Luận án tiến sĩ đánh giá hiệu quả điệu trị bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng bằng liệu pháp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

HUỲNH VĂN KHOA

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP
METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN
LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG MỨC ĐỘ NẶNG

Chuyên ngành: Nội Khoa
Mã số: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Lê Anh Thư
2. PGS.TS. Lê Thu Hà

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y;
Đảng ủy, Ban Giám Đốc bệnh viện Chợ Rẫy đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học
tập và thực hiện luận án.
Tôi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến cơ PGS.TS. Lê Anh Thư và cô PGS.TS.
Lê Thu Hà đã tận tình dành nhiều thời gian quý báu hướng dẫn, giúp đỡ tơi trong suốt

q trình học tập, thực hiện và hồn chỉnh luận án.
Tơi xin trân trọng cảm ơn cô PGS.TS. Nguyễn Thị Phi Nga Chủ nhiệm bộ môn
Khớp –Nội Tiết, cô PGS.TS. Nguyễn Oanh Oanh và thầy PGS.TS. Đồn Văn Đệ,
Ngun Chủ nhiệm Bộ mơn Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y; các
Thầy Cô trong Bộ môn Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết, Học viện Quân y và các
Thầy Cơ trong Hội đồng chấm luận án đã tận tình đóng góp nhiều ý kiến quý báu và
tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi hồn thành tốt q trình học tập và thực hiện
luận án.
Tơi xin trân trọng cảm ơn q thầy cơ, cán bộ nhân viên phịng Sau đại học,
Học viện Quân y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình học tập và thực
hiện hiện luận án.
Tôi xin cảm ơn khoa xét nghiệm Huyết Học, Trung Tâm Truyền Máu Huyết
Học, Khoa Sinh Hóa, Khoa Siêu Âm, Khoa Thăm Dị Chức Năng, Khoa Chẩn Đốn
Hình Ảnh; tập thể cán bộ nhân viên khoa Nội Cơ Xương Khớp đã giúp đỡ tơi trong
q trình thu thập số liệu và thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ, động viên tơi
trong q trình học tập và thực hiện luận án.
Cuối cùng, Tơi xin giành tình cảm và lịng biết ơn sâu sắc đến gia đình, ba mẹ
và vợ con tôi đã luôn động viên, giúp đỡ tơi trong suốt q trình học tập và nghiên cứu
để hoàn thành luận án.

Hà Nội, tháng 9 năm 2018

Huỳnh Văn Khoa


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận án này là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi,
tất cả các số liệu trong luận án là trung thực và chưa công bố trong bất kỳ cơng

trình nào.
Tác giả

Huỳnh Văn Khoa


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cám ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ, sơ đồ


DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TT
1.
2.
3.
4.
5.

6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.

36.
37.
38.
39.

Chữ viết tắt
ACR
ANA
Anti-dsDNA
Anti-Sm
ASP
AZP
BC, TC
BN
C3, C4
CD
eGFR
HA
HCQ
HCTH
Ig
IVIG
IL10
IL6
KT
LA
MD
MMF
MP
MTX

NSAID
PBMCs
sIL
sILR
SLE
SLEDAI

Chữ viết đầy đủ
American College of Rheumatology
Antinuclear Antibody
Anti double stranded DNA antibodies
Anti Smith antibody
Antiphospholipid Syndrome
Azathioprine
Bạch Cầu, Tiểu Cầu
Bệnh Nhân
Complement 3, Complement 4
Cluster of Differentiation
Estimated Glomerular Filtration Rate
Huyết Áp
Hydroxychloroquine
Hội Chứng Thận Hư
Immunoglobulin
Immune Globulin Intravenous
Interleukin 10
Interleulin 6
Kháng Thể
Lupus Anticoalulant
Miễn Dịch
Mycophenolat Mofetil

Methylprednisolone
Methotrexate
Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug
Peripheral Blood Mononuclear Cells
Serum Interleukin
Serum Interleukin Receptor
Systemic Lupus Erythematosus
Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity

TBMMN
TB
THA
TGFB
TKTƯ
TM
TNFA
VS
MP xung

Index
Tai Biến Mạch Máu Não
Trung Bình
Tăng Huyết Áp
Transforming Growth Factor Beta
Thần kinh trung ương
Tĩnh Mạch
Tumor Necrosis Factor Alpha
Tốc độ lắng máu
Liệu pháp truyền methylprednisolone TM liều

TT

Chữ viết tắt

Chữ viết đầy đủ
cao (Pulse Methylprednisolone)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

10

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh mạn tính, biểu hiện lâm sàng rất đa
dạng, đặc trưng bởi sự sinh ra các tự kháng thể gây ra các rối loạn điều hòa
của hệ thống miễn dịch [1]. Lupus ban đỏ hệ thống có thể gặp mọi lứa tuổi kể
cả trẻ em và người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ nữ mắc bệnh chiếm tới 90% các
trường hợp, thường gặp ở phụ nữ trẻ tuổi nhất là lứa tuổi sau dậy thì và trong
độ tuổi sinh sản [1], [2].
Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của sự phát sinh và hình
thành bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện vẫn chưa rõ ràng, vì có sự đóng góp
của rất nhiều yếu tố. Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình và gen đóng vai
trị quan trọng có liên quan đến bệnh. Tuy nhiên hầu hết các trường hợp mắc
bệnh lupus ngoài yếu tố gen được xác định cịn tìm thấy liên quan đến nhiều
yếu tố mơi trường khác [1], [3]. Trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thì sự rối
loạn đáp ứng miễn dịch có liên quan đến các tế bào miễn dịch như lympho T,
lympho B, các tự kháng thể, globulin miễn dịch, các cytokin đóng vai trò rất
quan trọng [1], [4]. Nghiên cứu các yếu tố tham gia vào rối loạn đáp ứng miễn
dịch trong lupus ban đỏ hệ thống (SLE) sẽ làm rõ hơn cơ chế bệnh sinh và tìm
ra các giải pháp điều trị phù hợp.
Diễn tiến lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống thường biểu hiện
bằng những đợt tiến triển và những đợt lui bệnh. Biểu hiện lâm sàng các đợt
tiến triển của bệnh thường ở da, khớp, huyết học, tổn thương các cơ quan nội
tạng (thận, tim mạch, hô hấp…). Tổn thương nặng ở các cơ quan nội tạng
thường là nguyên nhân trực tiếp hoặc gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong
[1].

11

Trên thế giới, việc dùng methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch
(xung trị liệu – pulse therapy) đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc ức chế
miễn dịch đã được dùng cho các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt kịch
phát nặng đe dọa tính mạng và nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu quả [5], [6],
[7].
Tại Việt Nam, trong thực hành lâm sàng chúng tôi cũng đã sử dụng
methylprednisolone (MP) liều cao truyền tĩnh mạch điều trị cho một số
trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt tiến triển nặng. Một số nghiên cứu về
hiệu quả của liệu pháp methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (TM)
bước đầu ghi nhận có hiệu quả [8], [9]. Tuy nhiên hiện chưa có nghiên cứu
nào đánh giá đầy đủ về hiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị này, nhất là
trong trường hợp lupus có đợt tiến triển nặng tổn thương đa cơ quan. Vì vậy
chúng tơi tiến hành nghiên cứu này với các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu một số đặc điểm biến đổi miễn dịch, phân tích mối liên
quan với tổn thương cơ quan đích và với mức độ hoạt động của bệnh (chỉ
số SLEDAI) ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ nặng.
2. Đánh giá kết quả điều trị của liệu pháp methylprednisolone xung kết
hợp với điều trị nền sau 12 tuần ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức
độ nặng.


12

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN CHUNG VỀ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG
1.1.1. Dịch tễ học
Tỉ lệ mắc bệnh lupus vào khoảng 40 ca trên 100.000 dân ở Bắc Âu và

khoảng 200 ca trên 100.000 dân ở những người da đen và người châu Á. Ở
Mỹ số người mắc bệnh lupus khoảng 250.000 ca, tại Pháp khoảng 20.000 đến
40.000 ca [1],[2]. Tỉ lệ bệnh nhân sống sau 4 năm vào khoảng 50% vào năm
1950, đã tăng lên đáng kể trong nhiều thập kỉ qua và hiện nay tỉ lệ sống sau
15 năm đã đạt tới khoảng 80% [10], [11].
1.1.2. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh
Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế chính xác của SLE hiện vẫn chưa rõ
ràng. Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình, tỉ lệ mắc bệnh tương ứng ở
những người sinh đôi cùng trứng vào khoảng 25 - 30% và ở những người sinh
đôi khác trứng là 5%. Khoảng 10% bệnh nhân lupus tìm thấy có ít nhất một
người trong gia đình họ mắc bệnh này. Như vậy yếu tố gen đóng vai trị quan
trọng có liên quan đến bệnh. Ngồi yếu tố gen được xác định bệnh SLE cịn
tìm thấy liên quan đến nhiều yếu tố môi trường khác [1].
Bệnh có liên quan đến nhiều yếu tố như:
- Gen liên quan đến bệnh: Các nghiên cứu về gen trên hệ Human leukocyte
antigen (HLA) cho thấy người có HLA-DR2, HLA-DR3 tăng nguy cơ mắc
bệnh lupus ban đỏ hệ thống gấp 3 lần. Vấn đề gen cịn tìm thấy có liên quan
đến sự hiện diện một số kháng thể tự miễn như anti-Sm, anti-Ro, anti –La,
anti-nRNP, anti-DNA [12].
- Giới tính, hormon: Khoảng 90% bệnh nhân lupus là nữ nên vấn đề hormon
sinh dục nữ được cho là có liên quan đến bệnh. Phụ nữ khi mang thai sẽ làm


13

trầm trọng thêm bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Tuy vậy vai trò của hormon đối
với bệnh lupus vẫn còn chưa rõ ràng [13].
- Các yếu tố môi trường: Một vài loại thuốc có thể gây ra bệnh lupus như
procainamide, hydralazine, quinidine [14]. Vai trò của virus Epstein –Bar
(EBV): một nghiên cứu đối chứng ở trẻ em và người trẻ cho thấy sự hiện diện

của kháng thể kháng EBV DNA tới 99% trên bệnh nhân SLE. Vai trò của tia
cực tím: 70% bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống nhạy cảm với tia cực tím có
trong ánh nắng mặt trời [1].
- Vai trò của các kháng thể tự miễn: Các kháng thể tự miễn và bằng chứng
liên quan đến bệnh học của chúng ở bệnh nhân lupus đã được nhiều nghiên
cứu chứng minh [1], [15].
- Tổn thương mô do kháng thể tự miễn ở bệnh nhân lupus: Hầu hết các
nghiên cứu kháng thể tự miễn liên quan đến tổn thương mô ở bệnh nhân lupus
tập trung chủ yếu ở vai trị của anti-dsDNA ở bệnh thận lupus. Sự tổn thương
mơ do phức hợp miễn dịch kháng thể tự miễn – nucleosome lắng đọng ở
màng đáy cầu thận. Phức hợp miễn dịch này sẽ kích hoạt hệ thống bổ thể, gây
nên tình trạng viêm cầu thận. Một giả thuyết khác cho rằng kháng thể antidsDNA, anti-nucleosome, hoặc cả hai kháng thể này phản ứng với protein của
thận, điều này tác động trực tiếp gây ra bệnh lý của tế bào thận [1], [14].
- Vai trị của tế bào T: Sự hình thành các phức hợp miễn dịch đưa đến tổn
thương mô cần có kháng ngun và vai trị điều hịa miễn dịch của tế bào T.
Tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting cell-APC) sẽ trình diện
kháng nguyên cho tế bào T, q trình này cịn sự tham gia của cơ chế kích
thích hoặc ức chế (được gọi là T giúp đỡ -T help). Tế bào T sẽ kích hoạt tế
bào B tạo ra các kháng thể tự miễn trong bệnh lupus [1], [16].
- Vai trò của tế bào B: Nồng độ tế bào B được kích thích có liên quan đến
nồng độ anti-dsDNA trong huyết tương [17].


14

- Nguồn kháng nguyên trong bệnh lupus:
Nguồn các kháng nguyên là từ mảnh vỡ các tế bào do kết quả của quá
trình chết chương trình của tế bào (apoptosis). Trong quá trình chết chương
trình, các tế bào chết tạo ra các mảnh vỡ như ADN, các protein histone và các
loại protein khác, đặc biệt là các thành phần của nhân tế bào. Các kháng

nguyên này có thể khởi động phản ứng miễn dịch. Các kháng nguyên này bao
gồm nucleosom, Ro62, Ro50, phospholipid [1], [16].
- Vai trò của các cytokine trong bệnh SLE: Vai trò cụ thể của các cytokine
trong cơ chế bệnh sinh SLE đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [1],
[18], [19].
- Tóm tắt cơ chế bệnh sinh SLE
Yếu tố cơ địa:
HLA DR3/2
Gen điều hòa miễn dịch
Nồng độ bổ thể
Nồng độ hormon

Yếu tố mơi trường:
Tia cực tím
Vi khuẩn
Thuốc

Đáp ứng miễn dịch tự miễn:
Tăng hoạt động tế bào B/tế bào T-hoạt hóa
Tăng tỉ lệ CD4/CD8 tế bào T
Khiếm khuyết giải phóng phức hợp miễn dịch
Rối loạn dung nạp

Sản xuất KT tự miễn:
Tế bào chết chương trình và tự tiếp xúc
Tự nhận biết
Phản ứng với kháng thể lạ

Sơ đồ 1.1. Tóm tắt về cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống
Nguồn: theo Mok C.C. và cs. (2003) [1]

1.1.3. Các biểu hiện lâm sàng
Bệnh lupus ban đỏ hệ thống gây tổn thương nhiều cơ quan. Biểu hiện
chung thường không đặc hiệu hay gặp như: sốt, mệt mỏi, khó chịu, chán ăn,


15

sụt cân…Tuỳ vào mức độ tổn thương của các cơ quan mà bệnh cảnh lâm sàng
ở đó thể hiện nổi trội hơn. Các biểu hiện lâm sàng có thể gặp như sau:
1.1.3.1. Biểu hiện ở hệ cơ – xương- khớp
Chiếm 95% các trường hợp, đau nhiều khớp hoặc viêm khớp là biểu
hiện thường gặp. Viêm khớp trong bệnh lupus thông thường khơng đưa đến
hủy khớp, hiếm khi có biến dạng khớp [20]. Viêm cơ hoặc đau cơ, yếu cơ
trong đợt tiến triển của bệnh lupus ban đỏ hệ thống cũng có thể gặp [21], [22].
1.1.3.2. Biểu hiện ở da – niêm mạc
Tổn thương da ở bệnh nhân lupus gặp 80% các trường hợp [1]. Các tổn
thương loét niêm mạc miệng, vịm hầu và mũi. Da nhạy cảm ánh sáng. Ngồi
ra có thể gặp tổn thương da dạng đĩa, rụng tóc... [21], [23].
1.1.3.3. Tổn thương hệ hô hấp
Tổn thương hệ hô hấp ở bệnh nhân SLE rất đa dạng từ tổn thương tràn
dịch màng phổi (gặp 50%) cho đến các tổn thương viêm phổi do SLE với
nhiều mức độ khác nhau tùy theo tiến triển của bệnh [24]. Viêm phổi mô kẽ
lâu dài đưa đến xơ hoá phổi, tăng áp động mạch phổi [21].
Biểu hiện tổn thương nặng trong tổn thương phổi là xuất huyết phế
nang. Biểu hiện lâm sàng của xuất huyết phế nang là bệnh nhân ho khạc ra
máu và nhanh chóng đưa đến suy hơ hấp cấp. Xuất huyết phế nang là một
biểu hiện nặng của SLE và cần phải điều trị kịp thời bằng các biện pháp ức
chế miễn dịch mạnh, tiên lượng tử vong rất cao [24].
1.1.3.4. Tổn thương mạch máu

Có thể gặp các biểu hiện như hiện tượng Raynaud, loét hoại tử đầu chi,
tăng huyết áp, tắc mạch nhất là khi bệnh đi kèm với hội chứng kháng
phospholipid, viêm mạch hệ thống... [21], [25].
Biểu hiện hội chứng kháng phospholipid khi có một trong các tiêu
chuẩn lâm sàng và một trong các tiêu chuẩn sinh học như sau:


16

Tiêu chuẩn lâm sàng
1. Huyết khối: có một hoặc nhiều đợt bị huyết khối động mạch, tĩnh
mạch hoặc ở các mạch máu nhỏ trong các mô hoặc cơ quan.
2. Biểu hiện sản khoa:
- Một hoặc nhiều lần thai chết lưu ở tuần thứ 2 trở đi hoặc
- Một hoặc nhiều lần sinh non ở trước 34 tuần vì bong nhau hoặc
suy nhau thai nặng hoặc
- Một hoặc nhiều lần sẩy thai liên tiếp trước 10 tuần khơng có
ngun nhân giải phẫu hoặc hormon của mẹ và khơng có bất
thường nhiễm sắc thể của mẹ hoặc cha.
Tiêu chuẩn sinh học
1. Hiện diện kháng thể chống đông lưu hành và kháng prothrombinase
ở hai lần định lượng ít nhất là 10 tuần.
2. Kháng thể kháng anti-cardiolipin type IgG và/hoặc IgM ở hai lần
định lượng cách nhau ít nhất 12 tuần ở nồng độ trung bình hoặc cao
bằng phương pháp Elisa chuẩn.
3. Kháng thể kháng anti-β2glycoprotein I- type IgG và/hoặc IgM ở hai
lần định lượng ở nồng độ trung bình hoặc cao bằng phương pháp
Elisa chuẩn.
Nguồn: theo Wilson W.A. và cs. (1999) [26]

1.1.3.5. Tổn thương tim
Viêm màng ngoài tim (khoảng 30%), tổn thương van tim, viêm cơ tim,
rối loạn nhịp, suy tim, viêm nội tâm mạc Libman Sack gặp ở SLE có hội
chứng kháng phospholipid [27]. Biểu hiện nặng trong lupus đợt tiến triển
nặng là viêm cơ tim cấp đưa đến suy tim cấp và phù phổi cấp. Cần phải chẩn
đoán sớm biểu hiện viêm cơ tim cấp để áp dụng các liệu pháp ức chế miễn
dịch mạnh nhằm hạn chế tử vong [28].
1.1.3.6. Tổn thương thận


17

Gặp 30 đến 50% các trường hợp, tổn thương thận thường xuất hiện sau
tổn thương khớp, da, phổi hoặc tim. Thường gặp là hội chứng viêm cầu thận
cấp, hội chứng thận hư và suy thận [21]. Các biểu hiện bất thường xét nghiệm
trong tổn thương thận lupus như: giảm độ thanh thải creatinin < 60 ml/phút
và/hoặc protein niệu > 0,5g/24 giờ và/hoặc HC niệu (+) hoặc BC niệu (+).
Sinh thiết thận thường được thực hiện trong trường hợp có suy thận sẽ giúp
chẩn đoán và phân loại tổn cầu thận [21], [29], [30].
Phân loại tổn thương thận theo Tổ chức Y tế Thế giới như sau:
Phân loại
Độ I

Tổn thương theo mô bệnh học
Viêm cầu thận màng với tổn thương tối thiểu:
Cầu thận bình thường với quan sát kính hiển vi thơng thường, nhưng

Độ II

có lắng đọng phức hợp miễn dịch khi nhuộm miễn dịch huỳnh quang

Viêm cầu thận màng tăng sinh: tăng sinh tế bào màng và lắng đọng

Độ III

phức hợp miễn dịch ở nhuộm miễn dịch huỳnh quang
Viêm cầu thận khu trú:
Tổn thương hoạt động hoặc không hoạt động, tổn thương một phần
hoặc tồn bộ, có hoặc khơng tổn thương màng, tổn thương chiếm
50% cầu thận:

a.

Tổn thương tăng sinh khu trú hoạt động

b.

Tổn thương hoạt động và mạn tính: viêm cầu thận tăng
sinh khu trú và xơ hóa

c.
Độ IV

Tổn thương mạn tính khơng hoạt động: viêm cầu thận

khu trú xơ hóa
Viêm cầu thận lan tỏa:
Tổn thương > 50% cầu thận

1. Tổn thương hoạt động: viêm cầu thận lan tỏa, một phần hoặc
toàn bộ, và kèm theo tăng sinh

2. Tổn thương hoạt động và mạn tính: viêm cầu thận lan tỏa, một
phần hoặc tồn bộ, tăng sinh và xơ hóa


18

Phân loại

Độ V

Tổn thương theo mô bệnh học
3. Tổn thương khơng hoạt động và mạn tính: viêm cầu thận lan
tỏa, một phần hoặc từng ổ, xơ hóa
Viêm cầu thận ngồi màng:
Tổn thương > 50% ở bờ mặt cầu thận trong > 50% cầu thận.

Độ VI

Tổn thương có thể phối hợp với độ III hoặc IV
Xơ hóa cầu thận tiến triển: > 90% cầu thận bị xơ hóa tồn bộ
Nguồn: theo Cameron J.S. (1999) [29]

Thông thường biểu hiện nặng tổn thương thận hay gặp trong SLE là hội
chứng thận hư. Một biểu hiện khác hiếm gặp hơn là viêm cầu thận cấp tiến
triển nhanh. Đối với các biểu hiện nặng của tổn thương thận thì cũng cần phải
điều trị tích cực bằng các biện pháp ức chế miễn dịch mạnh [29], [31].
1.1.3.7. Tổn thương huyết học
Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Có thể gặp giảm cả 3 dịng tế
bào máu ngoại vi hoặc chỉ giảm 1 dòng. Thiếu máu do tan máu hay gặp trên

những bệnh nhân có phản ứng Coombs trực tiếp (hoặc Screening test) dương
tính. Biểu hiện tán huyết tự miễn nặng và xuất huyết giảm tiểu cầu nặng cũng
là biểu hiện nặng của đợt tiến triển. Chỉ định điều trị các trường hợp này cần
phải đùng các biện pháp như MP xung và ức chế miễn dịch mạnh [32].
1.1.3.8. Tổn thương thần kinh – tâm thần
Biểu hiện rất đa dạng gồm: nhức đầu, chóng mặt, rối loạn tâm thần,
động kinh, vận động bất thường, liệt do tổn thương thần kinh trung ương hoặc
ngoại biên. Một số biểu hiện khác hiếm gặp như mê sảng, hội chứng GuillainBarré, viêm màng não vô khuẩn, các bệnh thần kinh tự miễn, hội chứng thối
hóa myelin, bệnh một dây thần kinh, múa giật, nhược cơ, bệnh tủy sống, bệnh
dây thần kinh sọ và tổn thương đám rối thần kinh [33].
Năm 1999 hội khớp học Hoa Kì đã đưa ra bảng dang mục các tổn
thương thần kinh-tâm thần của lupus:
Tại hệ thống thần kinh trung ương


19

1. Viêm màng não nước trong
2. Bệnh mạch máu não
3. Hội chứng mất myelin
4. Đau đầu (bao gồm đau đầu migrain, đau đầu nhẹ, tăng huyết áp)
5. Rối loạn vận động (múa giật)
6. Viêm tủy cắt ngang
7. Cơn động kinh
8. Trạng thái lú lẫn cấp
9. Rối loạn lo âu
10. Rối loạn nhận thức
11. Rối loạn cảm xúc
12. Loạn thần
Hệ thống thần kinh ngoại biên

1. Viêm đa dây rễ thần kinh (hội chứng Guillain -Barre)
2. Rối loạn hệ thần kinh thực vật
3. Bệnh tổn thương đơn dây thần kinh
4. Bệnh nhược cơ
5. Bệnh của dây thần kinh sọ
6. Bệnh đám rối thần kinh
7. Bệnh đa dây thần kinh [34].
Tổn thương thần kinh trung ương được xem là biểu hiện nặng của đợt
tiến triển của SLE và cần phải điều trị tích cực nhằm hạn chế tử vong, hạn chế
di chứng của bệnh. Trong lâm sàng đơi lúc rất khó phân biệt tổn thương do
các nguyên nhân khác như: nhồi máu não, xuất huyết não, tắc mạch não, viêm
màng não do nhiễn khuẩn...Các thăm dị cận lâm sàng và MRI não có cản từ
có thể giúp chẩn đốn phân biệt tình trạng này [33], [34].
1.1.3.9. Tổn thương hệ tiêu hóa


20

Tổn thương hệ tiêu hóa rất đa dạng có thể gặp trong đợt tiến triển của
bệnh lupus ban đỏ hệ thống như: viêm gan, viêm tụy, viêm ruột, viêm phúc
mạc, có thể có gan to và/hoặc lách to.
1.1.3.10. Tổn thương mắt
Viêm các mao mạch võng mạc, viêm kết mạc, viêm thần kinh võng
mạc, khô mắt. Biểu hiện viêm và xuất huyết võng mạc do viêm mạch được
xem là biểu hiện nặng cần phải điểu trị bằng các biện pháp ức chế miễn dịch
mạnh nhằm hạn chế di chứng mù lòa về sau [35], [36].
1.1.4. Biểu hiện sinh học (xét nghiệm cận lâm sàng)
Bệnh lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh tự miễn tổn thương nhiều cơ
quan nên các bất thường về xét nghiệm cũng rất đa dạng và phong phú.
1.1.4.1. Huyết học

Cơng thức máu (CTM): giảm cả 3 dịng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu
hoặc chỉ 1 dòng. Giảm bạch cầu chủ yếu là bạch hạt và bạch cầu lympho.
Biểu hiện CTM có thể gặp như sau:
− Thiếu máu thường dưới hai dạng là thiếu máu do viêm nhất là ở giai đoạn
tiến triển của bệnh và thiếu máu do tan máu tự miễn.
− Giảm bạch cầu nhất là giai đoạn bệnh hoạt động thường là giảm bạch cầu
lympho hoặc bạch cầu hạt.
− Giảm tiểu cầu thường hiếm khi đưa đến xuất huyết, trong nhiều trường
hợp giảm tiểu cầu nặng khơng đáp ứng với trị liệu thơng thường thì được
xem như lupus đợt tiến triển nặng [37].
− Tán huyết tự miễn: Trong nhiều trường hợp bệnh nhân bị tán huyết miễn
dịch nặng thì được xem như đợt tiến triển nặng, thơng thường bệnh nhân
có thiếu máu nặng kèm theo Coombs test (+) và/hoặc Screening test (+)
[32].
1.1.4.2. Hội chứng viêm sinh học: VS máu tăng, CRP tăng vừa phải, tăng
gammaglobulin và alpha-2 globulin [38].


21

1.1.4.3. Sinh hóa máu: Có thể tăng men gan, tăng LDH và CPK, giảm
albumin máu, suy thận, rối loạn điện giải, tăng men tim trong viêm cơ tim…
[21], [38].
1.1.4.4. Bất thường về bổ thể và các globulin miễn dịch: Thông thường
trong đợt tiến triển nồng độ C3, C4 giảm, tăng một số globulin MD [39], [40].
1.1.4.5. Thay đổi các cytokine: biến đổi các cytokine trong SLE có đợt tiến
triển rất khác nhau tùy theo nghiên cứu [41], [42], [43].
1.1.4.6. Xét nghiệm nước tiểu:
Thơng thường sẽ có bất thường trong xét nghiệm tổng phân tích nước
tiểu khi lupus có tổn thương thận: Protein nước tiểu (+) trong trường hợp tổn

thương thận (thông thường > 0,5g/24h), HC niệu (+), BC (+), trụ tế bào, trụ
hạt, trụ ống hoặc hỗn hợp [29], [38].
1.1.4.7. Các kháng thể tự miễn
1.1.5. Chẩn đoán bệnh lupus
Chẩn đoán SLE dựa vào tiêu chuẩn của Hội thấp khớp Hoa Kỳ năm
1982 và được bổ sung, cập nhật năm 1997 [44].
1.2. ĐẶC ĐIỂM LOẠN MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN ĐỎ
HỆ THỐNG
1.2.1. Các tự kháng thể tự miễn
Các nghiên cứu mô bệnh học tổn thương ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ
thống cho thấy có sự hiện diện tình trạng viêm, sự lắng đọng kháng thể và bổ
thể. Năm 1967 nghiên cứu mơ thận ở bệnh nhân lupus có tổn thương thận
thấy có sự hiện diện của anti-dsDNA. Vai trò của anti-dsDNA trong cơ chế
bệnh sinh bệnh lupus đã được khẳng định. Anti-dsDNA là kháng thể có độ
đặc hiệu cao 70% ở bệnh nhân lupus so với 0,5% ở người dân hoặc ở bệnh
nhân có bệnh tự miễn khác. Nồng độ anti-dsDNA trong huyết thanh bệnh
nhân phản ánh sự tiến triển của bệnh [1], [45].


22

Việc nghiên cứu sinh thiết thận ở bệnh nhân bị bệnh thận lupus còn xác
định các tự kháng thể khác như anti-La, anti-Ro, anti-C1q, anti-Sm. Tuy vậy
có nhiều bằng chứng cho thấy rằng viêm thận lupus liên quan đến antidsDNA, anti-nucleosome, và anti-α-actinin. Các kháng thể tự miễn và bằng
chứng liên quan đến bệnh học của chúng ở bệnh nhân lupus được mô tả ở
bảng dưới đây:
Kháng thể đặc hiệu

Tần suất

Biểu hiện lâm sàng chính

Anti-dsDNA
Anti –Nucleosome
Anti- Ro
Anti – La
Anti – Sm
Anti-NMDA receptor
Anti –Phospholipid
Anti -α Actinin
Anti - C1q

%
70 -80
60- 90
30- 40
15 -20
10-30
33- 50
20- 30
20
40- 50

Thận, da
Thận, da
Da, thận, vấn đề tim mạch thai nhi
Vấn đề tim mạch thai nhi
Bệnh thận
Bệnh não
Tắc mạch, sẩy thai

Bệnh thận
Bệnh thận

Nguồn: theo Dema B. và Charles N. (2016) [46]

Các kháng thể tự miễn trong SLE: Kháng thể kháng nhân (ANA), anti –
dsDNA và một số tự kháng thể khác (anti-Sm, anti –Ro, anti-phospholipid…):
− Kháng thể kháng nhân (ANA): Kháng thể kháng nhân là các tự kháng thể
kháng lại histone, chuỗi kép, chuỗi đơn DNA, phức hợp RNP và các thành
phần khác của nhân tế bào. Kỹ thuật xét nghiệm ANA bằng huỳnh quang
miễn dịch gián tiếp cho biết hiệu giá kháng thể và hình ảnh nhuộm màu
của nhân tế bào. Ở hầu hết các phòng xét nghiệm ANA dương tính với
hiệu giá kháng thể là 1:40. Màu nhuộm có thể lan tỏa hoặc đồng đều
(kháng thể kháng histone), hình móng ngựa (hình ảnh khơng phải phổ biến
thường do kháng thể protein vỏ nhân và kháng chuỗi kép dsDNA, dạng
đốm (kháng thể kháng Sm, RNP, Ro/SS-A, La/SS-B, và các kháng nguyên
khác), nhân, tâm động. Bệnh nhân thường có kháng thể kháng lại nhiều


23

thành phần của nhân, và các hình thái bắt màu của các tự kháng thể (ví dụ
như kháng histone) có thể cản trở việc phát hiện các kháng thể khác. ANA
dương tính xuất hiện ở nhiều bệnh bao gồm SLE và các bệnh thấp khác,
bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan, bệnh tăng sinh lympho và nhiễm trùng
mạn tính. Một số ANA dương tính do thuốc nhưng ít phổ biến như trong
hội chứng giống lupus. ANA hiệu giá thấp thường gặp ở người trưởng
thành khỏe mạnh; một phân tích chỉ ra rằng ANA hiệu giá ≥ 1:40 gặp ở
32% người bình thường, ≥ 1:160 gặp 5% người khỏe mạnh [1]. Trong
bệnh lupus ban đỏ hệ thống trong phần lớn các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ

dương tính rất cao > 95% trường hợp SLE có ANA (+) bằng kỹ thuật xét
nghiệm huỳnh quang miễn dịch gián tiếp [38]. Do vậy, nếu ANA âm tính
có giá trị rất tốt để loại trừ SLE và không cần thiết để xét nghiệm các
kháng thể kháng lại các thành phần nhân đặc hiệu như dsDNA, Sm,
Histone, RNP…Do đó khi xét nghiệm có ANA (+) thì cần phải tiếp tục
làm các xét nghiệm tự miễn khác để xác định các kháng thể đặc hiệu. Sử
dụng phương pháp huỳnh quang miễn dịch xét nghiệm ANA không có giá
trị trong theo dõi bệnh. Trong xét nghiệm ANA với phương pháp ELISA,
giá trị dự báo âm tính thấp hơn xét nghiệm ANA bằng phương pháp huỳnh
quang miễn dịch [38].
− Kháng thể kháng chuỗi kép (dsDNA): Tự kháng thể kháng dsDNA nhận
ra cặp base, bộ khung phosphat ribose của nó và cấu trúc xoắn kép. Hiện
nay phương pháp ELISA là phương pháp phổ biến dùng trong xét nghiệm
phát hiện dsDNA và đã thay thể phương pháp miễn dịch phóng xạ Farr
(Farr radioimmunoassay) và phương pháp nhuộm huỳnh quang miễn dịch
bằng trùng roi Crithidia luciliae. Anti-dsDNA xuất hiện ở SLE và hiếm khi
xuất hiện ở bệnh khác và ở người bình thường khỏe mạnh. Nếu khơng phải
SLE mà xuất hiện anti-dsDNA thì thường với hiệu giá thấp [47]. Anti-


24

dsDNA không xuất hiện ở hầu hết các dạng lupus do thuốc nhưng có thể
xuất hiện trong q trình điều trị bằng penicillamine, minocycline và thuốc
kháng yếu tố hoại tử u (anti–tumor necrosis factor agents). Anti-dsDNA
thường đặc hiệu cho lupus có tổn thương thận. Trong các nghiên các
nghiên cứu thì anti-dsDNA (+) khoảng 60 - 80% các trường hợp lupus và
việc theo dõi hiệu giá anti-dsDNA có vai trị trong việc đánh giá đợt tiến
tiển và đánh giá đáp ứng điều trị bệnh SLE, thơng thường nồng độ antidsDNA có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và có thể âm tính
trong giai đoạn bệnh ổn định hoặc khơng hoạt động [48]. Một vài nghiên

cứu ở nhóm bệnh nhân SLE chỉ ra rằng nồng độ anti-dsDNA trong máu
tương quan với biểu hiện lâm sàng đợt cấp tính của bệnh và đặc biệt viêm
thận lupus nhưng khơng có trong các tổn thương khác và mức độ tương
quan này có khác nhau giữa bệnh nhân này với bệnh nhân kia [49]. Đối
với hầu hết bệnh nhân hiệu giá kháng thể cao thường đến trước hoặc xuất
hiện đồng thời với đợt cấp của bệnh. Tuy nhiên, một số nhóm bệnh nhân
có biểu hiện đợt cấp mà khơng có anti-dsDNA và một số khác trong khi
bệnh đang trong giai đoạn không hoạt động thì lại có hiện tượng tăng nồng
độ kháng thể này trong máu, ngoài ra một số nghiên cứu cho thấy có sự
tăng nồng độ anti-dsDNA trước khi có biểu hiện lâm sàng SLE [50]. Độ
đặc hiệu của anti-dsDNA cho SLE là 97% và có thể đạt đến 100% khi mà
hiệu giá kháng thể cao, do đó anti-dsDNA dương tính có vai trị quan trọng
cho chẩn đốn SLE. Mặc khác do nồng độ kháng thể thay đổi theo thời
gian vì vậy có thể cao hoặc thấp hơn khi bệnh SLE ít hoạt động, do đó độ
nhạy của anti-dsDNA mỗi lần riêng lẻ là khảng 50%, nếu anti-dsDNA âm
tính khơng có vai trò loại trừ SLE [50].
− Kháng thể kháng Sm: Smith (Sm) được xác định ban đầu là kháng
nguyên ngoài nhân. Kháng thể kháng Sm nhận biết protein nhân gắn với


25

RNA, hình thành phức hợp liên quan với quá trình dịch mã của RNA
thông tin. Phương pháp ELISA ngày càng thay thế một cách rộng rãi cho
xét nghiệm bằng phương pháp miễn dịch khuếch tán để xác định kháng thể
kháng Sm. Bằng phương pháp huỳnh quang miễn dịch gián tiếp phát hiện
ANA, kháng thể kháng Sm cho hình ảnh bắt màu nhuộm lốm đốm. Kháng
thể kháng Sm đặc hiệu cao cho SLE, tuy nhiên chỉ xuất hiện 10 - 40% ở
các bệnh nhân SLE. Ở bệnh nhân SLE người da trắng thì tần suất xuất hiện
của kháng thể kháng Sm thấp hơn so với ở người da màu và gốc phi [51].

Nồng độ kháng thể có thể có liên quan đến tổn thương thận lupus, tuy
nhiên theo dõi bằng huyết thanh chẩn đốn kháng thể kháng Sm khơng có
nhiều ý nghĩa trong theo dõi đợt hoạt động của bệnh [48].
− Kháng thể kháng Ro (SS-A) và kháng thể kháng La (SS-B): Kháng
nguyên Ro (cũng được hiểu như là Sjögren syndrome A hoặc SS-A) và La
(SS-B hoặc Sjögren syndrome B). Phương pháp ELISA và immunoblot
thay thế dần cho phương pháp cũ là miễn dịch khuếch tán để phát hiện
kháng thể kháng Ro/SS-A và La/SS-B. Trên xét nghiệm ANA bằng IFF
hình ảnh lên màu của kháng thể kháng Ro/SS-A và La/SS-B là hình ảnh
dạng đốm ở nhân tế bào. Kháng thể kháng Ro/SS-A hiếm gặp ở nhóm
người khỏe mạnh và ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn khác ngồi hội chứng
Sjưgren và SLE. Kháng thể kháng Ro/SS-A biểu hiện khảng 75% bệnh
nhân bị hội chứng Sjögren nguyên phát nhưng chỉ gặp 10-15% ở bện nhân
viêm khớp dạng thấp và hội chứng Sjögren thứ phát. Ở bệnh nhân SLE,
kháng thể kháng Ro biểu hiện khoảng 50% ở bệnh nhân có triệu chứng da
nhạy cảm ánh sáng, lupus da bán cấp và tổn thương phổi kẽ. Sự truyền tự
kháng thể này từ mẹ sang con qua nhau thai xuất hiện và có vai trị quan
trọng trong bệnh học của lupus da sơ sinh và block tim hoàn toàn bẩm
sinh. Kháng thể kháng La xuất hiện hầu hết cùng với kháng thể kháng Ro,