so với các kháng sinh khác. Vì vậy, thuốc có phổ kháng khuẩn rộng và khơng bị
kháng chéo với các thuốc khác trong nhóm beta-lactam [32], [52].
1.2.4. Cơ chế đề kháng:

Carbapenem được biết đến với khả năng có tác dụng lên các vi khuẩn gram
âm có sự đề kháng với các beta-lactam khác (ví dụ như Cephalosporin thế hệ 3) bởi
hoạt tính ổn định của các kháng sinh này với hầu hết beta-lactamase kể cả AmpC
beta-lactamase và beta-lactamase phổ mở rộng (ESBLs). Tuy nhiên, đã có nhiều báo
cáo về khả năng đề kháng của vi khuẩn với nhóm kháng sinh carbapenem với các cơ
chế: thay đổi cấu trúc khơng gian của protein đích (PBP); thay đổi tính thấm tại màng
vi khuẩn; tiết ra các beta- lactamase có khả năng thủy phân carbapenem; bơm tống
kháng sinh [71]. Đông Nam Á và Nam Á được coi là khu vực có tỷ lệ vi khuẩn gam

9


ân đề kháng kháng sinh cao nhất thế giới. Trong đó, Việt Nam với tỷ lệ nhiễm
Acintobacter baumannii kháng carbapenem từ 40-50%, K. pneumoniae trở thành một
trong các quốc gia có mức đề kháng cao [39]. Theo nghiên cứu của tác giả Đoàn Mai
Phương, vi khuẩn gram âm kháng thuốc đã xuất hiện trên cả nước. Vi khuẩn
Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa có tỷ lệ đề kháng cao nhất, có
những nơi đề kháng tới trên 90% [14]
Các beta-lactam nói chung và carbapenem nói riêng đều có ái lực kém với PBP
2a ở tụ cầu khuẩn kháng methicilin (MRSA) và PBP 4, 5 ở E.feacium dẫn đến sự
kháng kháng sinh của những vi khuẩn này [70].
Tổng hợp carbapenemases:
Là cơ chế đề kháng kháng sinh carbapenem quan trọng nhất. Các
carbapenemase có thể thủy phân nhanh chóng các kháng sinh nhóm carbapenem.
Một số loại beta-lactamase cụ thể có thể thủy phân carbapenem nhanh chóng.
Bao gồm: nhóm B mellato-beta-lactamase thuộc về IMP, VIM, và SMP, và enzym
nhóm A của SME, NMC/IMI; KPC và một số enzym nhóm D [71]. Imipenem bị thủy
phân bởi betalactamase sản xuất bởi Bacteroides fragilis. Imipenem cũng bị thủy
phân bởi một số beta-lactamase của chủng Pseudomonas maltophilia tuy nhiên sự đề
kháng của chúng cũng có thể liên quan đến cơ chế khác do ái lực thấp của các enzyme

với thuốc [64].
Carbapenemases lớp A (ví dụ: KPC-1, KPC-2, KPC-3) đã được chứng minh
có vai trị quan trọng trong cơ chế đề kháng carbapenem. Theo một nghiên cứu tại 10
bệnh viện ở Brooklyn, NY, tất cả 96 Klebsiella sản xuất enzyme carbapenemase KPC
đều kháng carbapenem, và chỉ một vài trong số chúng là cịn nhạy với cephalosporin
và flouroquinolone.
Thay đổi phân tử đích (PBP):
. Một số báo cáo khác trên các chủng vi khuẩn gram dương như
Staphylococcus epidermidis, Staphylococci kháng methicillin, Enterococci, và một
số chủng Listeria monocytogenes cho thấy khả năng đề kháng imipenem của chúng
thông qua việc thay đổi PBP. Ở một số vi khuẩn gram âm khác như : Proteus
mirabilis, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter Baumannii cũng cho thấy cơ
chế đề kháng liên quan đến thay đổi cấu trúc PBP [64].

10


Giảm tính thấm của kháng sinh
Các kênh protein nằm trên màng ngồi của vi khuẩn gram âm đóng vai trị
quan trọng trong việc đưa các kháng sinh nhóm carbapenem đến được đích tác dụng,
các kênh này được gọi là porin. Do đó sự thay đổi của các porin này cũng ảnh hưởng
đến khả năng đề kháng carbepenem của vi khuẩn. Các thay đổi về porin được biết
đến như: giảm biểu hiện của porin ở bên ngoài; làm hẹp porin; làm cấu trúc porin
phức tạp hơn, tích điện để hạn chế tính thấm của kháng sinh. Theo đó, cơ chế đề
kháng chủ yếu của carbapenem là việc porin bị làm hẹp [71].
Ở chủng Pseudomonas aeruginosa, sự đề kháng với imipenem được giải thích
bởi sự thiếu hụt porin OprD kết hợp với sự sản xuất AmpC β-lactamase. Sự thiếu hụt
porin ở Klebsiella cúng có liên quan đến sự đề kháng carbapenem [63]
Kích hoạt bơm tống kháng sinh:
Acinetobacter baumannii có cơ chế để kháng imipenem thông qua các bơm

protein: AdeABC , AdeIJK và AbeM. Các protein này hoạt động liên thông với nhau
tống thuốc từ bào tương, vị trí cận màng bào tương ra môi trường ngoại bào [38].
1.2.5. Phổ tác dụng
Imipenem là kháng sinh phổ rộng, có tác dụng trên cả các vi khuẩn gram âm,
gram dương, hiếu khí, và kị khí, và bền vững với các vi khuẩn sinh beta-lactamase.
Imipenem không có tác dụng trên vi khuẩn Enterococcus faecium, Mycoplasma,
Chlamydia, Legionella, Clostridium difficile, Stenotrophomonas maltophilia và
MRSA, Burkholderia cepacia, staphylococci kháng oxacillin hoặc trực khuẩn gây
bệnh bạch hầu JK. Phổ tác dụng bao gồm [49], [71]:
- Vi khuẩn gram âm: bao gồm H. influenza và N.gonorrhoeae sinh betalactamase, vi khuẩn nội bào và P. aeruginosa
- Vi khuẩn kị khí: bao gồm B. fragillis
- Vi khuẩn gram dương: bao gồm Enterococcus faecalis và Listeria [49]
Imipenem và doripenem có hoạt tính trên vi khuẩn gram dương hiếu khí mạnh
hơn với ertapenem và meropenem. Ngược lại, meropenem có hoạt tính trên vi khuẩn
gram âm mạnh hơn imipenem. Ertapenem có hoạt tính kém hơn so với carbapenem
khác trên P. aeruginosa và Acinetobacter spp.

11


Các kháng sinh thuộc nhóm carbapenem đặc biệt ổn định với nhiều enzyme
beta-lactamase bao gồm cả AmpC beta-lactamase và ESBL. Do vậy, chúng có tác
dụng tốt trên nhiều vi khuẩn, bao gồm các vi khuẩn gram âm đã đề kháng với
cephalosporin thế hệ 3.
1.2.6. Tác dụng khơng mong muốn:
Imipenem có một hồ sơ an toàn sau hơn 29 năm nghiên cứu và 20 năm đưa
vào sử dụng trong lâm sàng, với hơn 26 triệu người bệnh được chỉ định trên hơn 100
quốc gia [63]. Rất hiếm gặp các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, yêu cầu
phải dừng sử dụng thuốc. Các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất được báo
cáo với imipenem/cilastatin bao gồm: kích ứng tại chỗ tại chỗ tiêm, tiêu chảy, phát

ban, buồn nôn, nôn và viêm ngứa. Những tác dụng phụ này được coi là nhẹ đến trung
bình, dẫn đến ngừng điều trị ở 1,4% bệnh nhân được điều trị bằng meropenem và
1,8% bệnh nhân được điều trị bằng imipenem/cilastatin [69].
Giống như các beta-lactam khác, imipenem/cilastatin có thể ảnh hưởng đến
các xét nghiệm hóa sinh, bao gồm tăng nhẹ đến trung bình men gan như alanine
aminotransferase, phosphatase kiềm và lactate dehydrogenase. Ngoài ra, imipenem
và meropenem đã được báo cáo là nguyên nhân làm tăng creatinine huyết thanh và
urê huyết thanh (trong <1% bênh nhân). Đối với meropenem và imipenem/cilastatin,
những thay đổi về huyết học do thuốc thường gặp nhất là tăng tiểu cầu và tăng bạch
cầu ái toan (trong <2% bệnh nhân). Khơng có sự khác biệt đáng kể được quan sát
trong kết quả của các xét nghiệm giữa meropenem và imipenem/cilastatin [70], [69].
1.2.7. Đặc điểm dược động học:
Ø Hấp thu:
Imipenem/cilastatin không hấp thu qua đường uống nên được sử dụng qua
đường tiêm truyền tĩnh mạch và tiêm bắp [6], [58]. Ở các tình nguyện viên khỏe
mạnh, khi sử dụng imipenem với liều 500mg và 1000mg với đường tiêm truyền tĩnh
mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) tương ứng là 30-35 mg/l và 60-70
mg/l. Sau từ 4 – 6 giờ, nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm xuống còn 0.5 mg/l (với
liều 500mg) và 2.0 mg/l (với liều 1000mg). Diện tích dưới đường cong (AUC) lần
lượt là 42,4 mg.h/L và 186 mg.h/L [27]
Ø Phân bố:

12


Imipenem khuyếch tán tốt vào trong nhiều mô và tổ chức cơ thể như mô màng
phổi, dịch khớp, mô xương... với nồng độ phân bố tại các vị trí này đều trên MIC của
hầu hết các vi khuẩn hiếu khí. Thuốc qua được nhau thai và thấm qua dịch não tủy ở
mức độ trung bình [57], [69]. Khả năng liên kết với protein huyết tương của imipenem
là 20%.

Ø Chuyển hóa:
Imipenem bị thủy phân bởi enzyme dehydropeptidase (DHP-1) tại ống thận.
Sau khi bị thủy phân, imipenem mất tác dụng và hình thành dẫn chất gây độc với
thận. Vì vậy, imipenem phải được kết hợp với cilastatin (tỷ lệ 1:1 theo khối lượng)
để ức chế enzyme DHP-1 [55]. Meropenem được chuyển hóa bằng cách thủy phân
vịng beta-lactam tạo ra chất chuyển hóa không hoạt động vi sinh. Theo nghiên cứu
in vitro, meropenem bền hơn với men DHP-I của con người so với imipenem nên
không phải sử dụng chất ức chế enzym DHP-I trong chế phẩm thuốc [58].
Ø Thải trừ:
Thời gian bán thải của imipenem khoảng 1 giờ ở trong huyết tương, ở bệnh nhân
suy giảm chức năng thận thời gian bán thải có thể tăng lên 2-3h. Khi sử dụng kèm
với cilastatin, khoảng 70% lượng kháng sinh imipenem được phát hiện trong nước
tiểu trong vịng 10 giờ ở dạng cịn hoạt tính. Chỉ 1% liều dùng imipenem bài tiết vào
mật và thải trừ qua phân [40].
Bảng 1.1. Bảng tóm tắt các thơng số dược động học của imipenem sau tiêm
truyền tĩnh mạch [71]
Thơng số

Imipenem

Vd (L/kg)

0.25 L/kg

Cmax (µg/mL) liều 500mg

30-35

Cmax (µg/mL) liều 1000mg

60-70

T1/2

1h

% gắn protein huyết tương

20%

% thải trừ tại thận

60-70%

% thải trừ qua phân

1%

13


1.2.8. Đặc điểm dược lực học:
Khả năng kháng khuẩn của một kháng sinh thường được đánh giá thông qua
nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Thông thường, khả năng diệt khuẩn của penicillin và
cephelosporin thường tăng rất ít khi tăng liều vượt quá MIC.
Không giống như các beta-lactam khác, kháng sinh nhóm carbapenem nói
chung và kháng sinh imipenem nói riêng cho thấy khả năng diệt khuẩn hậu kháng
sinh (Post-antibiotic effect - PAE). PAE của carbapenem có thể kéo dài vài giờ, phụ
thuộc nồng độ thuốc ban đầu và loại vi khuẩn [53], [59].
Bảng 1.2. Khả năng diệt khuẩn hậu kháng sinh của kháng sinh nhóm

carbapenem [71]
Vi khuẩn

Nồng độ

E. coli

Nồng độ imipenem gấp

2 giờ

P. aeruginosa

4 lần MIC

4 giờ

E. coli
P. aeruginosa

Tác dụng hậu kháng sinh (PAE)

4 giờ

Meropenem

5 giờ

Bên cạnh đó, khác với các penicillin và cephalosporin kháng khuẩn với tốc độ
tỷ lệ thuận với tốc độ tăng trưởng của vi khuẩn, các carbapenem hoạt động không bị

giới hạn bởi tốc độ phân chia của vi khuẩn.
1.2.9. Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học PK/PD (tối ưu hóa sử
dụng carbapenem)
Bên cạnh lựa chọn kháng sinh phù hợp, việc sử dụng đúng liều tùy theo độ
nhạy cảm vi sinh, mức độ nặng của nhiễm khuẩn, đặc điểm của người bệnh đóng vai
trị quan trọng. Sự kết hợp giữa PK và PD giúp hiểu rõ sự thay đổi tác dụng diệt khuẩn
của kháng sinh theo thời gian, là cơ sở trong việc tối ưu hóa chế độ liều [56]. Hướng
dẫn điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi có liên quan đến thở máy của
IDSA/ATS 2016 khuyến cáo sử dụng kháng sinh nên được tối ưu hóa dựa trên nguyên
tắc PK/PD của thuốc [42].

14


Dược lực học và dược động học đóng vai trị quan trọng trong việc xác định
liều sử dụng của kháng sinh. Mặc dù nồng độ ức chế tối thiểu (MIC – minimum
inhibitory concentration) phản ánh độ nhạy cảm vi sinh đối với một kháng sinh,
nhưng MIC không cung cấp thông tin liều dùng.
Tương tự như các beta-lactam khác, carbapenem nói chung và imipenem nói
riêng là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, do vậy hoạt tính diệt khuẩn của
carbapenem phụ thuộc vào khoảng thời gian mà nồng độ thuốc tự do trong máu lớn
hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Thông số mô tả tốt nhất khả năng diệt khuẩn cho
nhóm kháng sinh này là (%fT>MIC), đó là tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc
trong máu ở dạng tự do duy trì lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách
đưa liều. Với carbapenem, mục tiêu cần đạt được là duy trì %fT>MIC trên 20% với
tác dụng kìm khuẩn và %fT>MIC trên 40% để đạt được tác dụng diệt khuẩn [44], [47].
Do đó, kéo dài thời gian truyền để tối ưu hóa liều dùng của kháng sinh nhóm
carbapenem. Truyền liên tục suốt 24 giờ để tối ưu sử dụng kháng sinh beta-lactam đã
được đánh giá. Tuy nhiên, imipenem/cilastatin và meropenem trong các chế phẩm
cho tiêm truyền tĩnh mạch là muối chloride 0.9% hoặc dextrose 5% sẽ khơng bền

vững về mặt hóa học, giảm tác dụng ở nhiệt độ thường sau khoảng 4 giờ. Do đó, để
tối ưu hóa hiệu quả sử dụng của kháng sinh carbapenem, truyền dài meropenem 3 giờ
đã được đánh giá để tăng % f T>MIC. Phương pháp mô phỏng Monte Carlo đã được
sử dụng để so sánh xác suất đạt được mục tiêu PK/PD (PTA) trong lâm sàng khi
truyền 30 phút và truyền kéo dài 3 tiếng. Nghiên cứu của Dandekar và cộng sự cũng
kết luận rằng phương pháp truyền tĩnh mạch dài 3 giờ có thể tối ưu dược lực của
meropenem[29]. Nghiên cứu của Lois S. Lee và cộng sự đánh giá hiệu quả của liệu
pháp truyền dài imipenem/cilastatin với việc tối ưu PTA, dùng mơ hình dược động
học 2 ngăn, trên 18 người khỏe mạnh, kết quả cho thấy, kéo dài thời gian truyền từ
30 phút đến 3 giờ cải thiện đáng kể PTA của imipenem/cilastatin và meropenem.
Nghiên cứu của Lee L.S chỉ ra rằng các truyền dài các kháng sinh nhóm carbapenem
cải thiện được xác suất đạt được mục tiêu PTA chống lại nhiều vi khuẩn, đặc biệt là
với vi khuẩn Acinetobacter spp và P. aeruginosa hơn là truyền ngắn. Hai vi khuẩn
này lại là hai vi khuẩn có giá trị MIC cao và đang gia tăng tình trạng kháng thuốc [47].
Việc kéo dài thời gian truyền có thể cho phép dùng liều nhỏ hơn, mà vẫn đạt được
hiệu quả điều trị, từ đó có thể giảm được các tác dụng phụ phụ thuộc liều (dosedependent side effects) của những thuốc này và chi phí điều trị [47].

15