Nobel Sinh lý học và Y học 2007 - Thường Thức Khoa Học - Đỗ Minh Hưng - THƯ VIỆN SINH HỌC

<span class='text_page_counter'>(1)</span><div class='page_container' data-page=1>

<b>Nobel Sinh lý học và Y học 2007 </b>

Hội đồng xét giải Nobel tại viện Karolinska Thụy Điển hôm nay quyết định
trao giải Nobel Sinh lý học và Y học 2007 cho Mario R. Capecchi, Martin J.
Evans và Oliver Smithies về những khám phá ra "nguyên lí tạo biến đổi gene
đặc hiệu ở chuột bằng cách sử dụng các tế bào nguồn tạo phôi" (principles for
introducing specific gene modifications in mice by the use of embryonic stem
cells).

<b>Tóm tắt</b>

Những người đoạt giải Nobel năm nay đã thực hiện một loạt các khám phá nền tảng liên quan tới tế bào nguồn
tạo phôi (ES cells) và tái tổ hợp DNA ở động vật có vú. Những khám phá của họ đã tạo ra một kĩ thuật ưu việt
được gọi là "định hướng gene" (gene targeting) ở chuột. Hiện tại nó đang được ứng dụng trong hầu hết các lĩnh
vực của y sinh học - từ nghiên cứu cơ bản đến sự phát triển các liệu pháp mới.

Định hướng gene thường được sử dụng để làm bất hoạt một gene đơn lẻ. Những thí nghiệm "bất hoạt"

(knockout") gene như thế đã và đang giải thích vai trị của số lớn các gene trong q trình phát triển phơi, sinh
lý phát triển, lão hóa và bệnh tật. Đến hôm nay, trên mười ngàn gene chuột (xấp xỉ một nửa số gene trong hệ
gene động vật có vú) đã có thể bị bất hoạt. Những nỗ lực quốc tế nhằm tạo ra ngân hàng chuột bị "bất hoạt" với
tất cả các gene có thể trở thành hiện thực trong một tương lai gần.

Bằng phương pháp định hướng gene, hiện nay người ta có thể tạo ra hầu hết các loại biến đổi DNA ở hệ gene
chuột, điều này cho phép các nhà khoa học xác định vai trò của từng gene riêng lẻ đối với bệnh tật và sức khỏe.
Định hướng gene đã tạo ra hơn 500 mơ hình khác nhau trên chuột mang các dị tật của người, bao gồm chứng
thối hóa thần kinh, tim mạch, tiểu đường và ung thư.

<b>Biến đổi gene bằng tái tổ hợp tương đồng</b>

Thông tin hàm chứa chức năng của cơ thể và quá trình phát triển của chúng ta suốt cả đời được chứa trong

DNA. DNA của chúng ta được đóng gói trong nhiễm sắc thể, nơi xảy ra sự bắt cặp nhiễm sắc thể giữa một
nhiễm sắc thể nhận từ cha và một nhiễm sắc thể nhận từ mẹ. Thay đổi trình tự DNA trong bắt cặp nhiễm sắc thể
như trên làm gia tăng biến đổi di truyền trong quần thể, quá trình này gọi là tái tổ hợp tương đồng (homologous
recombination). Quá trình này được bảo tồn xun suốt tiến hóa và đã được giải thích ở vi khuẩn hơn 50 năm về
trước bởi người đoạt giải Nobel 1958 Joshua Lederberg.

Cả Mario Capecchi và Oliver Smithies đã nhận thấy rằng tái tổ hợp tương đồng có thể dùng để sửa đổi một cách
đặc hiệu các gene ở tế bào động vật có vú, và trước sau như một cơng trình của họ đi theo hướng này.

Capecchi giải thích rằng tái tổ hợp tương đồng có thể xảy ra giữa DNA được chuyển vào tế bào động vật có vú
và nhiễm sắc thể của tế bào đó. Ơng nhận thấy các gene khiếm khuyết có thể được sửa sai bởi sự tái tổ hợp
tương đồng với DNA thu được (incoming DNA). Ban đầu Smithies đã thử sửa sai các gene đột biến ở tế bào
người. Ông nghĩ rằng các bệnh di truyền về máu chắc chắn có thể điều trị được bằng cách sửa chữa nguyên
nhân gây bệnh là các đột biến ở tế bào gốc tủy xương. Với những cố gắng này, Smithies đã khám phá ra các
endogenous gene có thể định hướng một cách mãnh liệt hoạt động của chúng. Điều này đề xuất rằng tái tổ hợp
tương đồng có thể dễ dàng tạo nên sự thay đổi chút ít (modification = change slightly) tất cả các gene.

<b>Tế bào gốc phơi - phương tiện di truyền dịng tinh trùng chuột</b>

Các loại tế bào ban đầu được Capecchi và Smithies nghiên cứu không thể tạo nên ở động vật các gene có tính
định hướng. Điều này địi hỏi một loại tế bào khác, từ đó đã hướng tới việc sử dụng tế bào giao tử. Chỉ loại tế
bào này mới có khả năng di truyền DNA thay đổi chút ít.

</div>
<span class='text_page_counter'>(2)</span><div class='page_container' data-page=2>

Bước nghiên cứu tiếp theo đã cho thấy ES có thể tạo nên dịng tế bào tinh trùng (xem hình). Phơi nhận được từ
một chủng chuột đã gây nhiễm với ES từ một chủng chuột khác. Các phơi khảm này (chú thích, chứa đựng tế
bào của cả hai chủng) được mang trong một thời kì bởi chuột mẹ thay thế. Thể khảm đời con sau đó được lai
với nhau, và sự hiện diện của tế bào ES - các gene thu được đã phát hiện ở chuột con. Những gene này di truyền
theo các định luật Mendel.

Hiện nay Evans đã bắt đầu thay đổi chút ít các tế bào ES về mặt di truyền. Để thực hiện mục đích này ơng đã

chọn retrovirus, loại virus có thể sát nhập gene của chúng vào trong nhiễm sắc thể. Ơng giải thích sự chuyển
Retrovirus DNA như vậy từ tế bào ES, thông qua chuột khảm, vào trong dòng tinh trùng chuột. Evans đã sử
dụng các tế bào ES để truyền khả năng mang nguyên liệu di truyền mới cho chuột.

<b>Hai ý tưởng đến cùng nhau - tái tổ hợp tương đồng ở tế bào ES</b>

Vào năm 1986 những nỗ lực nhỏ lẻ đã bắt tay nhau để bắt đầu truyền đạt tế bào ES chứa gene định hướng đầu
tiên. Capecchi và Smithies trước đó đã giải thích các gene có thể được định hướng bằng tái tổ hợp tương đồng
trong môi trường nuôi cấy tế bào, và Evans đã xây dựng nên phương tiện cần thiết cho dòng tinh trùng chuột -
tế bào ES. Bước tiếp theo là kết hợp hai cái lại.

Đối với những thí nghiệm đầu tiên, cả Capecchi và Smithies chọn gene hprt, gene dễ xác định. Gene này liên
quan đến một bệnh di truyền hiếm ở người (hội chứng Lesch-Nyhan). Capecchi đã cải tiến các chiến lược để sử
dụng các gene định hướng và phát triển một phương pháp mới (chọn lọc dương tính - âm tính, xem hình) có thể
được ứng dụng về mặt di truyền.

<b>Sự sinh sản của chuột bất hoạt - sự bắt đầu của một kỉ nguyên mới trong di truyền học.</b>

Những thơng báo đầu tiên trong đó tái tổ hợp tương đồng ở tế bào ES dùng để di truyền gene định hướng ở
chuột được công bố 1989. Kể từ đó số thơng báo về các chủng chuột bị bất hoạt đã gia tăng có tính định hướng.
Định hướng gene đã phát triển thành một kĩ thuật có nhiều ứng dụng cao cấp. Hiện nay đã có thể chuyển các đột
biến được hoạt hóa tại một số điểm đặc hiệu, hoặc trong tế bào biệt hóa hoặc trong các cơ quan, trong suốt q
trình phát triển của động vật có vú tới lúc trưởng thành.

<b>Định hướng gene được sử dụng để nghiên cứu sức khỏe và bệnh tật</b>

Hầu như mọi mặt của sinh lý động vật có vú đều có thể được nghiên cứu bằng định hướng gene. Rồi thì chúng
ta đã chứng kiến một sự bùng nổ các hoạt động nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật này. Định hướng gene hiện nay đã
được quá nhiều nhóm nghiên cứu sử dụng và quá nhiều cuộc tranh đua dẫn đến khơng thể có được một bản tóm
tắt ngắn gọn các kết quả. Một số đóng góp hơi muộn của những người đoạt giải Nobel năm nay trình bày phía

bên dưới.

Định hướng gene giúp chúng ta thấu hiểu vai trò của hàng trăm gene trong q trình phát triển bào thai động vật
có vú. Nghiên cứu của Capecchi tiết lộ vai trò của những gene liên quan trong quá trình phát triển cơ quan động
vật có vú và trong sự thiết lập hình trạng cơ thể. Cơng trình của ơng đã cởi bỏ lớp hào quang về nguyên nhân
của hàng loạt bệnh giảm thiểu chức năng bẩm sinh ở người.

Evans đã ứng dụng định hướng gene để phát triển chuột mơ hình cho các bệnh ở người. Ông đã phát triển hàng
loạt mơ hình cho bệnh u xơ nang di truyền ở người, sử dụng những mơ hình này để nghiên cứu cơ chế gây bệnh
và kiểm tra hiệu ứng của liệu pháp gene.

Smithies cũng đã sử dụng định hướng gene để phát triển chuột mơ hình cho những bệnh di truyền chẳng hạn
như u xơ nang, chứng thiếu máu. Ông cũng đã phát triển một số lớn chuột mơ hình cho những bệnh thơng
thường ở người chẳng hạn cao huyết áp và xơ vữa động mạch.

Tóm lại, định hướng gene ở chuột đã tràn ngập mọi lĩnh vực của y sinh học. Ảnh hưởng của nó tới sự thấu hiểu
chức năng gene và những lợi ích của nó đối với nhân loại sẽ tiếp tục gia tăng trong nhiều năm nữa.

</div>
<span class='text_page_counter'>(3)</span><div class='page_container' data-page=3>

Sir Martin J. Evans, sinh năm 1941, Great Britain, công dân Anh, PhD in Anatomy and Embryology 1969,
University College, London, UK. Director of the School of Biosciences và Professor of Mammalian Genetics,
Cardiff University, UK.

</div>

<!--links-->