nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện của glypican 3 trong carcinôm tế bào gan

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------------------------

LÊ NGỌC DIỆU THẢO

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
VÀ BIỂU HIỆN CỦA GLYPICAN-3
TRONG CARCINÔM TẾ BÀO GAN

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

.


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------------------------

LÊ NGỌC DIỆU THẢO

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
VÀ BIỂU HIỆN CỦA GLYPICAN-3

TRONG CARCINÔM TẾ BÀO GAN

NGÀNH KHOA HỌC Y SINH HỌC (GIẢI PHẪU BỆNH)
Mã số: 8720101
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BS. LÊ MINH HUY

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

.


ii

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Tồn bộ các dữ
kiện, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai cơng bố trong bất
kỳ cơng trình nào khác.

Người thực hiện

LÊ NGỌC DIỆU THẢO

.


iii

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN.................................................................................................................... ii
MỤC LỤC ............................................................................................................................... iii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................................... vii
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT- ANH ........................................................... ix
DANH MỤC CÁC BẢNG.................................................................................................... xi
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ............................................................................................ xiii
DANH MỤC CÁC HÌNH................................................................................................... xiv
ĐẶT VẤN ĐỀ .......................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................................. 3
1.1 Đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan ...........................................3
1.1.1 Dịch tễ ............................................................................................................. 3
1.1.2 Các yếu tố nguy cơ .......................................................................................... 4
1.1.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan ......................................... 4
1.2 Dấu ấn sinh học Glypican-3 ............................................................................19
1.2.1 Cấu trúc và sự biểu hiện của Glypican .......................................................... 19
1.2.2 Cấu trúc, biểu hiện và chức năng của Glypican-3......................................... 20
1.2.3 Cơ chế biểu hiện của Glypican-3 trong sự phát triển của carcinôm tế bào gan ... 22
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................... 29
2.1 Đối tượng nghiên cứu ......................................................................................29
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa ...................................................................................... 29
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................................ 29
2.2 Phương pháp nghiên cứu .................................................................................29

.


iv
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu ....................................................................................... 29

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu ....................................................................................... 29
2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu ..................................................................... 30
2.3 Phương pháp đánh giá kết quả .........................................................................31
2.3.1 Đánh giá đặc điểm của khối u ....................................................................... 31
2.3.2 Đánh giá đặc điểm vi thể ............................................................................... 31
2.3.3 Khảo sát đặc điểm hóa mơ miễn dịch ........................................................... 32
2.4 Thống kê và phân tích......................................................................................32
2.5 Vấn đề y đức trong nghiên cứu ........................................................................33
2.6 Địa điểm và thời gian tiến hành nghiên cứu ....................................................33
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................................ 34
3.1 Đặc điểm chung ...............................................................................................34
3.1.1 Đặc điểm dân số chung ................................................................................. 34
3.1.2 Đặc điểm đại thể ............................................................................................ 36
3.1.3 Đặc điểm vi thể.............................................................................................. 37
3.1.4 Liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh ............................ 45
3.2 Biểu hiện của Glypican-3 ................................................................................47
3.2.1 Biểu hiện của Glypican-3 trên carcinôm tế bào gan ..................................... 47
3.2.2 Mức độ biểu hiện của Glypican-3 ................................................................. 48
3.3 Mối liên quan giữa biểu hiện Glypican-3 với đặc điểm tuổi, giới và các đặc
điểm giải phẫu bệnh ...............................................................................................49
3.3.1 Mối liên quan giữa Glypican-3 và tuổi ......................................................... 49
3.3.2 Mối liên quan giữa Glypican-3 và giới tính .................................................. 49
3.3.3 Mối liên quan giữa Glypican-3 và tình trạng nhiễm HBV và HCV ............. 49

.


v
3.3.4 Mối liên quan giữa Glypican-3 và nồng độ AFP huyết thanh ...................... 50
3.3.5 Mối liên quan giữa Glypican-3 và các đặc điểm đại thể ............................... 50

3.3.6 Mối liên quan giữa Glypican-3 và đặc điểm hoại tử u, xâm nhập mạch máu vi
thể và phân bào trong carcinôm tế bào gan ............................................................ 51
3.3.7 Mối liên quan giữa Glypican-3 và loại mô học ............................................. 52
3.3.8 Mối liên quan giữa Glypican-3 và loại tế bào ............................................... 52
3.3.9 Mối liên quan giữa Glypican-3 và độ biệt hóa mơ học theo WHO (2010) ... 53
3.3.10 Mối liên quan giữa Glypican-3 và độ mô học theo Edmondson-Steiner .... 53
3.3.11 Mối liên quan giữa Glypican-3 và mô gan xung quanh u ........................... 54
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................................... 55
4.1 Các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan ...................................55
4.1.1 Đặc điểm dịch tễ ............................................................................................ 55
4.1.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh đại thể ................................................................... 59
4.1.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh vi thể ..................................................................... 62
4.2 Biểu hiện của Glypican-3 ................................................................................67
4.2.1 Biểu hiện của Glypican-3 ở tế bào u ............................................................. 67
4.2.2 Mức độ biểu hiện của Glypican-3 ................................................................. 68
4.2.3 Biểu hiện của Glypican-3 trong nhu mô gan xung quanh u .......................... 69
4.3 Mối liên quan giữa biểu hiện của Glypican-3 và các đặc điểm giải phẫu bệnh
của carcinôm tế bào gan ........................................................................................70
4.3.1 Liên quan giữa Glypican-3 và AFP huyết thanh ........................................... 70
4.3.2 Liên quan giữa Glypican-3 và độ biệt hóa mơ học ....................................... 71
4.3.3 Liên quan giữa Glypican-3 với xâm nhập mạch máu vi thể, hoại tử u và phân
bào .......................................................................................................................... 71

.


vi
KẾT LUẬN ............................................................................................................................ 72
KIẾN NGHỊ ........................................................................................................................... 73
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................................lxxiv

PHỤ LỤC...........................................................................................................................lxxxv

.


vii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tiếng Việt
VIẾT TẮT

THUẬT NGỮ

BN

Bệnh nhân

CTBG

Carcinôm tế bào gan

HMMD

Hóa mơ miễn dịch

PB

Phân bào

QTL

Quang trường lớn

TH

Trường hợp

VGSV

Viêm gan siêu vi

Tiếng Anh
VIẾT TẮT

THUẬT NGỮ

AFP

Alpha-Feto Protein

EBV

Epstein-Barr Virus

E-S

Edmondson-Steiner

GPC

Glypican

GPC3

Glypican-3

GPI

Glycosylphosphatidylinositol

GS

Glutamine Synthetase

HBV

Hepatitis B Virus

HCV

Hepatitis C Virus

HE

Hematoxylin-Eosin

HS

Heparan Sulfat

HS70

Heat Shock Protein 70

LRP 5/6

Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 5/6

NBF 10%

Neutral Buffered Formaline 10%

.


viii

PAS

Periodic Acid-Schiff

RFA

Radio-Frequency Ablation

SGBS

Simpson-Golabi-Behmel Syndrome

TACE

Transarterial Chemoembolization

TGF

Transforming Growth Factor

WHO

World Health Organization

.


ix

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT- ANH

Biệt hóa kém

Poorly differentiated

Biệt hóa rõ

Well differentiated

Biệt hóa vừa

Moderately differentiated

Carcinơm tế bào gan

Hepatocellular carcinoma

Cấu trúc

Architecture

Chết tế bào theo lập trình

Apoptosis

Con đường tín hiệu

Signaling pathway

Dạng bè

Trabecular variant

Dạng biểu mô-lymphô

Lymphoepithelioma-like

Dạng đặc

Compact variant

Dạng giả tuyến

Pseudoglandular variant

Dạng xơ hóa

Scirrhous variant

Dạng xơ phiến

Fibrolamellar variant

Điều biến

Modulation

Độ mơ học

Histology grading

Đốt khối u bằng sóng cao tần

RFA

Hóa mơ miễn dịch

Immunohistochemistry

Kháng ngun

Antigen

Kháng thể

Antibody

Khối

Mass

Khơng biệt hóa

Undifferentiated

Men chuyển đổi

Convertase

Nốt

Nodular

.


x

Nút mạch hóa chất

TACE

Protein đậm độ thấp liên quan đến thụ

thể lipoprotein 5/6

Low-density lipoprotein receptorrelated protein 5/6

Protein lõi

Core protein

Protein tạo hình xương

Bone morphogenetic proteins

Tế bào sáng

Clear cell

Tổ chức y tế thế giới

WHO

Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi

Fibroblast growth factor

Yếu tố tăng trưởng tế bào gan

Hepatocyte growth factor

.

xi

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1 Nồng độ AFP huyết thanh ở nhóm bệnh nhân CTBG ..............................36
Bảng 3.2 Liên quan giữa độ mô học và hoại tử u .....................................................42
Bảng 3.3 Liên quan giữa độ mô học và xâm nhập mạch máu vi thể ........................43
Bảng 3.4 Liên quan giữa độ mô học và chỉ số phân bào ..........................................44
Bảng 3.5 Liên quan giữa nồng độ AFP huyết thanh và các đặc điểm giải phẫu bệnh .45
Bảng 3.6 Liên quan giữa loại mô học với tình trạng hoại tử u và phân bào ............46
Bảng 3.7 Liên quan giữa độ biệt hóa mơ học và tình trạng hoại tử u ......................47
Bảng 3.8 Liên quan giữa xâm nhập mạch máu vi thể và phân bào ..........................47
Bảng 3.9 Liên quan giữa tuổi trung bình và biểu hiện Glypican-3 trên CTBG .......49
Bảng 3.10 Liên quan giữa biểu hiện Glypican-3 và tình trạng nhiễm HBV và HCV.49
Bảng 3.11 Liên quan giữa biểu hiện Glypican-3 và nồng độ AFP huyết thanh .......50
Bảng 3.12 Liên quan giữa biểu hiện Glypican-3 và kích thước u ............................50
Bảng 3.13 Liên quan giữa biểu hiện Glypican-3 và số lượng u ...............................51
Bảng 3.14 Liên quan giữa biểu hiện Glypican-3 và vị trí u .....................................51
Bảng 3.15 Mối liên quan giữa biểu hiện Glypican-3 và các đặc điểm vi thể ...........51
Bảng 3.16 Liên quan giữa biểu hiện Glypican-3 và loại mô học .............................52
Bảng 3.17 Mối liên quan giữa biểu hiện Glypican-3 và loại tế bào .........................52
Bảng 3.18 Liên quan giữa biểu hiện GPC3 và độ biệt hóa mơ học theo WHO (2010)..53
Bảng 3.19 Liên quan giữa biểu hiện GPC3 và độ mô học theo Edmondson-Steiner 53
Bảng 3.20 Biểu hiện của GPC3 trong tế bào u và mô xung quanh u .......................54
Bảng 4.1 So sánh tuổi trung bình của bệnh nhân CTBG giữa các nghiên cứu ........56
Bảng 4.2 So sánh tỷ lệ CTBG theo giới tính giữa các nghiên cứu ...........................57

.

xii
Bảng 4.3 So sánh tình trạng nhiễm HBV và HCV giữa các nghiên cứu ..................58
Bảng 4.4 Số lượng u của các nghiên cứu khác nhau ................................................60
Bảng 4.5 So sánh kích thước trung bình u với các nghiên cứu khác........................61
Bảng 4.6 So sánh tỷ lệ cấu trúc mô học giữa các nghiên cứu ..................................62
Bảng 4.7 So sánh tỷ lệ các loại tế bào u giữa các nghiên cứu ..................................62
Bảng 4.8 So sánh độ biệt hóa giữa các nghiên cứu ..................................................63
Bảng 4.9 So sánh độ mô học giữa các nghiên cứu ...................................................64
Bảng 4.10 So sánh tỷ lệ xâm nhập mạch máu vi thể giữa các nghiên cứu ...............66
Bảng 4.11 So sánh tỷ lệ biểu hiện Glypican-3 giữa các nghiên cứu ........................67
Bảng 4.12 So sánh mức độ biểu hiện Glypican-3 trên mô u giữa các nghiên cứu ...68

.


xiii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Phân bố tỷ lệ CTBG theo nhóm tuổi .....................................................34
Biểu đồ 3.2 Phân bố tỷ lệ CTBG theo nhóm tuổi theo giới tính ..............................35
Biểu đồ 3.3 Phân bố tỷ lệ nhiễm HBV và HCV .......................................................35
Biểu đồ 3.4 Phân bố tỷ lệ số lượng u ........................................................................36
Biểu đồ 3.5 Phân bố tỷ lệ kích thước u .....................................................................37
Biểu đồ 3.6 Phân bố tỷ lệ cấu trúc mô học ...............................................................37
Biểu đồ 3.7 Phân bố tỷ lệ loại tế bào u .....................................................................39
Biểu đồ 3.8 Phân bố tỷ lệ độ biệt hóa mơ học theo Tổ chức y tế thế giới 2010 .......41
Biểu đồ 3.9 Phân bố tỷ lệ độ mô học theo Edmondson-Steiner ...............................41
Biểu đồ 3.10 Mức độ viêm ở mô gan không u theo bảng điểm Ishak Modified HAI ..44
Biểu đồ 3.11 Mức độ xơ hóa ở mơ gan không u theo bảng điểm Ishak Modified HAI..45
Biểu đồ 3.12 Mức độ biểu hiện Glypican-3 trên tế bào u ........................................48

.


xiv

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Đại thể dạng nốt, với hình ảnh nhiều nốt vệ tinh xung quanh ....................5
Hình 1.2 Đại thể dạng khối lớn, chiếm gần trọn thùy gan .........................................6
Hình 1.3 CTBG dạng bè .............................................................................................7
Hình 1.4 CTBG dạng giả tuyến ..................................................................................8
Hình 1.5 CTBG dạng đặc ...........................................................................................8
Hình 1.6 CTBG dạng xơ phiến, với nhiều thể hyaline và thể nhạt màu. ...................9
Hình 1.7 CTBG dạng xơ hóa ....................................................................................10
Hình 1.8 CTBG dạng biểu mơ-lymphơ ....................................................................10
Hình 1.9 CTBG dạng sarcơm ...................................................................................11
Hình 1.10 CTBG với tế bào u có nhân dị dạng ........................................................12
Hình 1.11 CTBG dạng tế bào sáng ...........................................................................12
Hình 1.12 CTBG dạng tế bào hình thoi ....................................................................13
Hình 1.13 CTBG với các tế bào u sản xuất mật .......................................................13
Hình 1.14 CTBG biệt hóa rõ ....................................................................................14
Hình 1.15 CTBG biệt hóa vừa ..................................................................................15
Hình 1.16 CTBG biệt hóa kém .................................................................................15
Hình 1.17 CTBG, độ mơ học độ I theo Edmondson and Steiner ............................16
Hình 1.18 CTBG, độ mơ học độ II theo Edmondson and Steiner ............................17
Hình 1.19 CTBG, độ mơ học độ III theo Edmondson and Steiner ..........................17
Hình 1.20 CTBG, độ mô học độ IV theo Edmondson and Steiner ..........................18
Hình 1.21 Hình ảnh xâm nhập mạch máu vi thể ......................................................19
Hình 1.22 Cấu trúc phân tử của GPC3 .....................................................................21

.


xv
Hình 1.23 Sơ đồ nguyên lý của sự tham gia của GPC3 trong CTBG ......................23
Hình 1.24 GPC3 dương tính (++) .............................................................................27
Hình 1.25 GPC3 dương tính (+) ...............................................................................27
Hình 1.26 GPC3 biểu hiện âm tính trên tế bào u .....................................................27
Hình 3.1 Các tế bào gan ung thư xếp dạng bè 2-3 lớp tế bào ..................................38
Hình 3.2 Các tế bào u gan tạo trúc dạng đặc ............................................................38
Hình 3.3 CTBG dạng giả tuyến ................................................................................39
Hình 3.4 CTBG loại tế bào cổ điển ..........................................................................40
Hình 3.5 CTBG loại tế bào sáng ..............................................................................40
Hình 3.6 Hiện tượng hoại tử trong khối u ................................................................42
Hình 3.7 Đám tế bào ung thư nằm trong lịng mạch ................................................43
Hình 3.8 Biểu hiện của Glypican-3 ..........................................................................48

.


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư gan là một trong các loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới, đồng
thời là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong nhóm bệnh do ung thư gây ra [13].
Ở Việt Nam, tỷ lệ mới mắc ung thư gan xếp hàng đầu và là nguyên nhân gây tử vong
cao nhất ở nam giới, hàng thứ 6 ở nữ giới vào năm 2018 [13], [78]. Trong các loại
ung thư gan, carcinôm tế bào gan (CTBG) chiếm tỷ lệ cao nhất, từ 75% - 85% tuỳ
theo các nghiên cứu khác nhau trên thế giới [3], [4], [12].
Hầu hết các trường hợp CTBG xuất hiện trên nền một bệnh lý gan mạn tính và

xơ gan. Trong đó, tình trạng nhiễm virus viêm gan là yếu tố nguy cơ hàng đầu của
CTBG [6], [12], [13], [100].
Có nhiều phương pháp điều trị CTBG như phẫu thuật cắt gan, nút mạch hóa chất
(TACE), đốt khối u bằng sóng cao tầng (RFA), điều trị nhắm trúng đích…nhưng tiên
lượng bệnh cịn rất xấu do tình trạng kháng điều trị, tái phát, di căn và tỷ lệ tử vong
cao, khả năng sống 5 năm sau điều trị khoảng 17%-69%, tỷ lệ tái phát 77-100% [12],
[22], [78]. Tiên lượng của bệnh nhân CTBG phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau
như các yếu tố dịch tễ, nguyên nhân sinh bệnh, các yếu tố liên quan đến đặc điểm giải
phẫu bệnh của khối u, chức năng của phần gan còn lại cũng như khả năng đáp ứng
điều trị của bệnh nhân.
Glypican-3 (GPC3) được phát hiện trong mô phôi thai nhi, đặc biệt hơn khi được
phát hiện trong mơ gan và túi nỗn hồng nhưng ở mơ người trưởng thành ít thấy
biểu hiện [19], [35]. Vì vậy, biểu hiện của GPC3 có thể là dấu hiệu đặc trưng cho cơ
quan có nguồn gốc từ nội bì túi nỗn hồng. Các nghiên cứu gần đây cho thấy cơ
quan người trưởng thành bình thường khơng biểu hiện GPC3, nhưng mRNA và
protein GPC3 có thể tái xuất hiện trong suốt q trình chuyển dạng ác tính, hầu hết
được ghi nhận trong các trường hợp CTBG [15], [38].
Năm 1997, tác giả Hsu phát hiện ra mRNA GPC3 trong các trường hợp ung thư
gan nhưng lại khơng có ở mơ gan bình thường kế cận, và các tổn thương gan lành
tính [44]. Các nghiên cứu mới đây cho thấy những trường hợp bệnh có biểu hiện

.


2
GPC3 thì có thể dự hậu xấu hơn, vì tỷ lệ sống còn 5 năm thấp hơn hẳn đối với nhóm
khơng biểu hiện GPC3 [52], [60], [93], [105].
Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã xác định vai trò của dấu ấn GPC3 trong chẩn
đoán CTBG với các tổn thương gan lành tính, cũng như vai trị của GPC3 là một
trong những dấu ấn có liên quan đến tiên lượng xấu của các trường hợp CTBG [9],

[22], [34], [37], [106].
Câu hỏi nghiên cứu:
Biểu hiện của Glypican-3 trên tế bào u bằng phương pháp nhuộm hóa mơ miễn
dịch có thực sự giúp ích cho chẩn đốn carcinơm tế bào gan hay khơng?
Tại Việt Nam, cho đến nay chưa có cơng trình nghiên cứu nào về đặc điểm giải
phẫu bệnh và biểu hiện dấu ấn Glypican-3 trong carcinôm tế bào gan được công bố.
Với những động lực trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài này nhằm đáp ứng nhu
cầu chẩn đoán sớm, điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân carcinôm tế bào gan ở Việt
Nam.
Với các mục tiêu:
1. Khảo sát các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan.
2. Xác định tỷ lệ biểu hiện của Glypican-3 trong carcinôm tế bào gan.
3. Khảo sát mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng-giải phẫu bệnh và biểu
hiện của Glypican-3 trên carcinôm tế bào gan.

.


3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan
1.1.1 Dịch tễ
Hiện nay, carcinôm tế bào gan là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ ba trong
nhóm tử vong do ung thư trên tồn thế giới. CTBG là ung thư thường gặp xếp hàng
thứ 5 ở nam và thứ 7 ở nữ trên toàn cầu. Năm 2012, Việt Nam có gần 22.000 trường
hợp mới mắc ung thư gan, đứng hàng thứ 2 ở nam giới với khoảng 16.800 trường hợp
(xuất độ 40,2 trường hợp trên 100.000 người), đứng hàng thứ 9 ở nữ giới chiếm
khoảng 5.200 trường hợp (xuất độ 10.9 trường hợp trên 100.000 người) [4]. Tỷ lệ tử
vong cao (95%) với khoảng 21.000 trường hợp, tỷ lệ nam:nữ khoảng 4:1, tuổi trung

bình khoảng 50-55 tuổi. Theo số liệu của Globocan, năm 2018, số ca ung thư mắc
mới ở Việt Nam tăng lên gần 165.000 ca/96,5 triệu dân. Trong đó gần 70% trường
hợp tử vong, tương đương 115.000 ca. Tính chung cả hai giới, 5 loại ung thư có tỷ lệ
mắc nhiều nhất tại Việt Nam gồm: ung thư gan, hơn 25.000 ca (15,4%), kế đó là ung
thư phổi (14,4%), ung thư dạ dày (10,6%), ung thư vú, ung thư đại tràng [13]. Ở các
nước Đông Á và vùng hạ sa mạc Sahara, CTBG là nguyên nhân gây tử vong hàng
đầu. Nhìn chung, khu vực có tỷ lệ lưu hành CTBG gan cao cũng là vùng dịch tễ của
virus viêm gan B. Tuy nhiên tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B giữa các vùng trong một
khu vực có sự khác biệt nhau, điều này cho thấy có sự tác động của yếu tố mơi trường
ví dụ như phơi nhiễm với aflatoxin [12], [78], [81].
Trái ngược với sự gia tăng CTBG ở Mỹ, tỷ lệ mới mắc CTBG lại giảm ở khu vực
Hong Kong, Trung Quốc nơi có tỷ lệ mới mắc CTBG giảm, một phần có liên quan
đến chủng ngừa virus viêm gan B cho trẻ em và giảm sự phơi nhiễm với aflatoxin ở
ngũ cốc [12], [13]. Đồng nhiễm virus viêm gan B và C cũng được quan sát trong
nhiều trường hợp bệnh ở nhiều quốc gia. Ví dụ ở Nhật, tỷ lệ lưu hành virus viêm gan
B ở mức trung bình nhưng tỷ lệ mới mắc CTBG tương đối cao [13].
Tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi, khác biệt tùy theo chủng tộc và vùng địa lý.
Độ tuổi mắc bệnh trung bình khoảng 30-40 tuổi ở vùng nguy cơ cao, và 60-70 tuổi ở
vùng nguy cơ thấp [78]. Ở hầu hết các quốc gia trên thế giới, CTBG thường xảy ra ở

.


4
nam, tỷ lệ nam:nữ có thể thay đổi từ 2:1 đến 5:1. Nhiều khối u có biểu hiện thụ thể
androgen, có thể do andogen kích hoạt sự tăng trưởng và phát triển của khối u. Nam
giới có nhiều nguy cơ hơn như nhiễm virus viêm gan B, uống rượu, hút thuốc lá
[12][14].
1.1.2 Các yếu tố nguy cơ
Virus viêm gan B và C đóng vai trị quan trọng trong các bệnh lý gan mạn tính do

virus gây ra. Nguyên nhân chính của CTBG ở vùng Châu Á và vùng Sahara Châu Phi
là virus viêm gan B. Hơn 400 triệu trường hợp virus viêm gan B trên toàn thế giới
tiến triển thành CTBG mà khơng qua hoặc có qua giai đoạn trung gian là xơ gan [12].
Khoảng 70% - 90% các trường hợp CTBG xuất hiện trên nền một bệnh lý gan mạn
tính và xơ gan. Trong đó, các yếu tố nguy cơ chính chủ yếu dẫn đến CTBG là xơ gan,
tình trạng nhiễm viêm gan siêu vi. Ở các nước Tây Âu, Nhật Bản và Mỹ, nguyên
nhân chính của CTBG là tình trạng nhiễm virus viêm gan C qua giai đoạn trung gian
xơ gan, sau đó tiến triển thành CTBG. Mức độ xơ gan cũng là một yếu tố nguy cơ
gây tử vong ở bệnh nhân CTBG do tình trạng suy tế bào gan, cũng như tình trạng xơ
gan gây ra việc giảm chịu đựng của gan để có thể điều trị phẫu thuật hoặc hóa trị, xạ
trị [14], [73]. Nhóm ngun nhân cịn lại gồm viêm gan nhiễm mỡ khơng do rượu,
béo phì, đái tháo đường và các bệnh lý rối loạn chuyển hóa khác. Các yếu tố gây độc
cho tế bào gan bao gồm rượu, aflatoxin, sắt, thuốc trừ sâu và một nhóm lớn các chất
gây độc khác. Đặc biệt là steroid sinh dục và các dẫn xuất của nó có thể làm tăng
nguy cơ ung thư gan. Ngồi ra cịn có một số rối loạn chuyển hóa bẩm sinh như bệnh
Wilson, bệnh dự trữ glycogen, bệnh tyrosin máu. Sự kết hợp các nhóm nguyên nhân
này với nhiễm virus viêm gan B và C, xơ gan làm tăng nguy cơ tiến triển thành CTBG.
1.1.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan
1.1.3.1 Đại thể
Hầu hết các trường hợp CTBG có mật độ mềm, thường có những vùng hoại tử, ngoại
trừ loại CTBG dạng xơ phiến hay loại xơ hóa. CTBG có nhiều dạng đại thể khác nhau.
Hiện nay, trên thế giới có nhiều bảng phân loại CTBG khác nhau dựa trên đặc điểm đại
thể. Có 3 dạng: nốt (thường là một khối to), đa ổ hoặc lan tỏa (có khi tồn bộ gan).

.


5

Hình 1.1 Đại thể dạng nốt, với hình ảnh nhiều nốt vệ tinh xung quanh

(Nguồn: Rosai and Ackerman's Surgical Pathology [73] )
CTBG có thể phát triển lan rộng trong nhu mơ gan hoặc có thể tạo ra các nốt vệ
tinh. Di căn trong gan qua tĩnh mạch cửa thường gặp và tăng tỷ lệ thuận với kích
thước khối u. Xâm lấn vào ống mật chủ ít gặp trên lâm sàng. Phổi là cơ quan di căn
xa thường gặp nhất, kế đến là hạch bạch huyết, xương và tuyến thượng thận. CTBG
thường xâm nhập, có khi hình thành những đám tế bào ung thư xâm nhập theo tĩnh mạch
cửa, tĩnh mạch gan, tĩnh mạch chủ. Tế bào ung thư lan rộng theo các nhánh tĩnh mạch
cửa là nguyên nhân chính gây ra di căn trong gan của CTBG [12], [14], [34], [81].
Khi có xơ gan, CTBG thường nằm trong vỏ bao xơ. Ngược lại, gan khơng có xơ
hóa thì khối u có khuynh hướng khơng có vỏ bao. Mặt cắt của khối u mềm hơn so
với mô gan không u. CTBG có thể phát triển lan rộng dần trong nhu mơ gan hoặc có
thể tạo ra các nốt vệ tinh. Đa phần bệnh nhân CTBG được phát hiện ở giai đoạn trễ.
Khoảng 70-80% bệnh nhân lần đầu được chẩn đoán với khối u có kích thước lớn hơn
5 cm. Kích thước khối u cũng là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng. Khối
u có kích thước càng lớn thì có tiên lượng xấu hơn. Các u nhỏ hơn 2 cm đường kính,
có tiên lượng tốt hơn hẳn và tái phát chậm hơn các khối u có kích thước lớn hơn.
Nhiều nghiên cứu chứng minh các khối u có đường kính nhỏ hơn 2 cm và trong vỏ
bao có thể điều trị triệt để. Các khối u này cũng ít có xâm nhập mạch máu, ít di căn
xa hơn các khối u lớn.

.


6

Hình 1.2 Đại thể dạng khối lớn, chiếm gần trọn thùy gan
(Nguồn: Rosai and Ackerman's Surgical Pathology [73] )
Một số tác giả gọi những tổn thương u này là CTBG sớm và thường có độ biệt
hóa rõ. Các khối u đa ổ cũng là một chỉ dấu tiên lượng xấu [14], [20], [25].
1.1.3.2 Vi thể

Trên tiêu bản nhuộm Hematoxylin & Eosin (HE), tiêu chẩn chẩn đoán CTBG chủ
yếu dựa vào thay đổi về cấu trúc mô học và tế bào học [12]. Về mặt cấu trúc, có ba
đặc điểm quan trọng cần lưu ý. Đầu tiên là mất cấu trúc khoảng cửa thật sự (gợi ý
quan trọng của khối u ác tính). Thứ hai là có một cấu trúc mơ học bất thường (các
mạch máu bất thường với kích thước khác nhau và thường không đi kèm với ống mật,
tĩnh mạch hoặc mô liên kết). Thứ ba là sự sắp xếp bất thường của các tế bào tạo thành
các bè gan với số lớp tế bào dày lên, dạng đặc, dạng giả tuyến hoặc dạng hỗn hợp
[14], [21], [87]. Thay đổi về tế bào gồm có hình dạng và kích thước nhân khơng điển
hình, nhân tăng sắc, hạt nhân rõ, đơi khi tế bào có nhiều nhân, tỷ lệ nhân/bào tương
tăng, bào tương có thể ít hoặc nhiều, có thể thối hóa nước, dạng hạt hoặc ái toan, có
thể vùi trong bào tương. Hầu hết các khối u có kích thước nhỏ hơn 1 cm thường biệt hóa
rõ và đồng nhất. Tuy nhiên, khoảng 40% các trường hợp khối u có kích thước 1 cm – 3

.


7
cm thường có các mức độ biệt hóa khác nhau, vùng biệt hóa kém hơn thường nằm về
phía trung tâm khối u [8], [12], [14], [87].
Cấu trúc mô học
Theo bảng phân loại của Tổ chức y tế thế giới (2010), CTBG được sắp xếp theo
3 loại cấu trúc cơ bản thường gặp nhất: dạng bè, dạng giả tuyến và dạng đặc [12].
Dạng bè: thường gặp nhất ở CTBG loại biệt hóa rõ và loại biệt hóa vừa, chiếm
khoảng 70% các trường hợp. Các tế bào u phát triển trong những dải với độ dày khác
nhau, các dải này được ngăn cách bởi các khoảng mạch dạng xoang. Các khối u biệt
hóa rõ có kiểu hình cấu trúc bè nhỏ. Các khoảng mạch dạng xoang có nhiều mức độ
giãn khác nhau hoặc đơi khi khó nhận ra do bị ép dẹp bởi các tế bào u [12], [87].

Hình 1.3 CTBG dạng bè
(Nguồn: Atlas of liver pathology [21])

Dạng giả tuyến: 10% các trường hợp CTBG thường có kiểu hình dạng tuyến,
thường kết hợp với dạng bè. Cấu trúc này được gọi “giả tuyến” hoặc “giả túi tuyến”
vì những cấu trúc này khơng phải là cấu trúc tuyến thật sự, đó là tiểu quản mật bất
thường hình thành giữa các tế bào u [14]. Cấu trúc này được tạo nên hầu hết bởi một
lớp các tế bào u. Cấu trúc giả tuyến thường chứa các dịch có protein, thường nhuộm
dương tính với PAS và âm tính với mucicarmine hoặc xanh Alcian [87]. Chất mật có
thể hiện diện. Sự giãn rộng các nang của cấu trúc giả tuyến có thể xảy ra. Do vậy cấu
trúc giả tuyến thường ít gặp ở các khối u biệt hóa rõ [14].

.


8

Hình 1.4 CTBG dạng giả tuyến
(Nguồn: Atlas of liver pathology [21])
Dạng đặc: khoảng 20% các trường hợp, thường gặp ở các khối u biệt hóa kém.
Các khoảng mao mạch dạng xoang khơng rõ, có dạng khe, làm cho khối u có hình
ảnh dạng đặc [12], [87].

Hình 1.5 CTBG dạng đặc
(Nguồn: Atlas of liver pathology [21])
Một số biến thể đặc biệt như: dạng xơ phiến, dạng xơ hóa, dạng khơng biệt hóa,
dạng lymphơ-biểu mơ, dạng sarcơm [12], [21], [87].

.


9
Về mô học, CTBG dạng xơ phiến gồm các tế bào đa diện với bào tương ái toan,

nhân bọng, hạt nhân lớn. Những điểm đặc biệt này được tìm thấy trong vùng tiếp hợp
xơ hóa định nghĩa cho những đặc tính của CTBG dạng xơ phiến. Các trường hợp này
có thể nhầm là dạng kết hợp carcinôm tế bào gan-đường mật. Tiên lượng của CTBG
dạng xơ phiến tốt hơn các CTBG dạng điển hình khởi phát từ xơ gan, nhưng tương
tự như các CTBG khởi phát ở trường hợp không xơ gan [14], [34].

Hình 1.6 CTBG dạng xơ phiến, với nhiều thể hyaline và thể nhạt màu.
(Nguồn: Atlas of liver pathology: A pattern-based approach [87])
CTBG dạng xơ hóa: chiếm 5% các trường hợp CTBG. Đặc điểm xơ hóa nổi bật
với các dải sợi xơ dọc theo các mao mạch dạng xoang. Hầu hết các khối u này phát
triển trực tiếp dưới vỏ bao gan. Trong các trường hợp ung thư đa ổ, một vài ổ có thể
có biểu hiện kiểu hình xơ hóa phát triển trong khi các ổ khác biểu hình kiểu hình
CTBG dạng cổ điển. Tiên lượng tốt được báo cáo trong một vài trường hợp bệnh.
CTBG dạng xơ hóa khơng nên nhầm lẫn với carcinơm đường mật hoặc CTBG dạng
xơ phiến. Ngồi ra, tình trạng xơ hóa có thể xảy ra sau hóa trị, xạ trị, hoặc TACE.
Những trường hợp xơ hóa sau điều trị cần phân biệt với CTBG dạng xơ hóa. Thuật
ngữ CTBG dạng xơ hóa được dùng cho các khối u phát triển ở trường hợp khơng xơ
gan nhưng có thể liên quan với tăng canxi máu.

.