So sánh tác dụng của hai phương pháp gây mê tĩnh mạch hoàn toàn bằng propofol có và không kiểm soát nồng độ đích

1

..

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108

NGUYỄN QUỐC KHÁNH

SO SÁNH TÁC DỤNG CỦA HAI PHƯƠNG PHÁP
GÂY MÊ TĨNH MẠCH HỒN TỒN BẰNG PROPOFOL
CĨ VÀ KHƠNG KIỂM SỐT NỒNG ĐỘ ĐÍCH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Chuyên ngành: GÂY MÊ HỒI SỨC
Mã số: 62.72.01.22

Người hướng dẫn khoa học:
1. GS. TS. Lê Xuân Thục
2. PGS.TS. Lê Thị Việt Hoa

Hà Nội - 2013


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÕNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108

NGUYỄN QUỐC KHÁNH

SO SÁNH TÁC DỤNG CỦA HAI PHƢƠNG PHÁP
GÂY MÊ TĨNH MẠCH HỒN TỒN BẰNG PROPOFOL
CĨ VÀ KHƠNG KIỂM SỐT NỒNG ĐỘ ĐÍCH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2013


3

LỜI CẢM ƠN
Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới:
GS. TS. Lê Xuân Thục và PGS. TS. Lê Thị Việt Hoa – là Thầy, Cô
hướng dẫn khoa học đã dành rất nhiều cơng sức chỉ dẫn tận tình, giúp đỡ và
động viên tơi trong suốt q trình học tập, thực hiện đề tài và hồn thành
luận án.
Tơi xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Hội đồng chấm luận án
cấp cơ sở và các Thầy phản biện độc lập đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu
giúp cho luận án của tơi được hồn thiện.
Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc, Bộ mơn
Gây mê - Hồi sức, Phịng Sau đại học thuộc Viện nghiên cứu Khoa học Y
Dược lâm sàng 108 đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian thực
hiện chương trình đào tạo nghiên cứu sinh tại Viện.
Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Đảng uỷ, Ban Giám đốc, tập thể
Khoa Gây mê Hồi sức Bệnh viện 354, đã quan tâm giúp đỡ, động viên và tạo
điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hồn
thành luận án.

Tơi xin trân trọng cảm ơn những bệnh nhân và thân nhân của họ, những
người đã góp phần quan trọng cho kết quả của luận án này.
cảm ơn Người bạn đời và các con u q tơi. Tơi khơng thể hồn
thành luận án của mình nếu thiếu sự động viên về tinh thần cũng như vật chất
mà Cha Mẹ hai bên, các anh chị em trong gia đình, người thân, đồng nghiệp
và bạn bè đã mang đến cho tôi.
Từ trái tim, tôi xin gửi đến tất cả những lời biết ơn vô bờ bến của mình.

Nguyễn Quốc Khánh


4

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai cơng bố trong
bất kỳ một cơng trình nào khác.

TÁC GIẢ LUẬN ÁN

Thạc sĩ Bác sĩ Nguyễn Quốc Khánh


5

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
1. Nghiên cứu so sánh gây mê tĩnh mạch hồn tồn bằng propofol kiểm
sốt nồng độ đích cho thấy kỹ thuật này có khả năng duy trì độ mê và
huyết động ổn định, hồi tỉnh nhanh hơn so với khơng kiểm sốt nồng
độ đích trên các bệnh nhân phẫu thuật bụng.

2. Xác định đƣợc nồng độ đích của propofol gây mất ý thức, đủ điều kiện
đặt nội khí quản, khi định hƣớng đúng, nồng độ duy trì mê cao nhất,
thấp nhất trên các bệnh nhân phẫu thuật bụng, góp thêm kinh nghiệm
cho gây mê kiểm sốt nồng độ đích của propofol tại Việt Nam.


6

MỤC LỤC
Trang

Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Những đóng góp mới của luận án
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt, ký hiệu trong luận án
Danh mục các bảng, biểu đồ, hình, ảnh và sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
1. Chƣơng 1: TỔNG QUAN ........................................................................... 3
1.1. GÂY MÊ TĨNH MẠCH ....................................................................... 3
1.1.1. Định nghĩa ......................................................................................... 3
1.1.2. Ƣu điểm............................................................................................. 3
1.1.3. Các hình thức của gây mê tĩnh mạch ................................................ 3
1.2. GÂY MÊ KIỂM SỐT NỒNG ĐỘ ĐÍCH ......................................... 4
1.2.1. Cơ sở lý thuyết .................................................................................. 5
1.2.2. Lƣợc sử phát triển kỹ thuật gây mê kiểm sốt nồng độ đích .......... 14
1.2.3. Ƣu điểm của TCI ............................................................................ 16
1.2.4. Ứng dụng lâm sàng ......................................................................... 18
1.2.5. Nghiên cứu so sánh TCI với hình thức gây mê tĩnh mạch khác ..... 21

1.3. THUỐC MÊ TĨNH MẠCH PROPOFOL ......................................... 23
1.3.1. Sơ lƣợc lịch sử ................................................................................ 23
1.3.2. Tính chất lý hoá .............................................................................. 24
1.3.3. Dƣợc động học ................................................................................ 24
1.3.4. Dƣợc lực học ................................................................................... 28
1.3.5. Sử dụng lâm sàng ............................................................................ 31
1.4. GÂY MÊ TRONG PHẪU THUẬT BỤNG ....................................... 33
1.4.1. Tiền mê ........................................................................................... 33


7

1.4.2. Khởi mê ........................................................................................... 34
1.4.3. Duy trì mê ....................................................................................... 34
2. Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 36
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................ 36
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ........................................................................ 36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 36
2.1.3. Tiêu chuẩn đƣa ra khỏi nghiên cứu................................................. 37
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................... 37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 37
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ......................................................................... 37
2.2.3. Các tiêu chí nghiên cứu................................................................... 38
2.2.4. Các định nghĩa, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu ................... 40
2.2.5. Phƣơng tiện nghiên cứu .................................................................. 45
2.2.6. Quy trình nghiên cứu ...................................................................... 50
2.2.7. Đạo đức trong nghiên cứu............................................................... 57
2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU ................................................................................ 58
3. Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 59
3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VÀ PHẪU THUẬT............................... 59

3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân........................................................................ 59
3.1.2. Đặc điểm phẫu thuật ....................................................................... 60
3.2. HIỆU QUẢ CỦA GÂY MÊ KIỂM SỐT NỒNG ĐỘ ĐÍCH .......... 63
3.2.1. Các chỉ tiêu về thời gian ................................................................. 63
3.2.2. Tiêu thụ propofol ............................................................................ 66
3.2.3. Khả năng duy trì mê ........................................................................ 67
3.2.4. Các tác dụng khơng mong muốn .................................................... 70
3.3. ẢNH HƢỞNG HUYẾT ĐỘNG VÀ HÔ HẤP CỦA GÂY MÊ KIỂM
SỐT NỒNG ĐỘ ĐÍCH ............................................................................. 71
3.3.1. Ảnh hƣởng huyết động ................................................................... 71


8

3.3.2. Ảnh hƣởng hô hấp........................................................................... 79
3.4. CÁC GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ ĐÍCH ...................................................... 80
4. Chƣơng 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 82
4.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VÀ PHẪU THUẬT............................... 82
4.1.1. Tuổi ................................................................................................. 82
4.1.2. Chiều cao, cân nặng ........................................................................ 83
4.1.3. Giới ................................................................................................. 83
4.1.4. Tình trạng sức khỏe theo ASA của các BN nghiên cứu ................. 83
4.1.5. Đặc điểm phẫu thuật ....................................................................... 84
4.1.6. Các thuốc sử dụng phối hợp ........................................................... 84
4.2. HIỆU QUẢ CỦA GÂY MÊ KIỂM SỐT NỒNG ĐỘ ĐÍCH .......... 86
4.2.1. Các chỉ tiêu về thời gian ................................................................. 86
4.2.2. Tiêu thụ propofol ............................................................................ 94
4.2.3. Khả năng duy trì mê ........................................................................ 99
4.3. ẢNH HƢỞNG HUYẾT ĐỘNG VÀ HƠ HẤP CỦA GÂY MÊ KIỂM
SỐT NỒNG ĐỘ ĐÍCH ........................................................................... 103

4.3.1. Thay đổi huyết động ..................................................................... 103
4.3.2. Ảnh hƣởng hô hấp........................................................................ 108
4.4. CÁC GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ ĐÍCH .................................................... 109
4.4.1. Nồng độ đích khi khởi mê của propofol ....................................... 109
4.4.2. Nồng độ đích duy trì mê của propofol .......................................... 111
4.4.3. Nồng độ đích khi thức tỉnh của propofol ...................................... 112
KẾT LUẬN .................................................................................................. 114
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 116
Danh mục các cơng trình của tác giả liên quan luận án đã đƣợc công bố
Tài liệu tham khảo
Phụ lục 1
Phụ lục 2


9

CÁC CHỮ VIẾT TẮT, KÝ HIỆU TRONG LUẬN ÁN
ASA (American Society of

: Hiệp hội các nhà gây mê Hoa Kỳ

Anesthesiologists)
BMI (Body Mass Index)

: Chỉ số khối cơ thể

BN

: Bệnh nhân

Ce (Effect-site Concentration)

: Nồng độ thuốc tại nơi tác dụng

Cl (Clearance)

: Hệ số thanh thải

Cp (Plasma concentration)

: Nồng độ thuốc trong huyết tƣơng

CSHT (Context Sensitive Half

: Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình

Time)
ESDT (Effect-site Decrement

huống
: Thời gian sụt giảm tác dụng ở đích

Time)
GABA

: acid gamma – aminobutyric

HA

: Huyết áp

HATB

: Huyết áp trung bình

IPPV (Intermittent Positive

: Thơng khí điều khiển áp lực dƣơng

Pressure Ventilation)

ngắt quãng

keo

: Hệ số phân bố

LBM (Lean Body Mass)

: Chỉ số khối lƣợng cơ

LOC (Loss of consiousness)

: Mất ý thức

MCI (Manually Controlled

: Truyền chỉnh tay

Infusion)

MOAAS (Modified Observer‟s : Thang điểm đánh giá tỉnh táo và an
Assessment of Alertness

thần bằng quan sát sửa đổi

Sedation Scale)
NKQ

: Nội khí quản


10

NSAID

(Non-steroidal

anti- : Thuốc giảm đau chống viêm không

inflammatory drug)
OAA/S (Observer‟s
Assessment of Alertness

steroid
: Thang điểm đánh giá tỉnh táo và an
thần bằng quan sát

Sedation Scale)
p (Probability)

: Xác suất

PaCO2 (Arterial partial

: Áp lực riêng phần của CO2 trong máu

pressure of carbon dioxide)
PCA (Patient controlled

động mạch
: Giảm đau do bệnh nhân tự kiểm sốt

analgesia)
PEtCO2 (Pressure End - tidal of : Áp lực khí CO2 cuối thì thở ra
carbon dioxide)
PRIS (Propofol infusion

: Hội chứng truyền propofol

syndrome)
SD (Standard deviation)

: Độ lệch chuẩn

SpO2 (Saturation of peripheral

: Độ bão hòa oxy máu ngoại vi

oxygen)
TCI (Target Controlled

: Kiểm sốt nồng độ đích

Infusion)
TIVA (Total Intravenous

: Gây mê tĩnh mạch hoàn toàn

Anesthseia)
TOF (Train of four)

: Chuỗi bốn đáp ứng

TTPE (Time to peak effect)

: Thời gian tác dụng đỉnh

X (Mean)

: Giá trị trung bình

χ2

: Khi bình phƣơng


11

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các thông số dƣợc động học trong mơ hình của Marsh [105] ....... 27

Bảng 3.1. Tuổi, chiều cao, cân nặng, BMI...................................................... 59
Bảng 3.2. Giới ................................................................................................. 60
Bảng 3.3. Loại phẫu thuật ............................................................................... 60
Bảng 3.4. Thời gian phẫu thuật và thời gian mê ............................................. 61
Bảng 3.5.Thuốc phối hợp, lƣợng dịch truyền trong mổ.................................. 61
Bảng 3.6. Thuốc giải giãn cơ .......................................................................... 62
Bảng 3.7.Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn khởi mê ...................................... 63
Bảng 3.8. Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn hồi tỉnh...................................... 64
Bảng 3.9. Thời gian tỉnh và thời gian tỉnh ƣớc tính trên máy của nhóm 1 ..... 65
Bảng 3.10. Tiêu thụ propofol .......................................................................... 66
Bảng 3.11. Điểm PRST tại một số thời điểm.................................................. 67
Bảng 3.12. Dấu hiệu tỉnh trong mổ (khi PRST ≥ 3) ....................................... 68
Bảng 3.13. Số lần phải điều chỉnh tăng độ mê trong mổ ................................ 68
Bảng 3.14. Số lần phải điều chỉnh giảm độ mê trong mổ ............................... 69
Bảng 3.15. Mức độ đau tại thời điểm sau rút NKQ ........................................ 70
Bảng 3.16. Các tác dụng không mong muốn .................................................. 70
Bảng 3.17.Thay đổi nhịp tim khi khởi mê ...................................................... 71
Bảng 3.18. Tỷ lệ BN có nhịp chậm khi khởi mê ............................................ 72
Bảng 3.19. Nhịp tim trong giai đoạn duy trì mê ............................................. 72
Bảng 3.20. Nhịp tim trong giai đoạn hồi tỉnh ................................................. 73
Bảng 3.21. Thay đổi HATB khi khởi mê ........................................................ 74
Bảng 3.22. Số bệnh nhân có giảm HATB khi khởi mê .................................. 75
Bảng 3.23. HATB trong giai đoạn duy trì mê ................................................. 76
Bảng 3.24. HATB trong giai đoạn hồi tỉnh ..................................................... 77
Bảng 3.25. Mức thay đổi HATB lớn nhất....................................................... 77


12

Bảng 3.26. Ảnh hƣởng hô hấp ........................................................................ 79

Bảng 3.27. Nồng độ propofol tại một số thời điểm của nhóm 1..................... 80
Bảng 3.28. Nồng độ Ce duy trì mê ................................................................. 81
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn khởi mê ................................ 63
Biểu đồ 3.2. Chỉ tiêu thời gian trong giai đoạn hồi tỉnh ................................. 64
Biểu đồ 3.3. Điểm PRST tại một số thời điểm ............................................... 67
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân có giảm HATB khi khởi mê ............................ 75
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ các mức hạ HATB ............................................................. 78
Biểu đồ 3.6. HATB tại một số thời điểm ........................................................ 78
Biểu đồ 3.7. Tần số mạch tại một số thời điểm .............................................. 79
Biểu đồ 3.8. Nồng độ propofol tại một số thời điểm của nhóm 1 .................. 80
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Nồng độ propofol trong huyết tƣơng và đích [105]. ......................... 8
Hình 1.2: Mơ hình dƣợc động học ba khoang ................................................ 10
Hình 1.3: Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống của một số thuốc .... 12
Hình 1.4: Cơng thức hóa học của propofol ..................................................... 24
DANH MỤC CÁC ẢNH
Ảnh 2.1: Hệ thống TCI-I. ................................................................................ 47
Ảnh 2.2. Bơm tiêm điện Terumo TE – 331 .................................................... 47
Ảnh 2.3: Máy gây mê Fabius GS .................................................................... 48
Ảnh 2.4: Máy đo độ giãn cơ TOF- GUARD .................................................. 49
Ảnh 2.5: Máy theo dõi Life scope I ................................................................ 49
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Quy trình duy trì mê của nhóm 1 ................................................... 55
Sơ đồ 2.2. Quy trình duy trì mê của nhóm 2 ................................................... 56


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gây mê tĩnh mạch hoàn toàn (GMTMHT) là một phƣơng pháp gây mê
tồn thân, khơng sử dụng các thuốc mê thể khí. Phƣơng pháp này đã đƣợc
chứng minh có nhiều ƣu điểm, do đó các nhà gây mê đang có xu hƣớng sử
dụng GMTMHT nhiều hơn trong thực hành lâm sàng [40], [111], [125],
[134].
Thuốc mê tĩnh mạch propofol (Diprivan) đã đƣợc sử dụng từ năm 1983
để khởi mê và duy trì mê [53], [95]. Những nghiên cứu trong và ngoài nƣớc
cho thấy, sử dụng propofol cho phép dễ dàng kiểm soát độ mê, thời gian tiềm
tàng ngắn, chất lƣợng thức tỉnh tốt, tỷ lệ nôn và buồn nôn sau gây mê thấp, rút
ngắn thời gian nằm viện [10], [95], [105], [106]. Tại Việt Nam, propofol đã
đƣợc sử dụng từ những năm 90 của thế kỷ trƣớc với các mục đích an thần
trong các thủ thuật hoặc gây mê trên nhiều đối tƣợng bệnh nhân (BN) khác
nhau [2], [6], [8], [11], [12].
Những hiểu biết sâu sắc hơn về dƣợc động học của thuốc mê tĩnh mạch
kết hợp với những tiến bộ về công nghệ thông tin trong điều khiển học đã cho
ra đời kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích (Target Controlled Infusion TCI). Thiết bị gây mê kiểm sốt nồng độ đích thƣơng mại đầu tiên đƣợc đƣa
vào sử dụng năm 1996. Hệ thống này có khả năng giúp kiểm soát nồng độ
thuốc ƣớc đoán trong cơ quan đích là huyết tƣơng hoặc não, nơi thuốc phát
huy tác dụng lâm sàng, thông qua việc điều khiển bơm tiêm tự động của một
bộ vi xử lý dựa trên cơ sở dữ liệu là các thông số dƣợc động học của thuốc.
Kỹ thuật này đã mang lại nhiều ƣu điểm hơn trong kiểm sốt khởi mê và duy
trì mê cho những thuốc mê tĩnh mạch so với các kỹ thuật thông thƣờng khác


2

[19], [69], [134]. Hiện nay, tại nhiều nơi trên thế giới gây mê tĩnh mạch bằng
propofol có kiểm sốt nồng độ đích đã trở thành thƣờng quy [53], [95], [105].
Ở Việt nam, propofol thƣờng đƣợc dùng để gây mê tĩnh mạch bằng
cách tiêm từng liều cách quãng (bolus) hoặc dùng giỏ giọt liên tục hoặc là

dùng bơm tiêm điện truyền liên tục (continuous infusion)... tùy theo điều kiện
trang bị của từng cơ sở y tế [7], [10]. Việc lựa chọn và điều chỉnh liều thuốc,
tốc độ tiêm thuốc, khoảng cách giữa các lần tiêm hoàn toàn phụ thuộc vào
kinh nghiệm lâm sàng của các bác sĩ gây mê, do đó chất lƣợng gây mê chƣa
thực sự ổn định và đồng đều. Gần đây, gây mê bằng propofol sử dụng kỹ
thuật kiểm sốt nồng độ đích mới đƣợc giới thiệu và bƣớc đầu ứng dụng trong
thực hành gây mê tại Việt Nam. Tuy nhiên, số lƣợng BN trong các báo cáo
nghiên cứu về gây mê kiểm sốt nồng độ đích đã cơng bố trong nƣớc cịn hạn
chế nên việc đánh giá và so sánh hiệu quả của phƣơng pháp này với các
phƣơng pháp đang đƣợc tiến hành trên lâm sàng tại Việt nam chƣa đƣợc đầy
đủ [1], [2], [3], [4], [5].
Xuất phát từ thực tế đó, chúng tơi thực hiện đề tài “So sánh tác dụng
của hai phƣơng pháp gây mê tĩnh mạch hồn tồn bằng propofol có và
khơng kiểm sốt nồng độ đích” với các mục tiêu sau:
1. So sánh hiệu quả gây mê bằng propofol có kiểm sốt nồng độ đích với
khơng kiểm sốt nồng độ đích trên các bệnh nhân phẫu thuật bụng theo
kế hoạch.
2. So sánh ảnh hưởng huyết động và hơ hấp giữa gây mê có kiểm sốt nồng
độ đích và khơng kiểm sốt nồng độ đích
3. Xác định các giá trị nồng độ đích của propofol trong q trình mê của
nhóm gây mê kiểm sốt nồng độ đích.


3

Chƣơng 1
1. TỔNG QUAN
1.1.GÂY MÊ TĨNH MẠCH
1.1.1. Định nghĩa
Gây mê tĩnh mạch là đƣa thuốc mê vào cơ thể bệnh nhân qua đƣờng

tĩnh mạch dẫn đến tình trạng mê có phục hồi trên lâm sàng, bao gồm mất tri
giác, giãn cơ, giảm đau, và ổn định thần kinh nội tiết [7].
Gây mê tĩnh mạch hoàn toàn là phƣơng pháp chỉ sử dụng các thuốc mê
tĩnh mạch, không dùng thuốc mê bốc hơi.
1.1.2. Ƣu điểm
Gây mê tĩnh mạch có những ƣu điểm chính sau:
- Có thể kiểm sốt an thần trƣớc và giúp khởi mê nhanh chóng
- Ít gây ơ nhiễm mơi trƣờng phịng mổ
- Đƣờng cung cấp thuốc khơng cản trở việc tiếp cận đƣờng thở
- Không làm tăng ion fluor (F-)
- An toàn với các chất hấp thu CO2
- Duy trì phản xạ co mạch trong trƣờng hợp giảm oxy máu
- Giảm tỷ lệ sốt cao ác tính
- Ít gây nôn, buồn nôn sau phẫu thuật
- Chất lƣợng thức tỉnh tốt và có khả năng tiếp tục duy trì an thần, giảm
đau sau phẫu thuật… [125].
1.1.3. Các hình thức của gây mê tĩnh mạch
1.1.3.1. Gây mê tĩnh mạch đơn thuần
Gây mê tĩnh mạch đơn thuần là hình thức chỉ sử dụng một thuốc mê
tĩnh mạch duy nhất. Ngƣời ta khuyên không nên sử dụng phƣơng thức này
cho các phẫu thuật kéo dài và phẫu thuật lớn, vì khơng những rất tốn thuốc


4

mà còn gây nguy hiểm cho bệnh nhân. Ngày nay, gây mê tĩnh mạch đơn
thuần chỉ còn đƣợc sử dụng cho các bệnh nhân cần gây mê ngoại trú cần phải
thực hiện các thủ thuật nhƣ nội soi tiêu hóa, phẫu thuật nhỏ trong thời gian
ngắn không yêu cầu giảm đau và giãn cơ nhiều (nắn chỉnh sai khớp, trích
nhọt, thay băng trong điều trị bỏng...)

1.1.3.2. Gây mê phân ly
Đây là phƣơng thức gây mê tĩnh mạch đơn thuần với ketamin (thuốc
mê tĩnh mạch duy nhất có thể dùng đƣợc cả đƣờng tiêm bắp thịt). Ketamin
đƣợc chỉ định tốt cho các bệnh nhân có huyết áp thấp. Thuốc có tác dụng gây
ngủ nông và giảm đau bề mặt nhờ tác dụng tổng hợp ở ba nơi: vùng thứ năm
của sừng sau tủy sống, thân não và hệ thống đồi vỏ não... Tác dụng gây ngủ
đƣợc ghi nhận ở giai đoạn hồi tỉnh (ảo giác, vật vã…). Đó là kết quả phân ly
do hoạt động vỏ não giảm, nhƣng hoạt động ở hệ viền thì tăng.
1.1.3.3. Gây mê cân bằng
Gây mê cân bằng là một kỹ thuật gây mê toàn thân phổ biến nhất, trong
đó phối hợp các thuốc để đảm bảo bốn yếu tố: mất tri giác, giảm đau, bảo vệ
thần kinh thực vật và giãn cơ [7].
1.2. GÂY MÊ KIỂM SỐT NỒNG ĐỘ ĐÍCH
Dù gây mê tĩnh mạch với hình thức nào đi nữa thì vấn đề mà ngƣời gây
mê ln quan tâm là làm sao duy trì đƣợc độ mê ổn định. Năm 1968, Kruger Thiemer đề xuất phƣơng pháp BET (Bolus – Elimination -Transfer) để duy trì
nồng độ trong máu ổn định cho các thuốc mê tĩnh mạch. Phƣơng pháp này
bao gồm các bƣớc: một liều bolus làm đầy khoang trung tâm, sau đó truyền
liên tục với tốc độ giảm dần theo hàm số mũ để bù lại lƣợng thuốc đã chuyển
hoá và thải trừ thuốc ở các khoang ngoại vi [113].


5

Sau đó, dựa trên những nghiên cứu tồn diện hơn về dƣợc động học của
các thuốc mê tĩnh mạch, kết hợp với các chƣơng trình điều khiển tự động
đƣợc xây dựng trên cơ sở phỏng theo mơ hình dƣợc động học của thuốc đã
cho ra đời phƣơng pháp kiểm soát nồng độ đích (Target Controlled Infusion TCI). Thực ra, TCI là bƣớc tiến mới của phƣơng pháp BET.
Các thuốc có động học ổn định, thời gian tác dụng ngắn, nhƣ propofol,
alfentanil, remifentanil… thích hợp để sử dụng theo phƣơng pháp này. Ngày
nay, kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích đang đƣợc sử dụng phổ biến tại

nhiều cơ sở gây mê trên thế giới [69].
1.2.1. Cơ sở lý thuyết
1.2.1.1. Dược động học của các thuốc mê tĩnh mạch
Dƣợc động học là một vấn đề tƣơng đối phức tạp, nghiên cứu sự hấp
thu, chuyển hóa, tác dụng và thải trừ của thuốc trong cơ thể. Hay nói một cách
khác đó là mơn khoa học nghiên cứu “cơ thể làm gì với thuốc” [18]. Những
hiểu biết về dƣợc động học giúp chúng ta lựa chọn cách sử dụng từng loại
thuốc gây mê tĩnh mạch riêng biệt hoặc phối hợp với các thuốc khác để đạt
hiệu quả lâm sàng tối ƣu.
Các thông số dƣợc động học cơ bản gồm:
- Thể tích phân bố (Volume of distribution - Vd):
Đƣợc tính bằng cơng thức:
Vd =

𝐐
𝐂𝐩

Trong đó:
Vd: Thể tích phân bố, đơn vị tính là L hoặc L/kg.
Q: Lƣợng thuốc đƣa vào cơ thể (mg)
Cp: Nồng độ thuốc huyết tƣơng – plasma concentration (mg/L)


6

Nếu nhƣ thể tích phân bố ban đầu (Vd) và nồng độ thuốc trong huyết
tƣơng có hiệu quả điều trị (Cp) đã đƣợc biết thì tính tốn đƣợc liều đầu tiên:
Liều đầu tiên = Cp × Vd
Liều cần bổ xung để đạt đƣợc nồng độ thuốc ở mức mới:
Liều bổ sung = (Cmới – Chiện tại) × Vd

Trong đó:
Cmới: Nồng độ thuốc ở mức mới
Chiện tại: Nồng độ thuốc hiện tại
- Hệ số thanh thải (Clearance - Cl):
Hệ số thanh thải là thể tích huyết tƣơng thuốc đƣợc thải trừ khỏi cơ thể
theo một đơn vị thời gian.
Đƣợc tính bằng cơng thức:
Cl =

𝐕
𝐂𝐩

Trong đó:
V: Vận tốc thải trừ thuốc qua cơ quan (mg/phút)
Cl: Hệ số thanh thải (ml/phút)
Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tƣơng (mg/L)
Hệ số thanh thải (Cl) là khái niệm quan trọng khi thiết kế một cách
dùng thuốc hợp lý, lâu dài: duy trì nồng độ thuốc trong huyết tƣơng ở trạng
thái ổn định (Css - concentration steady state) đạt đƣợc khi tốc độ thải trừ bằng
với tốc độ hấp thu.
Liều duy trì đƣợc tình trạng ổn định đƣợc tính theo cơng thức:
𝐂𝐥 × 𝐂𝐬𝐬 × 𝐭
D=
𝐅

Trong đó:
D: Liều duy trì
Cl: Hệ số thanh thải
t: Khoảng cách giữa các liều
F: Sinh khả dụng (Là tỷ lệ thuốc vào vịng tuần hồn ở dạng cịn

hoạt tính so với liều dùng, nếu dùng thuốc qua đƣờng tĩnh mạch, F = 1)


7

Nếu thuốc đƣợc truyền tĩnh mạch thì tốc độ truyền để duy trì nồng độ
ổn định (Vss) sẽ là:
Vss = Cl × Css
Nhƣng thực tế cho thấy nếu chỉ phối hợp một cách đơn giản giữa một
liều đầu tiên và sau đó duy trì truyền liên tục với tốc độ khơng đổi thì vẫn
khơng đủ để duy trì nồng độ thuốc ổn định, ít nhất là trong khoảng thời gian
bằng 5 lần thời gian bán huỷ [113] (Hình 1.1a). Do vậy, dù có truyền liên tục
với liều khơng đổi thì cũng khơng thể duy trì huyết động và hơ hấp ổn định
[93], [116], [131]. Khi sử dụng cách tiêm truyền theo kiểu bậc thang kết quả
đo nồng độ thuốc trong các tình huống thực tế cũng khơng ổn định theo thời
gian [105] (Hình 1.1b).
Qua nghiên cứu, một số tác giả đã đề xuất các mơ hình dƣợc động học
khác nhau, trong đó các mơ hình khoang đƣợc cơng nhận nhiều nhất [48],
[79]. Các mơ hình này sử dụng khái niệm về các khoang khi mô tả sự biến đổi
nồng độ thuốc ở trong cơ thể. Các khoang này không phải là thành phần giải
phẫu thực thể nào của cơ thể, mà chỉ có giá trị tính tốn lý thuyết. Chúng
đƣợc xây dựng để xác định sự di chuyển của thuốc theo thuật toán và cho biết
thuốc đƣợc phân bố vào các tổ chức khác nhau trong cơ thể theo các tốc độ
khác nhau. Các hệ số dùng để mô tả tốc độ của các quá trình phân bố riêng
biệt đƣợc gọi là hệ số phân bố. Hầu hết các thuốc mê tĩnh mạch và opioid có
sự thay đổi nồng độ trong huyết tƣơng theo dạng hai hoặc ba biến thiên sau
khi tiêm truyền. Vì thế, để tính tốn nồng độ thuốc và liều chính xác, xây
dựng một mơ hình dƣợc động học nhiều khoang với các thuốc này là cần
thiết.
Khi nồng độ thuốc giảm đi, có các q trình biến thiên riêng biệt xảy ra

không chỉ bởi sự phân bố thuốc vào các vùng khác nhau của cơ thể mà cịn
bởi sự đào thải thuốc. Sử dụng các thơng số dƣợc động học của mỗi thuốc mê


8

tĩnh mạch để chọn liều lƣợng và tốc độ tiêm truyền sao cho đạt đƣợc và duy
trì nồng độ trong huyết tƣơng ổn định (concentration steady state - Css) là có
thể tính tốn đƣợc.

Tốc độtruyền (ml/h)

Thời gian (phút)

Tốc độtruyền (ml/h)

Thời gian (phút)

Tốc độtruyền (ml/h)

Thời gian (phút)

Hình 1.1. Nồng độ propofol trong huyết tương và đích [105].
a, Tiêm liều 2mg/kg rồi duy trì truyền liên tục 100ml/h.
b, Truyền lúc đầu tốc độ 50ml/h, sau đó giảm xuống 25ml/h và tăng trở lại 50ml/h.
c, TCI: nồng độ đầu tiên là 3µg/ml, giảm xuống 2µg/ml và tăng trở lại 3µg/ml.


9

Thực tế cho thấy phần lớn các thuốc mê tĩnh mạch có q trình phân
bố, thải trừ là khơng tuyến tính và biến đổi của nồng độ thuốc theo thời gian
đƣợc tính tốn theo phƣơng trình có hàm số mũ vơ cùng phức tạp. Trong đó
mỗi hàm số mũ miêu tả một pha của quá trình động học (hấp thu, phân bố và
thải trừ). Nhờ các phân tích tốn học, ngƣời ta thấy dƣợc động học của các
thuốc mê tĩnh mạch khi đƣợc mơ tả theo mơ hình 3 khoang là thích hợp nhất
[18], [29], [36], [103].
Mơ hình 3 khoang điển hình cho rằng sau khi tiêm, trƣớc tiên thuốc vào
khoang trung tâm. Tiếp theo, thuốc đƣợc phân bố vào 2 khoang khác (Hình
1.2). Quá trình phân bố vào khoang thứ 2 là giai đoạn phân bố nhanh vì đó là
phân bố vào các tổ chức đƣợc tƣới máu nhiều. Q trình phân bố vào khoang
thứ 3 chính là giai đoạn phân bố chậm vì đó là phân bố vào các tổ chức đƣợc
tƣới máu kém hơn. Các hệ số phân bố (k12, k21, k13, k31, k10 và keo) đƣợc mơ tả
chính là tỷ lệ dịch chuyển của thuốc giữa khoang trung tâm và các khoang
khác cũng nhƣ tỷ lệ đào thải của thuốc (thƣờng là tính từ khoang trung tâm).
Nhƣng mơ hình dƣợc động học cũng chỉ là phép tính để mơ tả cách biến đổi
của nồng độ trong huyết tƣơng quan sát đƣợc của một thuốc nhất định chứ
không áp dụng cho tất cả các loại thuốc. Hay nói cách khác mỗi thuốc có một
mơ hình dƣợc động học riêng biệt.
Để đánh giá sự chính xác của mơ hình dƣợc động học, ngƣời ta thƣờng
sử dụng ngay nó để tính tốn hoặc ƣớc lƣợng các nồng độ huyết tƣơng mong
muốn sau khi cho thuốc rồi so sánh với kết quả định lƣợng nồng độ thuốc thực
tế trong máu. Nếu có sự tƣơng quan chặt chẽ giữa nồng độ ƣớc tính và nồng độ
thực tế có nghĩa là mơ hình đó là chính xác. Nhƣng ngay cả với một mơ hình
dƣợc động học đƣợc coi là chính xác cũng chỉ mang tính tƣơng đối, bởi trong
thực tế ln ln có một mức độ thay đổi về dƣợc động học giữa các cá thể.
Hạn chế khác của mơ hình này là cơng nhận có sự hồ tan ngay lập tức của


10

thuốc trong các khoang sau khi tiêm. Nhƣ vậy, các mơ hình này khơng thể
đƣợc sử dụng để mơ tả sự hấp thu của phổi hoặc trong các tình huống mà sự tái
tuần hoàn thuốc gây nên các đợt thay đổi nồng độ thuốc thứ phát. Thực tế thì
một lƣợng của thuốc đƣợc đƣa vào tĩnh mạch không bao giờ đạt mức cân bằng
ngay lập tức. Những mơ hình này là tĩnh và khơng tƣơng thích với các q
trình mà trong đó có sự biến đổi liên tục và cịn phụ thuộc các yếu tố khác, nhƣ
tính gắn của thuốc vào protein, mất máu hoặc pha lỗng máu, mà đó chính là
các đặc trƣng của tình trạng động ở ngƣời bệnh riêng biệt.
Một điều rõ ràng là nếu không ứng dụng cơng nghệ vi xử lý giúp tính
tốn thì chúng ta khó có thể sử dụng các mơ hình này trong thực tế lâm sàng.
Sử dụng các thông số dƣợc động học và các phƣơng trình nhƣ đã nêu trên đây
để tính tốn tốc độ truyền để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong thực hành
gây mê trở nên rất phức tạp và rất khó vận dụng trên lâm sàng cho các bác sĩ
gây mê [134]. Đơn giản là vì họ khơng phải là những nhà tốn học.
Tiêm truyền tĩnh mạch

Khoang tác dụng

á

Khoang thứ 2

Khoang trung tâm

Khoang thứ 3

Thải trừ

Hình 1.2: Mơ hình dược động học ba khoang

với các hệ số k12, k21, k13, k31, k10 và keo [19]


11

1.2.1.2. Sự chính xác của các mơ hình dược động học
Thuật tốn và các tính tốn trong kiểm sốt nồng độ đích dựa trên các
mơ hình dƣợc động học. Nhƣng các mơ hình này khơng bao giờ phù hợp với
một cá thể riêng biệt. Vì thế nồng độ thuốc đƣợc định lƣợng trong máu động
mạch của bệnh nhân ln có sự khác biệt với nồng độ tính tốn. Mức độ khác
biệt này đƣợc gọi là “sai số hiệu suất” (Performance Error - PE), và có thể
dùng để so sánh sự chính xác giữa các mơ hình dƣợc động học. Trong tình
huống này, thuật ngữ “bias” hay “sai số ƣớc đốn trung bình” (Median
Prediction Error - MDPE) dùng để mơ tả mức độ chênh cao hay thấp của giá
trị ƣớc đoán tính theo tỷ lệ %, trong khi thuật ngữ “precision” hay “sai số hiệu
suất trung bình tuyệt đối” (Median Absolute Performance Error - MDAPE)
dùng để chỉ sự phân tán của các phép đo trên từng cá thể quanh đƣờng ƣớc
lƣợng chuẩn. Ví dụ, MDAPE là 20% có nghĩa là một nửa giá trị tiên đoán
trong nằm trong giới hạn 20% hoặc gần hơn giá trị thực, còn một nửa còn lại
nằm ngoài giới hạn này. Độ lệch khỏi đƣờng ƣớc lƣợng chuẩn là một thơng số
của sai số tồn thể của mơ hình dƣợc động học. MDPE thay đổi từ 3 - 20%,
còn MDAPE thay đổi từ 15 - 30%. Sự khác nhau giữa các mơ hình dƣợc động
học là vì chúng phụ thuộc nhiều yếu tố, nhƣ là khoảng thời gian giữa các lần
lấy mẫu, vị trí lấy mẫu máu, chất lƣợng phân tích và các yếu tố liên quan tới
cộng đồng [19], [40].
Mơ hình dƣợc động học của Marsh cũng đã đƣợc thử nghiệm lâm sàng
trên nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau. Giá trị sai số hiệu suất của propofol
trong các nghiên cứu này dao động từ -7% đến 16%, thậm chí trong một
nhóm cịn lên tới 21%. Các kết quả này quan sát đƣợc trong lúc tiêm truyền,
nhƣng khi đã dừng truyền thì lại giảm từ 30% xuống 11% trong nghiên cứu

của Davidson và cộng sự [40]. Điều này gợi ý rằng cịn có tác động gì đó ảnh
hƣởng tới q trình tiêm truyền, góp phần tạo nên sự hịa trộn khơng lý tƣởng
của thuốc trong khoang trung tâm. Đó cũng là nguyên nhân dẫn tới một số
tranh cãi về kiểm sốt nồng độ đích.


12

1.2.1.3. Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống (Context Sensitive

Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống (phút)

Half Time – CSHT)

Thời gian tiêm truyền (giờ)

Hình 1.3: Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống của một số thuốc [54]
Nếu chỉ căn cứ vào thời gian bán hủy của thuốc đƣợc mơ tả bởi các mơ
hình dƣợc động học nhiều khoang thì vẫn chƣa đủ để xác định chính xác thời
gian bao lâu nồng độ thuốc sẽ giảm tới một mức nhất định sau khi ngừng
truyền. Sau khi tiêm một liều bolus, sự giảm nồng độ thuốc phụ thuộc vào quá
trình phân bố cũng nhƣ phụ thuộc vào nửa thời gian đào thải của thuốc. Điều
đó cũng đúng khi thuốc đƣợc truyền tĩnh mạch. Ngoài ra sau khi truyền thì
một điều cũng tƣơng đối quan trọng đó là q trình phân bố và đào thải thuốc
cịn phụ thuộc vào khoang, thời gian truyền thuốc.
Các nhà khoa học đã phát triển các phƣơng pháp mới để định lƣợng
nồng độ thuốc giảm đi theo thời gian sau khi truyền, CSHT chính là một trong
những phƣơng pháp đó, đƣợc mơ tả bởi Hughes và cộng sự năm 1992 [54].
Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống đƣợc định nghĩa là thời
gian để nồng độ thuốc trong huyết tƣơng giảm đi 50% sau khi ngừng truyền

thuốc. Nó khơng chỉ là một con số đơn giản mà là tập hợp các giá trị phản ánh
sự tăng của thời gian bán hủy với thời gian tiêm truyền tới khi các khoang


13

hoặc mô cơ thể đạt đƣợc sự cân bằng. CSHT tăng theo thời gian. Hình 1.3 cho
thấy fentanyl có CSHT tăng cao nhất theo thời gian, nhƣng giá trị này dƣờng
nhƣ khơng thay đổi với remifentanil. Chính vì thế dùng fentanyl kéo dài sẽ
gây tích lũy và khiến BN lâu tỉnh.
Các thuốc có CSHT ngắn đƣợc coi là phù hợp để dùng TIVA vì nó sẽ
gắn liền với sự hồi tỉnh nhanh sau gây mê. Tuy nhiên trong thực tế CSHT lại
chƣa phải là chỉ số tiên lƣợng hồi tỉnh hồn tồn chính xác. Lý do chính là
thời gian để cho bệnh nhân hồi tỉnh sau một cuộc mê lại không chỉ liên quan
với giảm nồng độ thuốc trong huyết tƣơng đến một mức nhất định, mà còn
phải kể đến sự tƣơng tác thuốc khi sử dụng phối hợp, đặc điểm lâm sàng của
chính bệnh nhân đó. Nhƣng giá trị của nó là giúp bác sĩ gây mê tiên lƣợng
thời điểm thức tỉnh của bệnh nhân trên lâm sàng.
1.2.1.4. Sự cân bằng tác dụng đích (Effect Site Equilibration)
Trong thực tế, luôn tồn tại một khoảng thời gian chênh lệch hay chậm
trễ khi so sánh việc đạt đến một đậm độ thuốc trong huyết tƣơng đặc hiệu với
việc quan sát thấy các đáp ứng lâm sàng tƣơng đƣơng. Lý do chính là vị trí
tác dụng của các thuốc an thần hoặc gây ngủ không phải là ở huyết tƣơng mà
là ở não. Thuốc phải di chuyển từ huyết tƣơng vào tới vị trí tác dụng ở não
hoặc tác dụng đích trƣớc khi thấy đƣợc các đáp ứng trên lâm sàng. Có một
mối liên hệ về toán học hay tƣơng quan tạm thời giữa đậm độ thuốc trong
huyết tƣơng và đáp ứng trên lâm sàng quan sát đƣợc. Thời gian cần thiết để
đạt sự cân bằng đó đƣợc mơ tả là hệ số phân bố (keo). Thời gian để đạt sự cân
bằng với vị trí tác dụng (đích) là khác nhau với các thuốc khác nhau và các
yếu tố nhƣ các đặc tính vật lý của thuốc và các đặc tính gắn vào các thụ thể

(receptor) có thể làm chậm q trình giữa nồng độ thuốc trong huyết tƣơng
đạt đƣợc và các hiệu quả lâm sàng quan sát thấy.
Khoang tác dụng và hệ số phân bố (keo) đƣợc gộp vào mơ hình ba
khoang để cho phép ƣớc tính các thay đổi nồng độ tác dụng ở đích theo thời
gian. Do vậy, thời gian sụt giảm tác dụng ở đích (Effect Site Decrement Time:
ESDT) có thể đƣợc sử dụng để tiên lƣợng sự hồi tỉnh. Đó chính là thời gian