nghiên cứu tình hình sử dụng kháng sinh tại bệnh viện nhân dân gia định năm 2016 2017 và thực hiện các giải pháp can thiệp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ VIỆT THI

NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TẠI
BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH NĂM 2016 - 2017
VÀ THỰC HIỆN CÁC GIẢI PHÁP CAN THIỆP

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ VIỆT THI

NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TẠI
BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH NĂM 2016 - 2017
VÀ THỰC HIỆN CÁC GIẢI PHÁP CAN THIỆP

Chuyên ngành: Tổ chức quản lý dược
Mã số: CK 62 73 20 01

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

THẦY HƯỚNG DẪN: PGS.TS. PHẠM ĐINH LUYẾN

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017


LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Nguyễn Thị Việt Thi


i

MỤC LỤC
MỤC LỤC ................................................................................................................... i
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ................................................................................ iii
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. vi
DANH MỤC HÌNH, BIỂU ĐỒ ................................................................................ ix
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................3
Đại cương về kháng sinh ..................................................................................... 3
Chương trình quản lý kháng sinh (Antimicrobial stewardship) .......................... 9
Chính sách sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế ..................................................... 15
Một số nghiên cứu về sử dụng kháng sinh tại các bệnh viện Việt Nam ........... 19
Các cơng cụ điều tra tình hình sử dụng thuốc ................................................... 21

Giới thiệu về bệnh viện Nhân dân Gia Định. .................................................... 27
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................28
Địa điểm và thời gian nghiên cứu ..................................................................... 28
Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................ 28
Phương pháp nghiên cứu ................................................................................... 28
Phương pháp thu thập và xử lý số liệu .............................................................. 29
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ .........................................................................................34
3.1. Khảo sát thực trạng và các tiêu chí đánh giá sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
Nhân dân Gia Định 6 tháng đầu năm 2016. ............................................................. 34
Đề xuất và áp dụng các giải pháp can thiệp ...................................................... 54
Đánh giá hiệu quả của các giải pháp can thiệp ................................................. 79
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................92
Khảo sát thực trạng và các tiêu chí đánh giá sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
Nhân dân Gia Định 6 tháng đầu năm 2016. ............................................................. 92
Đề xuất và áp dụng các giải pháp can thiệp .................................................... 100
Đánh giá hiệu quả của các giải pháp can thiệp ............................................... 103


ii

CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................106
Kết luận ........................................................................................................... 106
Kiến nghị ......................................................................................................... 109


iii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
ADR

AHFS
ASHP

Chú giải tiếng Anh
Adverse Drug Reaction
American Hospital Formulary
Service
American Society of Health –
System Pharmacists

ASP/ AMS

Antimicrobial stewardship

ATC

The Anatomical Therapeutic
Chemical

Chú giải tiếng Việt
Phản ứng có hại của thuốc
Hiệp hội Dược thư Bệnh viện
của Mỹ
Hiệp hội Dược sĩ lâm sàng
Hoa Kỳ
Chương trình quản lý kháng
sinh
Hệ thống phân loại Giải phẫu
- Điều trị - Hóa học của Tổ
chức Y tế thế giới

BDG

Biệt dược gốc

BGĐ

Ban giám đốc

BHYT

Bảo hiểm y tế

BN
BQ
BS
BV

Bệnh nhân
Bình qn
Bác sĩ
Bệnh viện
Trung tâm kiểm sốt và
phịng ngừa dịch bệnh Hoa
Kỳ
Công nghệ thông tin
Enterobacteriaceae kháng
carbapenem

CDC

The US Centers for Disease
Control and Prevention

CNTT
CRE
DAV
DDD
DLS
DMT
DOT
DS
DSLS

Carbapenem Resistant
Enterobacteriaceae
Drug Administration of
Vietnam
Defined Daily Dose

Days Of Therapy

Cục quản lý Dược Việt Nam
Liều xác định hàng ngày
Dược lâm sàng
Danh mục thuốc
Ngày điều trị trung bình
Dược sĩ
Dược sĩ lâm sàng

iv

Từ viết tắt
DTC
DUE
ESAC
ESBL
GARP
GMP

Chú giải tiếng Anh
Drug and Theurapeutics
Committeees
Drug Utilisation
European Surveillance of
Antimicrobial Consumption
Extended Spectrum Beta –
lactamase
Global Antibiotic Resistance
Partnership
Good Manufacturing Practice

HĐT và ĐT
HSBA
HSPI

Health Strategy and Policy
Institute

ICH

International Conference on
Harmonization

ICU
IDSA
IV
KHTH
KS
KSNK
LS
MBC
MIC

MRSA

Intensive Care Unit
Infectious Diseases Society of
America
Intravenous
Antibiotics

Minimal Bactericidal
Concentration
Minimal Inhibitory
Concentration
Methicilin
Resistant Staphylococcus
aureus

Chú giải tiếng Việt
Hội đồng thuốc và điều trị
Nghiên cứu đánh giá sử dụng
thuốc
Chương trình giám sát sử
dụng kháng sinh tại châu Âu
Vi khuẩn kháng men beta –
lactamase phổ rộng
Hợp tác toàn cầu về kháng
kháng sinh
Nguyên tắc thực hành tốt sản
xuất thuốc
Hội đồng thuốc và điều trị
Hồ sơ bệnh án
Viện chiến lược và chính
sách y tế
Hội nghị quốc tế về hài hịa
hóa các thủ tục đăng ký dược
phẩm
Khoa chăm sóc đặc biệt
Hiệp hội các bệnh truyền
nhiễm Hoa Kỳ
Tiêm tĩnh mạch
Kế hoạch tổng hợp
Kháng Sinh
Kiểm soát nhiễm khuẩn
Lâm sàng
Nồng độ tối thiểu diệt khuẩn
Nồng độ tối thiểu ức chế vi

khuẩn
Tụ cầu vàng kháng Methicilin


v

Từ viết tắt
NK
NT
NVYT
PD
PIC/s
PK
PO
QLSDKS
SD
SU
TCKT
USD
VK
VNĐ
VRE
WHO

Chú giải tiếng Anh

Pharmacodynamic
Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme
Pharmacokinetic
Per os

Standard Units
United States Dollar

Vancomycin Resistant
Enterococcus
World Health Organization

Chú giải tiếng Việt
Nhiễm khuẩn
Nhiễm trùng
Nhân viên y tế
Dược lực học
Hệ thống hợp tác về thanh tra
dược phẩm
Dược động học
Đường uống
Quản lý sử dụng kháng sinh
Sử dụng
Đơn vị chuẩn
Tiêu chuẩn kỹ thuật
Đồng đô la Mỹ
Vi Khuẩn
Việt Nam đồng
Enterococcus kháng
vancomycin
Tổ chức Y tế thế giới


vi

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học ...............................................3
Bảng 1.2. Phân loại kháng sinh dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn ........................4
Bảng 1.3. Kháng sinh phụ thuộc thời gian và kháng sinh phụ thuộc nồng độ ...........5
Bảng 1.4. Chi phí tiền thuốc của các bệnh viện Việt Nam .......................................11
Bảng 1.5. Các bước để tính DDD .............................................................................25
Bảng 2.1. Biến số của phân tích ABC.......................................................................30
Bảng 2.2. Biến số của phân tích cơ cấu tiêu thụ thuốc kháng sinh theo xuất xứ, thuốc
biệt dược- generic ......................................................................................................30
Bảng 2.3. Các chỉ số cơ cấu danh mục thuốc kháng sinh tại bệnh viện ...................30
Bảng 2.4. Các chỉ số chí phí tiêu thụ KS ..................................................................31
Bảng 2.5. Các chỉ số đánh giá sử dụng KS ...............................................................31
Bảng 3.1. Cơ cấu tiêu thụ kháng sinh 6 tháng đầu năm 2016 theo xuất xứ, biệt dược,
generic .......................................................................................................................34
Bảng 3.2. Cơ cấu tiêu thụ kháng sinh theo phân tích ABC 6 tháng đầu năm 2016 ..34
Bảng 3.3. Cơ cấu tiêu thụ các kháng sinh nhóm A 6 tháng đầu năm 2016 ..............35
Bảng 3.4. Phân tích cơ cấu tiêu thụ các kháng sinh trong nhóm A 6 tháng đầu năm
2016 ...........................................................................................................................36
Bảng 3.5. Cơ cấu tiêu thụ các nhóm kháng sinh theo phân loại ATC 6 tháng đầu năm
2016 ...........................................................................................................................37
Bảng 3.6. Tần suất sử dụng các nhóm kháng sinh theo phân loại ATC 6 tháng đầu
năm 2016 ...................................................................................................................39
Bảng 3.7. So sánh tần suất sử dụng các nhóm kháng sinh tại bệnh viện 6 tháng đầu
năm 2016 với các nghiên cứu khác ...........................................................................40
Bảng 3.8. Tần suất các mặt hàng kháng sinh theo xuất xứ 6 tháng đầu năm 2016 trong
phân tích ABC ...........................................................................................................41
Bảng 3.9. Cơ cấu tiêu thụ các nhóm kháng sinh theo phân loại ATC 6 tháng đầu năm
2016 ...........................................................................................................................41
Bảng 3.10. Cơ cấu tiêu thụ kháng sinh theo chuyên khoa 6 tháng đầu năm 2016 ...42

vii

Bảng 3.11. Cơ cấu tiêu thụ thuốc kháng sinh tại các khoa lâm sàng 6 tháng đầu năm
2016 ...........................................................................................................................43
Bảng 3.12. Chi phí tiêu thụ thuốc kháng sinh A tại 6 khoa trọng điểm 6 tháng đầu
năm 2016 ...................................................................................................................44
Bảng 3.13. Chi phí tiêu thụ kháng sinh 6 tháng đầu năm 2016 ................................45
Bảng 3.14. So sánh chí phí tiêu thụ kháng sinh tại bệnh viện với nơi khác .............45
Bảng 3.15. Tỷ lệ % bệnh nhân được kê đơn kháng sinh tại bệnh viện 6 tháng đầu
năm 2016 ...................................................................................................................46
Bảng 3.16. Tỷ lệ % bệnh nhân được kê đơn kháng sinh tại 6 khoa trọng điểm 6 tháng
đầu năm 2016 ............................................................................................................47
Bảng 3.17. Cơ cấu tiêu thụ kháng sinh theo đường dùng 6 tháng đầu năm 2016 ....47
Bảng 3.18. Tỷ lệ % bệnh nhân được kê kháng sinh đường tiêm tại khoa lâm sàng 6
tháng đầu năm 2016 ..................................................................................................48
Bảng 3.19. Tỷ lệ % bệnh nhân được kê kháng sinh đường tiêm trên một số nhóm
kháng sinh được khuyến cáo chuyển đổi từ đường tiêm sang đường uống ..............49
Bảng 3.20. Tỷ lệ % bệnh nhân sử dụng kháng sinh đơn trị, kháng sinh phối hợp tại
bệnh viện 6 tháng đầu năm 2016 ..............................................................................50
Bảng 3.21. Thời gian sử dụng kháng sinh, thời gian nằm viện, ngày sử dụng kháng
sinh trung bình tại bệnh viện 6 tháng đầu năm 2016 ................................................51
Bảng 3.22. Mức độ tiêu thụ kháng sinh 6 tháng đầu năm 2016 theo DDD/ 1000 bệnh
nhân/ ngày .................................................................................................................52
Bảng 3.23. Mức độ tiêu thụ của nhóm kháng sinh carbapenem và polymyxin tính
theo liều xác định hàng ngày và tỷ lệ % bệnh nhân sử dụng KS ..............................53
Bảng 3.24. Các giải pháp can thiệp ...........................................................................54
Bảng 3.25. Tóm tắt những vấn đề chính trong việc sử dụng kháng sinh và đề xuất
nhóm biện pháp can thiệp .........................................................................................55

Bảng 3.26. Phân nhóm bệnh nhân và kháng sinh khuyến cáo ..................................62
Bảng 3.27. Công việc hàng ngày của DSLS trong giám sát chuyển đổi KS từ đường
tiêm sang đường uống ...............................................................................................74
Bảng 3.28. Giám sát KS trọng điểm – mẫu công việc hàng ngày của dược sĩ .........78


viii

Bảng 3.29. So sánh cơ cấu tiêu thụ kháng sinh theo xuất xứ, nhóm tiêu chuẩn kỹ
thuật trước và sau can thiệp.......................................................................................79
Bảng 3.30. So sánh tần suất kê đơn kháng sinh theo xuất xứ, nhóm TCKT tháng
7/2016 với tháng 7/2017 ...........................................................................................80
Bảng 3.31. So sánh tần suất kê đơn KS theo xuất xứ, nhóm TCKT 6 tháng đầu năm
2017 với tháng 7/2017...............................................................................................80
Bảng 3.32. So sánh tỷ lệ % sử dụng KS đường tiêm tháng 7 năm 2016 với tháng 7
năm 2017 ...................................................................................................................81
Bảng 3.33. So sánh tỷ lệ % sử dụng kháng sinh đường tiêm 6 tháng đầu năm 2017
với tháng 7 năm 2017 ................................................................................................82
Bảng 3.34. So sánh tỷ lệ % sử dụng kháng sinh đơn trị tháng 7 năm 2016 với tháng
7 năm 2017 ................................................................................................................83
Bảng 3.35. So sánh tỷ lệ % sử dụng kháng sinh đơn trị 6 tháng đầu năm 2017 với
tháng 7 năm 2017 ......................................................................................................84
Bảng 3.36. So sánh thời gian sử dụng kháng sinh, ngày sử dụng kháng sinh trung
bình tháng 7/2016 và tháng 7/2017 ...........................................................................85
Bảng 3.37. So sánh thời gian sử dụng kháng sinh, ngày sử dụng kháng sinh trung
bình 6 tháng đầu năm 2017 và tháng 7/2017 ............................................................86
Bảng 3.38. So sánh chí phí tiêu thụ kháng sinh trung bình, chi phí tiền thuốc trung
bình của mỗi bệnh nhân giữa tháng 7 năm 2016 và tháng 7 năm 2017 ....................87
Bảng 3.39. So sánh chí phí tiêu thụ kháng sinh trung bình, chi phí tiền thuốc trung
bình của mỗi bệnh nhân 6 tháng đầu năm 2017 và tháng 7 năm 2017 .....................88

Bảng 3.40. So sánh tỷ lệ % chi phí KS trên chi phí tiền thuốc tháng 7 năm 2016 với
tháng 7 năm 2017 ......................................................................................................89
Bảng 3.41. So sánh DDD/1000 bệnh nhân/ngày tại 6 khoa trọng điểm tháng 7 năm
2016 và tháng 7 năm 2017 ........................................................................................90


ix

DANH MỤC HÌNH, BIỂU ĐỒ
Hình 1.1. Tỷ lệ đề kháng carbapenem của Klebsiella pneumoniae trên thế giới (20112014) .......................................................................................................................... 7
Hình 1.2. Hai mươi hoạt chất có chi phí lớn nhất .................................................... 12
Hình 1.3. Quy trình triển khai hoạt động của nhóm quản lý sử dụng kháng sinh ... 18
Hình 1.4. DDD/100 ngày giường của từng nhóm kháng sinh tại 15 bệnh viện (Kết

quả nghiên cứu GARP-Việt Nam 2008-2009) ...................................................... 19
Hình 2.1. Quy trình tiến hành nghiên cứu................................................................ 33
Hình 3.1. Tỷ lệ % sử dụng kháng sinh đường tiêm tại 6 khoa trọng điểm 6 tháng đầu
năm 2016 .................................................................................................................. 49
Hình 3.2. Tỷ lệ % sử dụng kháng sinh đơn trị tại 6 khoa trọng điểm 6 tháng đầu năm
2016 .......................................................................................................................... 50
Hình 3.3. Cơ cấu tổ chức của chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh
viện năm 2016 .......................................................................................................... 58
Hình 3.4. Lưu đồ hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong bệnh viện .......................... 61
Hình 3.5. Quy trình liệu pháp xuống thang.............................................................. 67
Hình 3.6. Quy trình chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống ......... 68
Hình 3.7. Lưu đồ tiến hành phòng ngừa cách ly vi khuẩn đa kháng ....................... 70
Hình 3.8. Quy trình phê duyệt các kháng sinh ......................................................... 73
Hình 3.9. Quy trình giám sát kháng sinh trọng điểm ............................................... 77

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Kháng sinh (KS) đang là một trong những nhóm thuốc chiếm tỷ trọng tiền thuốc cao
và được sử dụng rộng rãi nhất tại các bệnh viện của Việt Nam hiện nay. Theo báo
cáo đánh giá Chính sách Thuốc Quốc gia của Cục quản lý Dược Việt Nam phối hợp
với Viện Chiến lược và Chính sách y tế, hỗ trợ bởi Tổ chức Y tế thế giới (NMP
Assessment Report, Level I and II Survey, WHO, HSPI and DAV) thì các bệnh viện
ở Việt Nam đang có chi phí tiền thuốc so với tổng chi phí thường xuyên của bệnh
viện lên đến 58%; trong đó, chi phí cho kháng sinh chiếm tới 34% trong tổng tiền
thuốc [37]. Theo một nghiên cứu khác của Cục quản lý khám chữa bệnh năm 2009,
70% các bệnh nhân nội trú được kê đơn có chứa kháng sinh và số đơn kê có hơn một
kháng sinh dao động từ 24,3% đến 29,3% tùy theo tuyến bệnh viện [13]. Kết quả
điều tra cắt ngang tại một thời điểm của T.A.Thu và cộng sự năm 2012 cho thấy tỷ
lệ bệnh nhân có sử dụng kháng sinh so với tổng bệnh nhân nội trú tại cùng thời điểm
trong 36 bệnh viện lên đến 67,4% [42].
Việc sử dụng KS rộng rãi, kéo dài và lạm dụng, chưa hợp lý và an tồn dẫn đến tình
trạng đề kháng KS ngày một gia tăng. Mức độ kháng thuốc ngày càng trầm trọng làm
ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, tiên lượng xấu, nguy cơ tử vong cao, thời gian điều
trị kéo dài, chi phí điều trị tăng cao, ảnh hưởng đến sức khỏe của người bệnh và cộng
đồng. Theo Trung tâm kiểm sốt và phịng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC), đề kháng
KS là nguyên nhân gây hơn hai triệu trường hợp nhiễm trùng và 23.000 trường hợp
tử vong hàng năm. Tại Châu Âu, ước tính có 25.000 trường hợp tử vong liên quan
tới đề kháng KS [38]. Tình trạng kháng KS tại Việt Nam đang ở mức độ cao, trong
số các nước thuộc mạng lưới giám sát các căn nguyên kháng thuốc Châu Á
(ANSORP), Việt Nam có mức độ kháng penicilin cao nhất (71,4%) và kháng
erythromycin (92,1%). 75% các chủng Pneumococci kháng với ba loại kháng sinh
trở lên. Tình trạng kháng phổ biến ở các vi khuẩn Gram (-). Do tỷ lệ kháng cao, nhiều
liệu pháp KS được khuyến cáo trong các tài liệu hướng dẫn điều trị đã không cịn
hiệu lực. Mặc dù khó đánh giá một cách định lượng nhưng rõ ràng thực trạng kháng

2

KS đã, đang và sẽ gây ra những tác động tiêu cực đối với ngành y tế và kinh tế Việt
Nam [13].
Việt Nam đã và đang cùng hưởng ứng tích cực lời kêu gọi của Tổ chức y tế thế giới
(WHO) đã có những “Kế hoạch hành động quốc gia về chống kháng thuốc giai đoạn
từ năm 2013 đến năm 2020” nhằm đẩy mạnh các hoạt động phòng, chống kháng
thuốc góp phần nâng cao chất lượng, hiệu quả của cơng tác phòng chống dịch bệnh,
khám chữa bệnh, bảo vệ và chăm sóc sức khỏe nhân dân [2].
Việc sử dụng KS hợp lý là mối quan tâm lớn của ngành Y tế nước ta. Bộ Y tế đã ban
hành Quyết định số 772/QĐ-BYT ngày 04 tháng 3 năm 2016 về hướng dẫn thực hiện
quản lý sử dụng KS trong bệnh viện, nhằm cung cấp một bộ tài liệu hướng dẫn chi
tiết về quản lý sử dụng KS với mục đích tăng cường sử dụng KS hợp lý, giảm hậu
quả không mong muốn khi dùng KS, nâng cao chất lượng chăm sóc người bệnh, ngăn
ngừa vi khuẩn đề kháng KS, giảm chi phí y tế [12].
Nhằm có cái nhìn tổng qt về việc sử dụng KS trong điều trị cho BN nội trú tại Bệnh
viện Nhân dân Gia Định, từ đó xác định vấn đề cần can thiệp và đề ra các giải pháp
góp phần vào việc sử dụng KS hợp lý, an tồn và hiệu quả, đề tài: “Nghiên cứu tình
hình sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện Nhân dân Gia Định năm 2016-2017 và
thực hiện các giải pháp can thiệp” được thực hiện với các mục tiêu sau:
Mục tiêu tổng quát
Nghiên cứu tình hình sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện Nhân dân Gia Định năm
2016-2017 và thực hiện các giải pháp can thiệp.
Mục tiêu cụ thể
1. Khảo sát thực trạng và các tiêu chí đánh giá sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Nhân
dân Gia Định 6 tháng đầu năm 2016
2. Đề xuất và áp dụng các giải pháp can thiệp
3. Đánh giá hiệu quả của các giải pháp can thiệp

3

CHƯƠNG 1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Đại cương về kháng sinh
1.1.1. Định nghĩa kháng sinh
Kháng sinh kháng khuẩn là các chất
- Có nguồn gốc sinh học hay tổng hợp.
- Tác động một cách chuyên biệt trên một giai đoạn chính yếu trong sự biến dưỡng

của các vi khuẩn [15].
1.1.2. Phân loại kháng sinh
Theo cấu trúc hóa học
Bảng 1.1. Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học
TT

Tên nhóm

Phân nhóm và các thuốc
Các penicilin: penicilin G, penicilin V, methicilin,
oxacilin, ampicilin, ticarcilin, piperacilin…
Các Cephalosporin: cefazolin, cefalexin, cefaclor,
cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefepim, ceftarolin…

1

Beta – lactam

2

Aminoglycosid

streptomycin, gentamicin, kanamycin,
neomycin, amikacin, netilmicin…

3

Macrolid

erythromycin, clarithromycin, spiramycin…

4

Lincosamid

lincomycin, clindamycin

5

Phenicol

cloramphenicol, thiamphenicol

6

Tetracyclin

Các beta – lactam khác:
Carbapenem: imipenem, doripenem, ertapenem,
meropenem
Monobactam:
aztreonam
Các chất ức chế
beta – lactamase: acid clavulanic,
sulbactam, tazobactam

Thế hệ 1: oxytetracyclin, tetracyclin…
Thế hệ 2: doxycyclin, minocyclin
Glycopeptid: vancomycin, teicoplanin

7

Peptid

Polypeptid: polymyxin, colistin
Lipopeptid: daptomycin

tobramycin,


4

TT

Tên nhóm

Phân nhóm và các thuốc
Thế hệ 1: acid nalidixic, cinoxacin

8

Quinolon

Các Fluoroquinolon:
Thế hệ 2: norfloxacin, enoxacin, ciprofloxacin
Thế hệ 3: levofloxacin, sparfloxacin, moxifloxacin,
gatifloxacin

Các nhóm kháng sinh khác
9

Sulfonamid

sulfamethoxazol, sulfamethiol, sulfaguanidin,
sulfacetamid, sulfadoxin…

Oxazolidinon

linezolid

5-nitroimidazol

metronidazol, tinidazol, ornidazol…

Dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn với KS
Tính nhạy cảm của KS được xác định dựa vào nồng độ tối thiểu ức chế VK (MIC)

và nồng độ tối thiểu diệt khuẩn (MBC):
- Nồng độ tối thiểu ức chế VK (MIC – Minimal Inhibitory Concentration) của một
KS là nồng độ thấp nhất mà KS có khả năng ức chế sự phát triển của VK sau khoảng
24 giờ nuôi cấy.
- Nồng độ tối thiểu diệt khuẩn (MBC – Minimal Bactericidal Concentration) là nồng
độ thấp nhất làm giảm 99,9% lượng VK.
Dựa vào tính nhạy cảm của VK với KS, người ta chia KS thành 2 nhóm chính: KS
kìm khuẩn và KS diệt khuẩn.
Bảng 1.2. Phân loại kháng sinh dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn [15]
KS kìm khuẩn
- Nhóm macrolid
- Nhóm sulfamid
- Nhóm tetracyclin
- Nhóm lincosamid
- Nhóm phenicol

KS diệt khuẩn
- Nhóm beta-lactam
- Nhóm quinolon
- Nhóm aminoglycosid
- Nhóm nitroimidazol
- Nhóm peptid


5

Kháng sinh phụ thuộc thời gian & kháng sinh phụ thuộc nồng độ
Hoạt tính diệt khuẩn của KS phụ thuộc vào 2 thông số:
- Thời gian tiếp xúc
- Nồng độ kháng sinh

Tùy theo loại KS mà một trong hai yếu tố trên chiếm ưu thế
- Các kháng sinh phụ thuộc nồng độ có hoạt tính thay đổi theo nồng độ của thuốc. Ở

nồng độ cao, ảnh hưởng thời gian tác động bị giới hạn. Hiệu lực diệt khuẩn lệ thuộc
nồng độ thường là rất nhanh chóng [15].
- Các kháng sinh phụ thuộc thời gian có hoạt tính bị ảnh hưởng bởi thời gian tác động

của thuốc. Hiệu lực gia tăng kém hay không gia tăng theo nồng độ kháng sinh dù
chất này có tính diệt khuẩn. Hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc thời gian thường xảy ra
chậm [16].
Bảng 1.3. Kháng sinh phụ thuộc thời gian và kháng sinh phụ thuộc nồng độ
Phụ thuộc thời gian

Phụ thuộc nồng độ

Beta – lactam
Aminoglycosid
Glycopeptid
Fluoroquinolon (trên Staphylococcus) Fluoroquinolon trên trực khuẩn Gram (-)
Rifampicin
1.1.3. Sự đề kháng kháng sinh
Cơ chế đề kháng kháng sinh
Đề kháng KS là khả năng vi khuẩn chống lại tác động của thuốc KS, kết quả là vi
khuẩn không bị tiêu diệt và tiếp tục sinh sơi [3].
Cơ chế kháng KS: có 4 cơ chế đề kháng
- Phá hủy, bất hoạt thuốc KS: vi khuẩn tiết enzym tiêu hủy KS, do gen mã hóa nằm
trên plasmid nên rất dễ lan truyền.
- Ngăn KS đến vị trí tác động trên tế bào (hay gặp ở vi khuẩn Gram âm).
- Thay đổi vị trí tác động của KS trên tế bào.

- Bơm thuốc KS ra khỏi tế bào.


6

Tình hình đề kháng kháng sinh trên thế giới và ở Việt Nam
Kháng KS là một hậu quả của sử dụng KS, đặc biệt trong trường hợp lạm dụng KS
và phát triển khi vi sinh vật đột biến hoặc có gen kháng thuốc [29]. Đề kháng KS là
vấn đề sức khỏe nổi bật toàn cầu hiện nay. Đề kháng KS là nguyên nhân của khoảng
50.000 ca tử vong hằng năm trong một thập kỉ qua tại châu Âu và Hoa Kỳ. Con số
này ước tính sẽ tăng lên tới 10 triệu vào năm 2050 do đề kháng KS [28].
Hiện nay, tình trạng VK đề kháng KS là một vấn đề mang tính tồn cầu, thậm chí đã
xuất hiện những chủng VK đa kháng thuốc. Theo báo cáo năm 2014 của WHO,
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Staphylococcus aureus là 3 tác nhân
đáng quan tâm nhất trong đề kháng KS, đây là nguyên nhân gây nhiễm khuẩn bệnh
viện và cộng đồng. Ở một số khu vực trên thế giới, E. coli được báo cáo đã đề kháng
hơn 50% với các quinolon và các cephalosporin thế hệ thứ 3. Tỷ lệ đề kháng với
cephalosporin thế hệ thứ 3 của K. pneumoniae ở hầu hết các quốc gia là trên 30% và
ở một số nơi con số này là 60%. Đối với MRSA, con số này là 20% và trên 80% ở
một số quốc gia. Streptococcus pneumoniae, Salmonella, Shigella spp và Neisseria
gonorrhoeae đã được định danh gây nhiễm khuẩn cộng đồng với tỷ lệ cao và hiện
đang là mối quan tâm của thế giới. Tỷ lệ đề kháng gia tăng đáng kể với các thuốc thế
hệ thứ nhất, thứ hai và đang gia tăng nhanh chóng với các thuốc là lựa chọn cuối
cùng như carbapenem. Nhiễm khuẩn do Enterobacteriaceae đề kháng carbapenem
(CRE – carbapenem resistant Enterobacteriaceae) đã tăng nhanh chóng tại các cơ sở
khám chữa bệnh, đặc biệt là tại các nước đang phát triển. Tại Ấn Độ, 10% E. coli
được phân lập đề kháng với carbapenem vào năm 2008 và gia tăng thành 13% vào
năm 2013. Đối với K. pneumoniae, con số này là 29% vào năm 2008 và tăng vọt đến
57% vào năm 2014 [38].

7

Hình 1.1. Tỷ lệ đề kháng carbapenem của Klebsiella pneumoniae trên thế giới
(2011-2014)
Tại Việt Nam, do điều kiện khí hậu thuận lợi cho sự phát triển vi sinh vật cùng với
việc thực hiện các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn và quản lý sử dụng KS chưa
hiệu quả nên đề kháng KS thậm chí có dấu hiệu trầm trọng hơn. Vào năm 2000 2001, tỷ lệ kháng penicilin và erythromycin của phế cầu Streptococcus pneumoniae
- nguyên nhân thường gặp nhất gây nhiễm khuẩn hô hấp - tại Việt Nam được ghi
nhận là cao nhất trong số 11 nước trong Mạng lưới giám sát các căn nguyên kháng
thuốc châu Á (ANSORP) năm 2000 - 2001. Từ năm 2000, tỷ lệ Haemophilus
influenza kháng ampicilin đã được ghi nhận là vào khoảng 57% tại Bệnh viện Nhi
Trung Ương và tại các bệnh viện ở Nha Trang. Vào những năm 1990, tại thành phố
Hồ Chí Minh, mới chỉ có 8% các chủng phế cầu kháng với penicilin, thì đến năm
1999 - 2000, tỷ lệ này đã tăng lên tới 56%. Xu hướng tương tự cũng được báo cáo tại
các tỉnh phía Bắc Việt Nam [18].
Tình trạng đề kháng KS ở mức độ cao tại Việt Nam, thực trạng này là hậu quả tất yếu
của mức độ sử dụng KS cao cả trên người và trong nơng nghiệp, mà đa phần là tình
trạng sử dụng không hợp lý. Theo báo cáo của một nghiên cứu dựa trên cộng đồng
tiến hành năm 1999, 78% KS được mua từ các nhà thuốc tư mà khơng có đơn, 67%
khách hàng tham khảo tư vấn của nhân viên bán thuốc trong khi 11% tự quyết định
về việc sử dụng KS. Chỉ có 27% số nhân viên bán thuốc có kiến thức về sử dụng KS
và kháng KS [13]. Nghiên cứu cắt ngang tại 15 nhà thuốc tư nhân thành phố và 15


8

nhà thuốc ở vùng quê đánh giá việc bán KS, 88 – 91% KS bán không phù hợp tại nhà
thuốc tư nhân [20]. Năm 2009, 30-70% các vi khuẩn Gram (-) kháng với các KS
cephalosporin thế hệ 3 và 4, xấp xỉ 40 – 60% kháng với các KS nhóm aminoglycosid

và fluoroquinolon. Gần 40% các chủng Acinetobacter giảm nhạy cảm với imipenem.
Một nghiên cứu tại một bệnh viện ở thành phố Hồ Chí Minh năm 2010 cho thấy,
Acinetobacter hiện diện với tỷ lệ gây bệnh trên 50% mẫu dịch hút khí quản, là tác
nhân chiếm tỷ lệ cao nhất và VK này cũng thể hiện tính chất kháng thuốc cao. Các
KS như ceftazidim, ciprofloxacin, piperacilin-tazobactam, ticarcilin-clavulanat đều
bị kháng từ 36 – 78%. Chủng VK trong dịch hút khí quản kháng imipenem và
meropenem ở mức cao (75% và 74%) [16].
Đối với P. aeruginosa được phân lập trên bệnh phẩm tại viện Pasteur thành phố Hồ
Chí Minh vào năm 2014, 50% số chủng được phân lập từ mẫu bệnh phẩm đàm và
42% bệnh nhân nhiễm là những bệnh nhân lớn tuổi (>50 tuổi). P. aeruginosa kháng
tất cả các KS với tỷ lệ khá cao (trên 40%), đặc biệt một tỷ lệ kháng khá cao với
imipenem (46,2%), chỉ một tỷ lệ nhỏ kháng với colistin (10,7%). Nghiên cứu này
cũng ghi nhận 17,9% số chủng P. aeruginosa có khả năng sản xuất carbapenemase
kháng lại các KS thuộc nhóm carbapenem [14].
Từ phân tích thực trạng sử dụng KS và kháng KS tại Việt Nam, có thể xác định một
số nguyên nhân gây đề kháng KS:
- Sử dụng KS cho người bệnh không đúng chỉ định, không đủ liều và thời gian.
- Sử dụng KS không kiểm sốt trong chăn ni tạo các chủng vi khuẩn kháng thuốc

trong vật nuôi dẫn đến lan truyền kháng thuốc sang người.
- Lan truyền các vi khuẩn kháng thuốc từ người - người và môi trường - người [18]

Như vậy việc kháng KS đã làm giảm, mất hiệu quả dần của các KS đang dùng, tăng
phí điều trị do dùng các KS phổ rộng, thế hệ mới, do đó tăng gánh nặng y tế, tăng tỷ
lệ tử vong và tàn tật và hơn nữa tăng lan truyền kháng thuốc ra cộng đồng [16].
Các biện pháp hạn chế sự gia tăng tính đề kháng của vi khuẩn
- Hạn chế gia tăng đề kháng bằng cách sử dụng KS hợp lý

+ Chỉ sử dụng KS khi thật sự bị bệnh nhiễm khuẩn. Khơng điều trị KS khi khơng có
bệnh nhiễm khuẩn, ngay cả khi người bệnh yêu cầu.

9

+ Phải lựa chọn đúng KS và đường cho thuốc thích hợp. Phải hiểu được xu hướng đề
kháng KS tại địa phương.
+ Phải sử dụng KS đúng liều, đúng khoảng cách liều và đúng thời gian quy định.
+ Phải có sự hiểu biết về thể trạng người bệnh, đặc biệt đối với phụ nữ có thai, người
già, người suy gan, suy thận…
+ Phải biết các nguyên tắc chủ yếu về phối hợp KS. Kết hợp bừa bãi hoặc kết hợp
quá nhiều có thể gia tăng độc tính, đối kháng dược lý và gia tăng đề kháng.
+ Sử dụng KS dự phịng theo đúng ngun tắc.
+ Có chiến lược quay vịng KS hợp lý.
- Thực hiện tốt cơng tác kiểm sốt nhiễm khuẩn [12].

Chương trình quản lý kháng sinh (Antimicrobial stewardship)
Để hạn chế đề kháng KS, việc áp dụng các biện pháp mang tính tồn cầu và lâu dài
nhằm đảm bảo sử dụng KS hợp lý tại bệnh viện là tối cần thiết. Mục tiêu quan trọng
nhất của chương trình quản lý KS đem lại hiệu quả lâm sàng tốt nhất trong khi giảm
thiểu tối đa kết cục không mong muốn trong việc sử dụng KS bao gồm độc tính, chọn
ra những chủng đề kháng thuốc. Mục tiêu thứ hai của chương trình quản lý KS là tiết
kiệm chi phí điều trị mà không tác động tiêu cực đến chất lượng điều trị.
Chương trình quản lý KS tại bệnh viện có thể mang lại lợi ích về tài chính và cải
thiện việc chăm sóc bệnh nhân. Chương trình quản lý tốt có thể làm giảm tỷ lệ sử
dụng KS đến 22 – 36% và tiết kiệm chi phí hàng năm từ 200.000 – 900.000 đơ la
Mỹ. Tuy nhiên, có rất nhiều yếu tố tham gia quyết định việc thực hiện có hiệu quả.
Cần phải xây dựng được một đội ngũ cốt lõi đồng bộ có sự phối hợp chặt chẽ từ Ban
Giám đốc, các bác sĩ và DS lâm sàng, nhà kiểm soát nhiễm khuẩn, nhà vi sinh cùng
với đội ngũ nhân viên y tế để thực hiện triệt để các mục tiêu đề ra [43].
Chương trình quản lý kháng sinh (ASP) được thiết kế để tối ưu hóa việc sử dụng

kháng sinh nhằm cải thiện chăm sóc bệnh nhân, giới hạn sự đề kháng kháng sinh và
làm giảm tổng chi phí chăm sóc sức khỏe. Trong q khứ, ASP đã cho thấy chi phí
hằng năm giảm đến 900.000 đơ la [19], [22].


10

1.2.1. Tình hình sử dụng kháng sinh
Trên thế giới
Trong khoảng thời gian 10 năm (2000 – 2010), tổng lượng kháng sinh tiêu thụ tăng
hơn 30%, tăng xấp xỉ từ 50 tỷ đô la đơn vị chuẩn lên 70 tỷ đô la đơn vị chuẩn (đơn
vị chuẩn được đánh giá dựa trên liều thích hợp nhỏ nhất được sử dụng trên bệnh nhân,
phụ thuộc vào dạng bào chế viên nén, viên nang hoặc lọ). KS nhóm penicilin và
cephalosporin trong năm 2010 chiếm 60% trong tổng số KS sử dụng, tăng 41% so
với năm 2000. Trong số các KS cũ đang sử dụng trên thị trường vẫn có những thuốc
đang được sử dụng rất phổ biến như là lựa chọn đầu tay theo kinh nghiệm trong các
nhiễm trùng thường gặp trên thế giới [38].
Trên thế giới, có sự gia tăng sử dụng đáng kể 2 nhóm KS “lựa chọn cuối cùng”:
carbapenem (xấp xỉ 40%) và polymyxin (13%). Doanh thu carbapenem đặc biệt tăng
trưởng tại India, Pakistan và Ai Cập. Ngoài ra, glycopeptid cũng được ghi nhận tăng
sử dụng gấp đôi. Glycopeptid bao gồm vancomycin thường được sử dụng trong nghi
ngờ nhiễm khuẩn hoặc chẩn đoán nhiễm trùng Staphylococcus aureus kháng
methicilin (MRSA - methicilin resistant Staphylococcus aureus).
Sử dụng carbapenem tăng nhanh chóng tại Châu Âu ở những khu vực khác nhau:
trong năm 1997 liều xác định hàng ngày trên 1000 dân trong khoảng 0,0014 tại
Slovenia đến 0,029 tại Bỉ; tới năm 2013 con số này trong khoảng 0,0136 tại Bulgary
đến 0,381 tại Anh [38].
Các nước sử dụng KS nhiều nhất trong năm 2010 bao gồm: Ấn Độ 13 tỷ SU, Trung
Quốc 10 tỷ SU và Mỹ 7 tỷ SU. Tuy nhiên, dựa vào bình quân sử dụng trên đầu người,
Mỹ dẫn đầu trong năm 2010 với 22 SU mỗi người so với 11 SU tại Ấn Độ và 7 SU

tại Trung Quốc [38].
KS sử dụng tại Mỹ chiếm 10% số lượng tiêu thụ của thế giới. Từ năm 1999 tới 2010,
lượng KS được chỉ định cho bệnh nhân ngoại trú trên mỗi đầu người giảm 15% với
0,81 toa trên mỗi đầu người vào năm 2010, tuy nhiên con số này lại gia tăng thành
0,9 vào năm 2012. Tỷ lệ kê toa ngoại trú hàng năm tại Mỹ thấp hơn so với các nước
phía nam Châu Âu nhưng cao hơn Scandinavia và Hà Lan. Hầu hết tại các nước thu
nhập cao, KS sử dụng từ năm 2000 đến 2010 được giữ ở mức ổn định hoặc giảm.


11

Mặt khác, trong khoảng thời gian này có 5 nước sử dụng KS tăng đột biến: Brazil
68%, Nga 19%, Trung Quốc 37%, Ấn Độ 66% và Nam Phi 219%. Sự tăng sử dụng
của các nước này chiếm 2/3 sự tăng sử dụng trên thế giới [38].
Tại Việt Nam
Theo báo cáo đánh giá Chính sách Thuốc Quốc gia của Cục quản lý Dược Việt Nam
phối hợp với Viện Chiến lược và Chính sách y tế, hỗ trợ bởi Tổ chức Y tế thế giới
(NMP Assessment Report, Level I and II Survey, WHO, HSPI and DAV) thì các bệnh
viện ở Việt Nam đang có chi phí tiền thuốc so với tổng chi phí thường xun của
bệnh viện lên đến 58%; trong đó, chi phí cho KS chiếm tới 34% trong tổng tiền thuốc.
Các tỷ lệ này có sự khác biệt khá rõ giữa 3 tuyến bệnh viện, với các bệnh viện tuyến
tỉnh, chi phí KS lên đến 38,1% so với tổng tiền thuốc; nhưng với các bệnh viện tuyến
Trung ương, tỷ lệ này chỉ là 22,3% (bảng 1.4) [23].
Bảng 1.4. Chi phí tiền thuốc của các bệnh viện Việt Nam
Chỉ số

BV tuyến
trung ương

BV tuyến

tỉnh

BV tuyến
huyện

Tỷ lệ
chung

% tiền chi cho thuốc / tổng
chi của bệnh viện

64,4

70,1

53,0

58,0

% tiền chi cho KS /tổng
tiền chi cho thuốc

22,3

38,1

35,0

34,2

Theo nghiên cứu của Tổ chức y tế thế giới kết hợp với Bảo hiểm xã hội Việt Nam
năm 2011, phân tích ABC/VEN cho thấy trong số 20 hoạt chất có chi phí lớn nhất
(phân lớp A) thì có đến 9 hoạt chất là kháng sinh (hình 1.2) [35].


12

Hình 1.2. Hai mươi hoạt chất có chi phí lớn nhất
1.2.2. Nội dung chương trình quản lý kháng sinh
- Giáo dục: giáo dục được xem là yếu tố quan trọng của chương trình do tầm ảnh

hưởng đến thói quen chỉ định thuốc và cung cấp kiến thức cho đội ngũ cán bộ y tế
nhờ đó sẽ gia tăng sự tuân thủ chương trình.
- Hướng dẫn sử dụng KS: những số liệu vi sinh cũng như phác đồ điều trị cho từng

loại nhiễm trùng cụ thể sẽ giúp cải thiện việc sử dụng KS hợp lý và hiệu quả.
- Xoay vòng KS: khơng có dữ liệu tin cậy khuyến cáo việc xoay vòng KS là yếu tố

giúp ngăn ngừa và giảm sự đề kháng KS. Tuy nhiên, việc thay thế KS sẽ tạm thời
giảm áp lực lựa chọn cũng như giảm đề kháng với KS thường sử dụng.
- Phối hợp KS: khơng có dữ liệu tin cậy khuyến cáo phối hợp KS là yếu tố ngăn ngừa

và làm giảm đề kháng KS. Phối hợp KS giữ vai trò quan trọng trong thực hành lâm
sàng, bao gồm trong điều trị theo kinh nghiệm đối với những bệnh nhân nặng có
nguy cơ nhiễm nhiều VK đa kháng thuốc.
- Xuống thang: xuống thang trong điều trị theo kinh nghiệm sau khi có kết quả kháng

sinh đồ và giảm KS không cần thiết khi kết hợp nhưng hiệu quả với tác nhân gây

13

bệnh sẽ làm giảm số KS sử dụng cũng như tiết kiệm chi phí điều trị.
- Tối ưu hóa liều sử dụng: tối ưu hóa liều dựa vào đặc tính của từng bệnh nhân, tác

nhân gây bệnh, nơi nhiễm trùng, tính chất dược động và dược lực của từng loại
thuốc là một phần rất quan trọng trong chương trình quản lý KS.
- Chuyển từ đường tiêm sang đường uống: lên kế hoạch chuyển đổi từ đường tiêm

sang đường uống với những KS có sinh khả dụng cao khi bệnh nhân có thể uống
được có thể rút ngắn thời gian nằm viện cũng như chi phí điều trị [43].
1.2.3. Hiệu quả của chương trình quản lý kháng sinh
Với các nghiên cứu phân tích tổng hợp có chất lượng cao về chương trình quản lý
KS được cơng bố từ năm 1980 đến năm 2003, có 52 nghiên cứu cơng bố về sử dụng
KS hợp lý, 81% được chứng minh là có cải thiện. Ví dụ, kết quả của một nghiên cứu
can thiệp ngẫu nhiên cho thấy số lượng bệnh nhân được chỉ định KS trên 3 ngày giảm
69%, bên cạnh đó cũng có sự giảm đáng kể nguy cơ lây nhiễm và tạo ra những chủng
đề kháng thuốc [43]. Tương tự, những dữ liệu nghiên cứu của Bradley và cộng sự
cũng chứng minh có sự thay đổi trong kê toa nhờ đó là sự giảm đáng kể xuất hiện
những chủng Enterococcus kháng vancomycin (VRE) sau khi ngưng sử dụng
ceftazidim và sự tăng trở lại khi sử dụng ceftazidim. Meyer và cộng sự cũng chứng
minh rằng việc ngưng sử dụng ceftazidim có liên quan với sự giảm các trường hợp
K. pneumoniae kháng ceftazidim [40], [41], [43].
Thêm vào đó, các nghiên cứu khác của chương trình quản lý KS tác động ngăn ngừa
tạo ra những chủng đề kháng khác. Ví dụ, một chương trình phối hợp với tập huấn
tại bệnh viện 250 giường ở Argentina đã chứng minh có sự giảm Enterobacter
cloacae kháng các cephalosporin thế hệ thứ 3 là 80%, P. aeruginosa kháng
carbapenem giảm 100% và MRSA giảm 36% trong vòng 18 tháng. Tại Pháp, chương
trình quản lý KS can thiệp trong kê đơn thuốc và tập huấn thường xuyên đã làm giảm
79% MRSA và 52% chủng vi khuẩn Gram (-) kháng ceftazidim tại khoa ICU sau

hơn 4 năm. Can thiệp tương tự tại Đức cũng chứng minh hiệu quả tương đương khi
MRSA giảm 62% tại khoa Ngoại Thần kinh [36].