Đánh giá kết quả hóa trị hỗ trợ ung thư vú giai đoạn i, ii, iii có biểu hiện quá mức her2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

PHẠM THỊ ANH THƢ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ
HÓA TRỊ HỖ TRỢ UNG THƢ VÚ
GIAI ĐOẠN I, II, III
CÓ BIỂU HIỆN QUÁ MỨC HER2

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

PHẠM THỊ ANH THƢ

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ
HÓA TRỊ HỖ TRỢ UNG THƢ VÚ
GIAI ĐOẠN I, II, III
CÓ BIỂU HIỆN QUÁ MỨC HER2
CHUYÊN NGÀNH: UNG THƢ
MÃ SỐ: 8720108

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS PHAN THỊ HỒNG ĐỨC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2019


LỜI CAM ĐOAN
Luận văn này là cơng trình nghiên cứu của cá nhân tôi, đƣợc thực hiện
dƣới sự hƣớng dẫn khoa học của TS. Phan Thị Hồng Đức. Các số liệu, kết
luận nghiên cứu đƣợc trình bày trong luận văn này hồn tồn trung thực.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm về lời cam đoan này.
Học viên

Phạm Thị Anh Thƣ


MỤC LỤC
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT-ANH ............................. 11
DANH MỤC BẢNG ...................................................................................... 14
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ................................................................................. 16
DANH MỤC HÌNH ....................................................................................... 16
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................... 2
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 3
1.1

Chẩn đoán ung thƣ vú....................................................... 3

1.2

Ung thƣ vú biểu hiện quá mức HER2 ...................................6
1.2.1 Kỹ thuật hóa mơ miễn dịch – HMMD ............................................. 8
1.2.2 Kỹ thuật lai tại chỗ gắn huỳnh quang – FISH .................................. 9
1.2.3 Các phƣơng pháp khác [39, 40]. .................................................... 11

1.3

Phân loại ung thƣ vú theo St. Gallen 2015............................ 12

1.4

Điều trị ung thƣ vú ......................................................... 15
1.4.1

Phẫu thuật .................................................................................. 15

1.4.3

Xạ trị.......................................................................................... 18

1.4.4

Hóa trị ........................................................................................ 19

1.4.5

Liệu pháp nội tiết ....................................................................... 27

1.4.6

Liệu pháp nhắm trúng đích......................................................... 27

CHƢƠNG II. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 31
2.1 Thiết kế nghiên cứu ............................................................. 31


2.2 Đối tƣợng nghiên cứu........................................................... 31
2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh.................................................................... 31
2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................ 32
2.3 Cỡ mẫu............................................................................. 32
2.4 Các bƣớc thực hiện

............................................................. 32

2.5 Thời gian và địa điểm nghiên cứu ........................................... 33
2.6 Các biến số nghiên cứu ......................................................... 33
2.7 Các tiêu chuẩn trong nghiên cứu ............................................ 34
2.8 Xử lý số liệu ....................................................................... 35
2.9 Y đức trong nghiên cứu ........................................................ 36
CHƢƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................. 37
3.1 Đặc điểm nhóm khảo sát ....................................................... 37
3.1.1 Một số đặc điểm chung của nhóm khảo sát.................................... 37
3.1.2 Điều trị .......................................................................................... 42
3.1.3 Theo dõi ........................................................................................ 46
3.1.4 Tái phát và/hoặc di căn .................................................................. 46
3.2 Kết quả hóa trị hỗ trợ ung thƣ vú giai đoạn I, II, III có biểu hiện quá
mức HER2. ............................................................................ 48
3.2.1 Sống cịn khơng bệnh 4 năm .......................................................... 48
3.2.2 Sống cịn tồn bộ 4 năm ................................................................ 49
3.2.3 Độc tính hóa trị hỗ trợ ................................................................... 49

3.3 Tƣơng quan giữa sống cịn khơng bệnh và sống cịn tồn bộ với một
số yếu tố tiên lƣợng. ................................................................. 54
3.3.1 Sống cịn khơng bệnh theo một số yếu tố tiên lƣợng...................... 54
3.3.2 Sống cịn tồn bộ theo một số yếu tố tiên lƣợng ............................ 61
CHƢƠNG IV. BÀN LUẬN .......................................................................... 70
4.1 Đặc điểm nhóm khảo sát ....................................................... 70
4.1.1 Một số đặc điểm của nhóm khảo sát .............................................. 70
4.1.2 Điều trị .......................................................................................... 71
4.1.3 Theo dõi ........................................................................................ 78
4.1.4 Tái phát ......................................................................................... 78
4.2 Kết quả hóa trị hỗ trợ ung thƣ vú giai đoạn I, II, III có biểu hiện quá
mức HER2 ............................................................................. 80
4.2.1 Sống cịn khơng bệnh của nhóm khảo sát ...................................... 80
4.2.2 Sống cịn tồn bộ của nhóm khảo sát ............................................. 80
4.2.3 Một số độc tính trong hóa trị hỗ trợ ............................................... 81
4.3 Tƣơng quan giữa sống cịn khơng bệnh và sống cịn tồn bộ với một
số yếu tố................................................................................. 86
4.3.1 Sống cịn khơng bệnh với một số yếu tố tiên lƣợng ....................... 86
4.3.2 Sống cịn tồn bộ với một số yếu tố tiên lƣợng .............................. 91
KẾT LUẬN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN
THƢ NGỎ
CHỈ SỐ HOẠT ĐỘNG CƠ THỂ THEO KARNOFSKY


BẢNG PHÂN ĐỘ ĐỘC TÍNH THEO CTCAE 4.03 của NCI
DANH SÁCH BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU

GIẤY CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN
CỨU Y SINH CỦA ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP.HCM
KẾT LUẬN CỦA HỘI ĐỒNG
BẢNG NHẬN XÉT CỦA NGƢỜI PHẢN BIỆN 1 VÀ 2
GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA LUẬN VĂN THEO Ý
KIẾN CỦA HỘI ĐỒNG


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG ANH
ADN

Axit Deoxyribo Nucleic

AJCC

American Joint Committee on Cancer

ARN

Axit ribonucleic

ASCO

American society of clinical oncology

CALGB

Cancer and Leukemia Group B

CEP 17

Chromosome 17 centromere

CI

Confidence interval

CISH

Chromogenic in situ hybridization

CTCAE

Common Terminology Criteria for Adverse Events

EBCTCG

Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group

EGFR

Epidermal growth factor receptor

ELISA

Enzyme-Link ImmunoSorbent Assay

ER

Estrogen Receptor

FDA

Food and Drug Administration

FISH

Fluorescence in situ hybridization

GNRH 1

Gonadotropin - Releasing Hormon 1

HER

Human epidermal growth factor receptor

HERA

Herceptin Adjuvant

HR

Hazard ratio

HR

Hormon Receptor

IARC

International Agency for Research on Cancer


IHC

Immunohistochemistry

KPS

Karnofsky index of performance status

LHRH

Luteinizing Hormon Releaseing Hormon

LVEF

Left Ventricular Ejection Fraction

M

Metastasis

MRI

Magnetic resonance imaging

N

Node

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NCCTG

North Central Cancer Treatment Group

NCI

National Cancer Institute

NCIC CTG National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group
NSABP

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

OS

Overall survival

PARP

Poly ADP ribose polymerase / PARP inhibitors

PFS

Progression-free survival

PR

Progesteron Receptor

RTK

Receptor tyrosine kinase

RT-PCR

Reverse transcription – polymerase chain reaction

T

Tumor

TOP2A

Topoisomerase IIα

WHO

World Health Organization


TIẾNG VIỆT
BN

Bệnh nhân

BVUB

Bệnh viện Ung bƣớu

TP HCM

thành phố Hồ Chí Minh


DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT-ANH
Tiếng Anh

Tiếng Việt

Acid deoxyribo nucleoic

ADN

American Joint Committee on
Cancer

Ủy ban hợp tác phòng chống

Acid ribo nucleoic

ARN

American society of clinical

oncology

Hiệp hội Ung thƣ lâm sàng Hoa Kỳ

Cancer and Leukemia Group B

Ung thƣ và bệnh bạch cầu nhóm B

Carcinoma

Ung thƣ tế bào biểu mơ

Chromosome 17 centromere

Tâm động nhiễm sắc thể số 17

Confidence interval

Khoảng tin cậy

Ung thƣ Hoa Kỳ

Chromogenic in situ hybridization Kỹ thuật lai tại chỗ gắn chất màu
Common Terminology Criteria for Tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất lợi
Adverse Events
Early Breast Cancer Trialists'
Collaborative Group

Nhóm hợp tác của những nhà nghiên
cứu thử nghiệm Ung thƣ vú giai đoạn

sớm

Epidermal growth factor receptor

Thụ thể yếu tố tăng trƣờng biểu bì

Enzyme-Link ImmunoSorbent
Assay

Xét nghiệm miễn dịch

Estrogen Receptor

Thụ thể Estrogen

Food and Drug Administration

Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc
của Hoa Kỳ


Fluorescence in situ hybridization

Kỹ thuật lai tại chỗ gắn huỳnh quang

Gene

Gen

Gene expression profiling

Mô tả biểu hiện gen

Gonadotropin - Releasing Hormon Hormon giải phóng FSH và LH
1
Human epidermal growth factor
receptor

Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì ở
ngƣời

Herceptin Adjuvant

Thử nghiệm hóa trị bổ trợ với Herceptin

Hazard ratio

Tỉ số nguy hại

International Agency for Research Tổ chức nghiên cứu Ung thƣ Quốc tế
on Cancer
Immunohistochemistry

Kỹ thuật lai tại chỗ

Karnofsky index of performance
status

Chỉ số hoạt động cơ thể theo Karnofsky

Luteinizing Hormon Releaseing
Hormon

Hormon giải phóng LH

Left Ventricular Ejection Fraction

Chỉ số tống máu thất trái

Lymphoma

Ung thƣ hệ tạo huyết

Metastasis

Di căn

Magnetic resonance imaging

Chụp cộng hƣởng từ

Node

Hạch vùng

National Comprehensive Cancer
Network

Mạng lƣới ung thƣ quốc gia Hoa Kỳ

National Cancer Institute

Viện ung thƣ quốc gia Hoa Kỳ


North Central Cancer Treatment
Group

Nhóm điều trị Ung thƣ trung tâm

National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group

Nhóm thử nghiệm lâm sàng của

miền Bắc Hoa Kỳ

Viện Ung thƣ quốc gia Canada

National Surgical Adjuvant Breast Dự án phẫu thuật hỗ trợ vú và ruột
and Bowel Project
quốc gia của Hoa Kỳ
Overall survival

Sống cịn tồn bộ

Progression-free survival

Sống cịn khơng bệnh tiến triển

Progesteron Receptor

Thụ thể Progesteron

Receptor tyrosine kinase

Thụ thể tyrosine kinase màng

Reverse transcription –
polymerase chain reaction

Kỹ thuật khuếch đại gen

Sarcoma

Ung thƣ mô mềm

Tumor

Bƣớu

Topoisomerase IIα

Gen topoisomerase IIα

World Health Organization

Tổ chức y tế Thế giới

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 7 ............................................. 5
Bảng 1.2 Các phân nhóm ung thƣ vú và đặc tính [34] ................................... 13
Bảng 3.1 Một số đặc điểm dịch tễ học ............................................................ 37
Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng và bệnh học ...................................................... 39
Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh học .......................................................................... 41
Bảng 3.4 Đặc điểm điều trị liên quan phẫu thuật............................................ 42
Bảng 3.5 Đặc điểm điều trị liên quan hóa trị hỗ trợ........................................ 44
Bảng 3.6 Đặc điểm liên quan điều trị hỗ trợ khác .......................................... 45
Bảng 3.7 Thời gian theo dõi ............................................................................ 46
Bảng 3.8 Tái phát và di căn ............................................................................. 46
Bảng 3.9 Vị trí tái phát/di căn ......................................................................... 47
Bảng 3.10 Đặc điểm liên quan hóa trị hỗ trợ .................................................. 49
Bảng 3.11 Độc tính hóa trị hỗ trợ ................................................................... 50
Bảng 3.12 Hiệu quả xử trí độc tính ................................................................. 51
Bảng 3.13 Độc tính theo tuổi .......................................................................... 52
Bảng 3.14 Ảnh hƣởng độc tính lên điều trị..................................................... 53
Bảng 3.15 Sống cịn khơng bệnh 4 năm theo đặc điểm dịch tễ ...................... 54
Bảng 3.16 Sống cịn khơng bệnh 4 năm theo đặc điểm lâm sàng bệnh học ... 54
Bảng 3.17 Sống cịn khơng bệnh 4 năm theo đặc điểm điều trị ..................... 58
Bảng 3.18 Phân tích đa biến các yếu tố tiên lƣợng liên quan sống cịn khơng
bệnh 4 năm ...................................................................................................... 60
Bảng 3.19 Sống cịn tồn bộ 4 năm theo đặc điểm dịch tễ ............................. 61
Bảng 3.20 Sống cịn tồn bộ 4 năm theo đặc điểm lâm sàng bệnh học .......... 62
Bảng 3.21 Sống cịn tồn bộ 4 năm theo đặc điểm điều trị ............................ 66
Bảng 3.22 Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lƣợng liên quan sống cịn
tồn bộ 4 năm .................................................................................................. 68


Bảng 4.1 So sánh phân bố nhóm tuổi với các nghiên cứu khác ..................... 70

Bảng 4.2 So sánh liệu pháp phẫu thuật với các nghiên cứu khác .................. 72
Bảng 4.3 So sánh tỉ lệ bệnh nhân điều trị nội tiết hỗ trợ với các nghiên cứu
khác ................................................................................................................. 77
Bảng 4.4 Tỉ lệ tái phát so với các nghiên cứu khác ........................................ 79
Bảng 4.5 So sánh độc tính giảm bạch cầu với nghiên cứu khác ..................... 82
Bảng 4.6 So sánh độc tính tiêu hóa với nghiên cứu khác ............................... 84
Bảng 4.7 So sánh độc tính lên tim với nghiên cứu khác ................................. 85
Bảng 4.8 So sánh đặc điểm liên quan sống còn không bệnh với nghiên cứu
khác ................................................................................................................. 87
Bảng 4.9 Bảng so sánh sống cịn khơng bệnh liên quan với thời gian trì hỗn
hóa trị............................................................................................................... 89
Bảng 4.10 So sánh sống cịn khơng bệnh liên quan với phác đồ hóa trị hỗ trợ
......................................................................................................................... 90
Bảng 4.11 So sánh sống cịn tồn bộ liên quan đặc điểm lâm sàng bệnh học
với nghiên cứu khác ........................................................................................ 91
Bảng 4.12 Bảng so sánh sống cịn tồn bộ liên quan với thời gian trì hỗn hóa
trị ..................................................................................................................... 94
Bảng 4.13 So sánh sống cịn tồn bộ liên quan phác đồ hóa trị hỗ trợ ........... 94


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Phân nhóm tuổi bệnh nhân trong nhóm khảo sát ........................ 39
Biểu đồ 3.2 Thời gian từ phẫu thuật đến hóa trị hỗ trợ................................... 43
Biểu đồ 3.1 Sống cịn khơng bệnh 4 năm của nhóm khảo sát ………………50
Biểu đồ 3.4 Sống cịn tồn bộ 4 năm của nhóm khảo sát ............................... 49
Biểu đồ 3.5 Sống cịn khơng bệnh 4 năm theo kích thƣớc bƣớu .................... 56
Biểu đồ 3.6 Sống cịn khơng bệnh 4 năm theo tình trạng hạch nách .............. 57
Biểu đồ 3.7 Sống cịn khơng bệnh 4 năm theo tình trạng thụ thể nội tiết....... 58
Biểu đồ 3.8 Sống cịn khơng bệnh 4 năm theo thời gian từ phẫu thuật đến hóa
trị hỗ trợ ........................................................................................................... 60

Biểu đồ 3.9 Sống cịn tồn bộ 4 năm theo kích thƣớc bƣớu ........................... 64
Biểu đồ 3.10 Sống cịn tồn bộ 4 năm theo tình trạng hạch nách ................... 65
Biểu đồ 3.11 Sống cịn tồn bộ 4 năm theo tình trạng thụ thể nội tiết ........... 66
Biểu đồ 3.12 Sống cịn tồn bộ 4 năm theo phác đồ hóa trị hỗ trợ ................. 68

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Gia đình HER2 ................................................................................... 6
Hình 1.2. Biểu hiện quá mức HER2 ................................................................. 7
Hình 1.3 Kỹ thuật HMMD ................................................................................ 9
Hình 1.4 Kỹ thuật FISH .................................................................................. 10
Hình 1.5 Vị trí TOP2A [18] ............................................................................ 22
Hình 1.6 Cơ chế tác động thuốc nhắm trúng đích .......................................... 30


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thƣ vú (UTV) là bệnh ung thƣ phổ biến ở nữ giới, nguyên nhân gây tử
vong hàng đầu do ung thƣ ở nữ. Theo Globocan 2018, trên tồn thế giới, năm
2018 có khoảng 2.088.849 trƣờng hợp mới mắc UTV và 626.679 trƣờng hợp
tử vong do UTV. Bệnh UTV phổ biến hơn ở các nƣớc phát triển. Tại Việt
Nam năm 2013 tỉ lệ mắc UTV ở mức 24,4/100.000 phụ nữ, đến năm 2018 đã
tăng lên tới 26,4 tƣơng đƣơng 15.229 ca mắc mới, trong đó có hơn 6.103 ca tử
vong [1]. Có 5-15% BN chƣa di căn hạch tại thời điểm chẩn đoán và 30-40%
BN di căn hạch sẽ tái phát trong 5 năm [4]. Có tới 60-70% BN UTV có thụ
thể nội tiết dƣơng tính; khoảng 15-20% BN UTV có biểu hiện quá mức HER2
[3]. Biểu hiện quá mức HER2 là dấu hiệu tiên lƣợng xấu cho sự tái phát và tử
vong [60]. Tình trạng HER2 (gen và protein) có thể dự đốn về khả năng
kháng tamoxifen [29]; độ nhạy cảm với anthracylins và taxanes [36],[62].Sự
phát triển các tác nhân nhắm trúng đích chống HER2, đặc biệt là kháng thể
đơn dòng trastuzumab, đã cải thiện kết quả điều trị cho những BN UTV có
biểu hiện quá mức HER2. Điều trị bệnh di căn, trastuzumab cho thấy hiệu quả

cải thiện kết quả lâm sàng khi dùng với hóa trị, so với chỉ dùng hóa trị [70].
Trong điều trị hỗ trợ, trastuzumab đƣợc dùng tuần tự hoặc đồng thời với hóa
trị làm giảm nguy cơ tái phát một nửa và tỉ lệ tử vong một phần ba
[64],[42],[58]. Các tác nhân nhắm trúng đích chống HER2 đƣợc tìm ra cải
thiện đáng kể kết quả điều trị đã có sẵn trên thị trƣờng, nhƣng quá tốn kém
đối với các quốc gia kém phát triển và đang phát triển.
Vậy trong bối cảnh hiện nay, những BN UTV giai đoạn sớm có biểu hiện
q mức HER2 khơng có khả năng điều trị với liệu pháp nhắm trúng đích thì
hóa trị hỗ trợ có kết quả và độc tính nhƣ thế nào? Từ đó rút ra kinh nghiệm
điều trị.


Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đánh giá kết quả và độc tính của
hóa trị hỗ trợ trong UTV giai đoạn I, II, III có biểu hiện quá mức HER2.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỉ lệ sống cịn khơng bệnh 4 năm và sống cịn tồn bộ 4 năm
của BN UTV giai đoạn I, II, III có biểu hiện quá mức HER2 đƣợc hóa
trị hỗ trợ.
2. Khảo sát một số yếu tố liên quan đến sống còn khơng bệnh và sống cịn
tồn bộ.
3. Đánh giá độc tính trên huyết học, tiêu hóa, tim mạch của liệu pháp hóa
trị hỗ trợ BN UTV giai đoạn I, II, III có biểu hiện quá mức HER2.


CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Chẩn đoán ung thƣ vú
UTV là ung thƣ phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Tỉ lệ mắc UTV
ngày càng gia tăng do các yếu tố về môi trƣờng, chế độ ăn, di truyền, nội tiết.
Tuy nhiên tỉ lệ tử vong do bệnh này đƣợc giữ ổn định nhờ các thành tựu đạt
đƣợc trong sàng lọc phát hiện bệnh sớm và điều trị [4].

Nhờ các phƣơng pháp sàng lọc phát hiện bệnh sớm bằng tự khám vú,
khám lâm sàng định kỳ và chụp nhũ ảnh đã giảm đáng kể tỉ lệ tử vong do
UTV. Hiện tại, các phƣơng pháp sinh thiết đặc biệt là sinh thiết dƣới hƣớng
dẫn của các phƣơng tiện chẩn đốn hình ảnh ngày càng đƣợc sử dụng rộng
rãi. Chẩn đoán xác định UTV dựa vào khám lâm sàng, các cận lâm sàng (nhũ
ảnh, siêu âm vú, MRI vú…) và giải phẫu bệnh [3].
Đánh giá giai đoạn trong UTV theo AJCC 7 (2010)
Bướu nguyên phát:
Tx: không xác định bƣớu ngun phát.
T0: khơng có bằng chứng về sự hiện diện bƣớu.
T1: bƣớu có đƣờng kính lớn nhất ≤ 2cm.
T1mic: xâm lấn vi thể ≤ 0,1cm.
T1a: bƣớu có đƣờng kính lớn nhất ≤ 0,5 cm.
T1b: 0,5 cm < bƣớu có đƣờng kính lớn nhất ≤ 1cm.
T1c: 1cm < bƣớu có đƣờng kính lớn nhất ≤ 2cm.
T2: 2cm < bƣớu có đƣờng kính lớn nhất ≤ 5cm.
T3: bƣớu có đƣờng kính lớn nhất > 5cm.
T4: bƣớu có kích thƣớc bất kỳ, xâm nhiễm trực tiếp thành ngực hoặc da.


T4a: bƣớu xâm lấn thành ngực.
T4b: phù nề da (bao gồm da cam), loét da, sang thƣơng vệ tinh ở da.
T4c: cả T4a và T4b.
T4d: Carcinom vú dạng viêm.
Hạch lympho vùng trên lâm sàng trước mổ
Nx: Không xác định các hạch lympho vùng.
N0: Không di căn hạch lympho vùng.
N1: Di căn hạch nách cùng bên chặng I, II.
N2: Di căn hạch nách cùng bên chặng I, II dính hoặc cố định trên lâm sàng,
hoặc có di căn hạch vú trong nhƣng khơng có hạch nách trên lâm sàng.

N2a: Di căn hạch nách cùng bên chặng I, II dính vào nhau hoặc dính vào tổ
chức khác.
N2b: Di căn hạch vú trong cùng bên trên lâm sàng nhƣng không di căn hạch
nách chặng I, II.
N3: Di căn hạch hạ đòn cùng bên (hạch nách nhóm III) có hoặc khơng có
hạch chặng I, II; hoặc di căn hạch vú trong cùng bên trên lâm sàng và di căn
hạch nách chặng I, II; hoặc di căn hạch thƣợng địn cùng bên có hoặc khơng
có di căn hạch nách hoặc di căn hạch vú trong.
N3a: Di căn hạch hạ đòn cùng bên.
N3b: Di căn hạch vú trong và hạch nách cùng bên.
N3c: Di căn hạch thƣợng đòn cùng bên.
Hạch lympho vùng trên lâm sàng sau mổ (pN)
pN: Hạch vùng khơng đánh giá đƣợc (ví dụ đã đƣợc lấy bỏ trƣớc đó, hoặc
khơng gửi giải phẫu bệnh).
N0: hạch vùng không di căn.


N1: di căn 1-3 hạch
N2: di căn 4-9 hạch; hoặc hạch vú trong trên lâm sàng nhƣng khơng có di căn
hạch nách.
N3: di căn từ 10 hạch trở lên; hoặc hạch hạ địn (nhóm III).
Di căn xa:
Mx: Khơng thể xác định di căn xa.
M0: Khơng có di căn xa.
M1: Có di căn xa (kể cả di căn hạch lympho trên đòn cùng bên).
Bảng 1.1 Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 7
Giai đoạn 0

Tis

N0

Giai đoạn I

T1

N0

T0

N1

T1

N1

T2

N0

T2

N1

T3

N0

T0

N2

T1

N2

T2

N2

T3

N1

T3

N2

T4

N0

T4

N1

T4

N2

Bất kể T

N3

Giai đoạn IIA

Giai đoạn IIB

Giai đoạn IIIA

Giai đoạn IIIB
Giai đoạn IIIC

Giai đoạn IV
Bất kể T
Bất kể N
Nguồn: American Joint Committee on Cancer 2010

M0

M1


1.2 Ung thƣ vú biểu hiện quá mức HER2
Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì gồm bốn loại thụ thể: EGFR hay HER1,
HER2, HER3 và HER4. Trong đó đƣợc biết đến và đƣợc nghiên cứu nhiều
nhất là HER2.

Hình 1.1 Gia đình HER2
Nguồn: American Association for Cancer Research 2014

HER2 nằm trên nhiễm sắc thể 17q12 [59]. Lần đầu tiên đƣợc xác định là
một gen từ bƣớu nguyên bào thần kinh chuột đã biến đổi các tế bào NIH 3T3
[68]. King và cộng sự báo cáo DNA từ ung thƣ biểu mơ tuyến vú ở ngƣời
khuếch đại gen này. Trình tự của oncogene neu tƣơng đồng với oncogene erbB và phosphoprotein 185 kD của nó có liên quan về mặt kháng nguyên với
thụ thể của yếu tố tăng trƣởng biểu bì [10]. Các thành viên khác trong gia
đình thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì là: HER1 (EGFR), HER3 (erbB3) và
HER4 (erbB4). Tất cả 4 RTKs đều là glycoprotein tiểu đơn vị xuyên màng có
miền liên kết ngoại bào, miền xuyên màng và miền xúc tác tyrosine kinase
nội bào.


Hình 1.2. Biểu hiện quá mức HER2
Nguồn: Slamon D.J. et al. Science. 1987;235:177-182
Hƣớng dẫn ASCO năm 2007 công nhận rằng HER2 là yếu tố tiên lƣợng
quan trọng trong điều trị UTV xâm lấn. Do đó, HER2 nên đƣợc đánh giá ở tất
cả các BN UTV nguyên phát tại thời điểm chẩn đoán hoặc tái phát để lựa
chọn phƣơng pháp điều trị phù hợp. Việc chuẩn hóa các kỹ thuật xét nghiệm
để đánh giá chính xác tình trạng HER2 cũng rất quan trọng. Hiện tại xét
nghiệm HER2 đƣợc thực hiện bằng nhiều phƣơng pháp: HMMD, FISH,
CISH, RT-PCR, phƣơng pháp ELISA, Dual-ISH.
Trong tất cả các xét nghiệm này, HMMD và FISH là các xét nghiệm đƣợc
sử dụng thƣờng xuyên nhất để đánh giá tình trạng HER2 trong UTV và phần
lớn xét nghiệm HER2 bắt đầu bằng sàng lọc bằng HMMD [16],[65].


Sự biểu hiện quá mức HER2 thƣờng liên quan với grad mô học cao, tỉ lệ
tăng trƣởng tế bào cao, thụ thể nội tiết âm tính, đột biến gen p53, khuếch đại
gen topoisomerase IIα…
1.2.1 Kỹ thuật hóa mơ miễn dịch – HMMD
Kỹ thuật đo lƣờng đƣợc sử dụng phổ biến nhất hiện nay. HMMD là kỹ

thuật đánh giá thụ thể HER2 - sản phẩm protein của gen HER2 trên bề mặt tế
bào. Khơng giống nhƣ những phƣơng pháp hóa mơ miễn dịch khác, hầu hết là
định tính thì sự đánh giá HER2 trong HMMD là phƣơng pháp bán định lƣợng
vì HER2 biểu hiện trên tất cả các tế bào biểu mơ tuyến vú. Do đó để đánh giá
đầy đủ thụ thể HER2 của một khối bƣớu vú ác tính thì cần thiết lập một sự
tƣơng quan giữa số lƣợng thụ thể HER2 trên bề mặt tế bào và sự phân bố
cũng nhƣ mức độ bắt chất nhuộm của mẫu mô khi nhuộm HMMD [39],[40].
Một bảng tính điểm đã được dùng để chuẩn hóa phương pháp này:
 1(+): màng tế bào bƣớu xâm lấn bắt màu rải rác, nhạt.
 2(+): màng tế bào bƣớu xâm lấn bắt màu hoàn toàn, mỏng, nhạt ≥
30%.
 3(+): màng tế bào bƣớu xâm lấn màu hoàn toàn, dày, đậm ≥ 30%.


Kết quả

Tiêu bản
mẫu

Bệnh phẩm
UTV

Hình 1.3 Kỹ thuật HMMD
Nguồn: Bond Oracle HER2 IHC System
Nhiều nghiên cứu cho thấy khi áp dụng HMMD trên một mẫu bệnh phẩm
đƣợc xử lý, cố định tốt, thì dựa vào kết quả cho thấy một sự tƣơng ứng khá
chặt chẽ giữa mức độ khuếch đại gen với mức độ biểu hiện của protein do gen
đó mã hóa. Lợi điểm của HMMD là tiện lợi, rẻ tiền, mẫu thử nghiệm dễ bảo
quản sau khi đã phân tích, và chỉ cần sử dụng kính hiển vi thơng thƣờng khi
quan sát. Bất lợi của phƣơng pháp này đó là chịu ảnh hƣởng của một số yếu

tố lên kết quả, đó là điều kiện bảo quản trƣớc đó, thời gian và kỹ thuật cố định
bệnh phẩm, loại kháng thể dùng để nhuộm (đơn dòng hay đa dòng), và quan
trọng hơn cả đó là khó khăn khi áp dụng bảng tính điểm để có kết luận chính
xác [39, 40].
1.2.2 Kỹ thuật lai tại chỗ gắn huỳnh quang – FISH
Đây là phƣơng pháp đánh giá mức độ khuếch đại của gen. Lợi điểm là có
hệ thống đánh giá kết quả khách quan hơn. So sánh giữa 2 kỹ thuật HMMD
và FISH cho thấy có sự tƣơng hợp khá tốt về kết quả ở cả nhóm bệnh nhân
UTV mới hay UTV đã có di căn. Tuy nhiên, có một tỉ lệ khá lớn trƣờng hợp