Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện dấu ấn epcam của carcinôm tế bào gan

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÙI HUỲNH QUANG MINH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
VÀ BIỂU HIỆN DẤU ẤN EPCAM
CỦA CARCINÔM TẾ BÀO GAN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÙI HUỲNH QUANG MINH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
VÀ BIỂU HIỆN DẤU ẤN EPCAM
CỦA CARCINÔM TẾ BÀO GAN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
CHUYÊN NGÀNH: Y HỌC HÌNH THÁI (GIẢI PHẪU BỆNH)

Mã ngành: 60.72.01.02

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BS. LÊ MINH HUY

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017


ii

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Tồn bộ
các dữ kiện, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai cơng
bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Tác giả luận văn

BS. BÙI HUỲNH QUANG MINH


iii

MỤC LỤC
TRANG BÌA PHỤ ................................................................................................................ i
LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................................ ii
MỤC LỤC........................................................................................................................... iii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ................................................................................. v
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH ...........................................................vi
DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................................... viii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ .............................................................................................xi
DANH MỤC CÁC HÌNH ................................................................................................. xii
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................................... 1

Câu hỏi nghiên cứu: ............................................................................................................. 2
Mục tiêu nghiên cứu: ........................................................................................................... 2
CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................................... 3

1.1

Khảo sát các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan ................... 3

1.2

Tế bào gốc ung thư gan .................................................................................... 24

1.3

EpCAM và biểu hiện trên CTBG.................................................................... 28

1.4

Các dấu ấn miễn dịch khác .............................................................................. 32

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 37

2.1

Thiết kế nghiên cứu .......................................................................................... 37

2.2

Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................... 37

2.3

Tiêu chuẩn chọn mẫu ....................................................................................... 37

2.4

Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................................... 37

2.5

Cỡ mẫu............................................................................................................... 37

2.6

Phương pháp chọn mẫu ................................................................................... 38

2.7

Phương tiện kỹ thuật ........................................................................................ 38

2.8

Tiến hành nghiên cứu ....................................................................................... 39

2.9

Phương pháp đánh giá kết quả và xử lý số liệu ............................................. 41

2.10

Khía cạnh y đức trong nghiên cứu .................................................................. 44


iv

CHƯƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................... 45

3.1

Các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan ................................ 45

3.2

Biểu hiện của EpCAM trên carcinôm tế bào gan .......................................... 56

3.3

Mối liên quan giữa EpCAM và đặc điểm dân số chung, các đặc điểm giải

phẫu bệnh ....................................................................................................................... 58
3.4

Thời gian sống còn và mối liên quan với các đặc điểm giải phẫu bệnh, biểu

hiện EpCAM .................................................................................................................. 63
CHƯƠNG 4

BÀN LUẬN ............................................................................................... 73

4.1

Các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan ................................ 73

4.2

Biểu hiện của EpCAM trong carcinôm tế bào gan ........................................ 84

4.3

Mối liên quan giữa EpCAM và các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinơm

tế bào gan........................................................................................................................ 86
4.4

Thời gian sống cịn và mối liên quan với các đặc điểm giải phẫu bệnh, biểu

hiện của EpCAM ........................................................................................................... 87
KẾT LUẬN ......................................................................................................................... 90
Các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan ............................................. 90
Biểu hiện của EpCAM trên carcinôm tế bào gan ....................................................... 91
Thời gian sống còn và mới liên quan với các đặc điểm giải phẫu bệnh, biểu hiện
EpCAM ........................................................................................................................... 91
KIẾN NGHỊ........................................................................................................................ 92
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................... a

PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1 PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2 DANH SÁCH BỆNH NHÂN
PHỤ LỤC 3 DANH SÁCH HÌNH


v

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
VIẾT TẮT

THUẬT NGỮ VIẾT

AFP

Alpha-Feto Protein

CTBG

Carcinôm tế bào gan

CSCs

Cancer Stem Cells

EBV

Epstein-Barr Virus

EpCAM

Epithelial Cell Adhesion Molecule

HBV

Hepatitis B Virus

HCC

Hepatocellular Carcinoma

HCV

Hepatitis C Virus

HE

Hematoxylin – Eosin

HMMD

Hố mơ miễn dịch

ICC

Intrahepatic Cholangiocarcinoma

IS

Intensity Score

KN

Kháng nguyên

KT

Kháng thể

MS

Mã số

NBF 10%

Neutral Buffered Formalin 10%

PAS

Periodic Acid-Schiff

PB

Phân bào

PS

Proportion Score

QTx400

Quang trường x 400 lần

TB

Trung bình

TACE

Transarterial Embolization / Chemoembolization

TIS

Total Immunostaining Score

WHO

World Health Organization


vi

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH
Biệt hoá rõ

Well differentiated

Biệt hố vừa

Moderately differentiated

Biệt hóa kém

Poorly differentiated

Biệt hố ngược

De-differentiation

Bệnh thừa sắt

Hemochromatosis

Carcinôm tế bào gan

Hepatocellular carcinoma

Carcinôm đường mật trong gan

Intrahepatic cholangiocarcinoma

Cấu trúc mơ học

Tumor architecture

Chết tế bào theo chương trình

Apoptosis

Dạng bè

Trabecular variant

Dạng đặc

Compact variant

Dạng giả tuyến

Pseudoglandular variant

Dạng sợi mảnh

Fibrolamellar variant

Dạng xơ hố

Scirrhous variant

Độ mơ học

Histological grade

Đa năng

Multipotency

Điểm cường độ bắt màu

Intensity Score

Điểm tỉ lệ tế bào bắt màu

Proportion Score

Hố mơ miễn dịch

Immunohistochemistry

Kháng ngun

Antigen

Kháng thể

Antibody

Khối

Massive

Khơng biệt hố

Undifferentiated

Lan toả

Diffuse

vii

Nốt

Nodular

Nút mạch hố chất

TACE

Phân tử kết dính tế bào biểu mơ

Epithelial cell adhesion molecule

Tế bào hình trứng

Oval cells

Tế bào gốc ung thư

Cancer stem cells

Tế bào gốc của gan

Hepatic stem cells

Tế bào đầu dòng của gan

Hepatic progenitor cells

Tế bào khổng lồ

Giant cell

Tế bào sáng

Clear cell

Tích điểm nhuộm miễn dịch

Total Immunostaining Score

Tổ chức Y tế Thế giới

World Health Organization

Tự làm mới

Self-renewal

Viêm gan siêu vi B

Hepatitis B virus

Viêm gan siêu vi C

Hepatitis C virus

Vỏ bao giả

Pseudocapsule

Vỏ bao thật

Capsule

Xoang

Sinusoidal


viii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1 : Hiện tượng hoại tử u ............................................................................. 51
Bảng 3.2 : Xâm nhập mạch máu vi thể .................................................................. 52
Bảng 3.3 : Hiện tượng phân bào............................................................................. 52
Bảng 3.4 : Liên quan cấu trúc mô học và loại tế bào u .......................................... 53
Bảng 3.5 : Liên quan cấu trúc mô học và phân bào ............................................... 53
Bảng 3.6 : Liên quan cấu trúc mô học và độ mô học ............................................. 54
Bảng 3.7 : Liên quan loại tế bào u và phân bào ..................................................... 54
Bảng 3.8 : Liên quan loại tế bào u và độ mô học ................................................... 55
Bảng 3.9 : Liên quan hoại tử u và xâm nhập mạch máu vi thể .............................. 55
Bảng 3.10 : Liên quan phân bào và độ mô học ...................................................... 56
Bảng 3.11 : Tỉ lệ biểu hiện dương tính EpCAM trên CTBG ................................. 57
Bảng 3.12 : Liên quan giữa tuổi trung bình và biểu hiện EpCAM trên CTBG ..... 58
Bảng 3.13 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và giới tính .................................. 58
Bảng 3.14 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và tình trạng nhiễm virút viêm gan
.......................................................................................................................... 59
Bảng 3.15 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và nhóm kích thước u .................. 59

Bảng 3.16 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và số lượng u ............................... 60
Bảng 3.17 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và loại cấu trúc mô học ............... 60
Bảng 3.18 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và loại tế bào u ............................ 61
Bảng 3.19 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và hiện tượng hoại tử u................ 62
Bảng 3.20 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và hiện tượng phân bào ............... 62
Bảng 3.21 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và tình trạng xâm nhập mạch máu vi
thể..................................................................................................................... 63
Bảng 3.22 : Liên quan giữa biểu hiện EpCAM và độ mô học ............................... 63
Bảng 3.23 : Liên quan giữa kết cục và thời gian sống còn .................................... 64
Bảng 3.24 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và nhóm kích thước u
.......................................................................................................................... 64


ix

Bảng 3.25 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và số lượng u........... 65
Bảng 3.26 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và loại cấu trúc mô học
.......................................................................................................................... 66
Bảng 3.27 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và loại tế bào u ........ 67
Bảng 3.28 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và độ mô học........... 67
Bảng 3.29 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và hiện tượng hoại tử u
.......................................................................................................................... 68
Bảng 3.30 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và hiện tượng phân bào
.......................................................................................................................... 68
Bảng 3.31 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và xâm nhập mạch máu
vi thể................................................................................................................. 69
Bảng 3.32 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục và biểu hiện EpCAM
.......................................................................................................................... 70
Bảng 3.33 : Liên quan giữa tỉ lệ tái phát và biểu hiện EpCAM ............................. 70
Bảng 3.34 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục với biểu hiện EpCAM,

.......................................................................................................................... 71
Bảng 3.35 : Liên quan giữa thời gian sống còn theo kết cục với biểu hiện EpCAM,
xâm nhập mạch máu vi thể, nhóm kích thước u .............................................. 72
Bảng 4.1 : So sánh tuổi trung bình của bệnh nhân CTBG giữa các nghiên cứu .... 74
Bảng 4.2 : So sánh tỉ lệ mắc CTBG theo giới tính với các nghiên cứu ................. 75
Bảng 4.3 : So sánh tỉ lệ nhiễm virút viêm gan so với các nghiên cứu ................... 76
Bảng 4.4 : So sánh kích thước u trung bình với các nghiên cứu ............................ 77
Bảng 4.5 : So sánh số lượng u với các nghiên cứu ................................................ 78
Bảng 4.6 : So sánh cấu trúc mô học với các nghiên cứu khác ............................... 79
Bảng 4.7 : So sánh loại tế bào u với các nghiên cứu khác ..................................... 80
Bảng 4.8 : So sánh độ mô học với các nghiên cứu ................................................ 81
Bảng 4.9 : So sánh tỉ lệ xâm nhập mạch máu vi thể với các nghiên cứu ............... 84
Bảng 4.10 : So sánh tỉ lệ biểu hiện dấu ấn EpCAM với các nghiên cứu ............... 84


x

Bảng 4.11 : So sánh mối liên quan giữa EpCAM và độ mô học với các nghiên cứu
khác .................................................................................................................. 86


xi

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 : Phân bố tỉ lệ CTBG theo nhóm tuổi .................................................. 45
Biểu đồ 3.2 : Phân bố tỉ lệ CTBG theo nhóm tuổi và giới ...................................... 46
Biểu đồ 3.3 : Phân bố tỉ lệ nhiễm virút viêm gan .................................................... 47
Biểu đồ 3.4 : Phân bố tỉ lệ kích thước u theo nhóm ................................................ 48
Biểu đồ 3.5 : Phân bố tỉ lệ số lượng u ..................................................................... 48
Biểu đồ 3.6 : Phân bố tỉ lệ cấu trúc mô học ............................................................ 49

Biểu đồ 3.7 : Phân bố tỉ lệ loại tế bào u .................................................................. 50
Biểu đồ 3.8 : Phân bố tỉ lệ độ mô học ..................................................................... 51
Biểu đồ 3.9 : Tỉ lệ biểu hiện EpCAM trên CTBG................................................... 57
Biểu đồ 3.10 : Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn mối liên quan giữa thời gian
sống còn theo kết cục và nhóm kích thước u ................................................... 65
Biểu đồ 3.11 : Đường cong Kaplan-Meier biểu diễn mối liên quan giữa thời gian
sống cịn theo kết cục và tình trạng xâm nhập mạch máu vi thể ..................... 69


xii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 : CTBG dạng 1 ổ với 1 nốt vệ tinh (mũi tên) ............................................ 6
Hình 1.2: CTBG dạng đa ổ ...................................................................................... 6
Hình 1.3 : CTBG dạng lan toả trên nền xơ gan ....................................................... 6
Hình 1.4 : CTBG dạng 1 ổ, mật độ mềm, màu vàng-xanh trên nền xơ gan ............ 7
Hình 1.5 : CTBG biệt hố rõ .................................................................................. 10
Hình 1.6 : CTBG biệt hố vừa ............................................................................... 11
Hình 1.7 : CTBG biệt hố kém .............................................................................. 11
Hình 1.8 : CTBG khơng biệt hố, đa dạng tế bào với những tế bào khổng lồ, nhân
quái................................................................................................................... 12
Hình 1.9 : CTBG dạng bè ...................................................................................... 13
Hình 1.10 : CTBG dạng túi tuyến, giả tuyến ......................................................... 14
Hình 1.11 : CTBG dạng đặc................................................................................... 14
Hình 1.12 : CTBG dạng sợi mảnh, tế bào u dạng phồng bào, có các ổ canxi hố . 16
Hình 1.13 : CTBG dạng xơ hố ............................................................................. 17
Hình 1.14 : CTBG dạng lymphơ-biểu mơ.............................................................. 18
Hình 1.15 : CTBG dạng sarcơm, với các tế bào hình thoi ..................................... 18
Hình 1.16 : CTBG với các tế bào u giàu glycogen ................................................ 19
Hình 1.17 : CTBG với các tế bào u biến đổi mỡ ................................................... 20

Hình 1.18 : CTBG với các tế bào u sản xuất mật ................................................... 20
Hình 1.19 : CTBG với các thể hyaline ................................................................... 21
Hình 1.20 : CTBG với các thể mờ ......................................................................... 22
Hình 1.21 : CTBG xâm nhập mạch lymphơ .......................................................... 23
Hình 1.22 : CTBG xâm nhập mạch lymphơ .......................................................... 24
Hình 1.23 : Mơ hình tế bào gốc ung thư gan ......................................................... 25
Hình 1.24 : Mơ hình liệu pháp hóa trị thơng thường và điều trị nhắm trúng đích . 26
Hình 1.25 : Mơ hình tế bào gốc gan ở kênh Hering ............................................... 27


xiii

Hình 1.26 : Biểu hiện EpCAM và mối liên quan với q trình biệt hố tế bào gan
.......................................................................................................................... 30
Hình 1.27 : Tế bào u và tế bào biểu mô đường mật nhuộm hố mơ miễn dịch dương
tính với EpCAM : (a) phóng đại 100 lần, (b) phóng đại 400 lần ..................... 31


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư gan nguyên phát hiện nay vẫn đang là ung thư đứng hàng thứ 6
trong 10 loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong đứng
hàng thứ 2 do ung thư gây ra [34]. Trong các loại ung thư nguyên phát,
carcinôm tế bào gan (CTBG) chiếm tỉ lệ chủ yếu, từ 75% - 90% tuỳ theo các
nghiên cứu khác nhau trên thế giới [40,56,69,116]. Tại Việt Nam, năm 2012,
CTBG đứng hàng thứ 2 ở nam giới, thứ 9 ở nữ giới và tỉ lệ tử vong cao
(95%)[1].
Khoảng 70% - 90% các trường hợp CTBG trên nền một bệnh lý gan mãn
tính và xơ gan, trong đó các yếu tố nguy cơ chính chủ yếu dẫn đến CTBG là xơ

gan, tình trạng nhiễm virus và các yếu tố khác khơng liên quan virus.
Tuy có nhiều phương pháp khác nhau được dùng để điều trị CTBG (ghép
gan, phẫu thuật cắt bỏ một phần gan, nút mạch hoá chất (TACE), hoá trị, xạ trị,
điều trị nhắm trúng đích, …), nhưng tiên lượng bệnh vẫn cịn rất xấu do tình
trạng kháng điều trị, tái phát, di căn và tỉ lệ tử vong cao, khả năng sống 5 năm
sau điều trị thấp khoảng 30%-40%. Tiên lượng của bệnh nhân CTBG phụ thuộc
vào nhiều yếu tố khác nhau như các yếu tố dịch tễ, các yếu tố liên quan đến đặc
điểm giải phẫu bệnh của khối u như đại thể, vi thể (mô học), …, và các yếu tố
liên quan đến chức năng gan cũng như đáp ứng điều trị [13,30,46,77,96,116].
Các nghiên cứu về sinh học phân tử ung thư gần đây đã chứng minh một
khái niệm mới về tế bào gốc ung thư, dựa trên quan sát thực nghiệm lâm sàng
cho thấy sự tồn tại của một quần thể tế bào trong ung thư nguyên phát mang
đặc tính giống những tế bào gốc bình thường: khả năng tự làm mới dài hạn và
khả năng biệt hoá thành nhiều loại tế bào khác nhau, cũng như tăng khả năng
kháng với phương pháp điều trị như hoá trị, xạ trị, … và chịu trách nhiệm cho


2

hình thành khối u ban đầu, di căn và tái phát của ung thư [60,84-87,90,100,107].
Chính vì những đặc tính vơ cùng đặc biệt đó tế bào gốc ung thư trở thành “đích”
mới trong chiến lược điều trị và phát triển các thuốc kháng ung thư mới.
Nhiều nghiên cứu xác định, mơ tả đặc tính của các tế bào gốc ung thư
gan bằng dấu ấn bề mặt EpCAM, cũng như vai trò của EpCAM là một trong
những dấu ấn tiên lượng và liên quan có ý nghĩa đến tiên lượng xấu của các
trường hợp CTBG [61,73,91,99,104-105]. EpCAM được xem là một phân tử
đa tín hiệu và có vai trị ứng dụng tiềm năng trong chiến lược điều trị miễn dịch
nhắm trúng đích hiệu quả nhất cho bệnh nhân [33,48,73,102,112].

Câu hỏi nghiên cứu:

1. Đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện của dấu ấn EpCAM trên hố mơ
miễn dịch có mối liên quan có ý nghĩa cho bệnh nhân carcinơm tế bào
gan tại Việt Nam hay không?
Tại Việt Nam, cho đến nay chưa có cơng trình nghiên cứu nào về đặc
điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện dấu ấn tế bào gốc ung thư EpCAM trong
CTBG được công bố. Với những động lực trên, chúng tôi tiến hành thực hiện
đề tài này với các mục tiêu nghiên cứu sau:

Mục tiêu nghiên cứu:
1. Xác định các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan.
2. Đánh giá sự biểu hiện của EpCAM trên carcinôm tế bào gan.
3. Xác định mối liên quan giữa các đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện
của EpCAM trên carcinôm tế bào gan với thời gian sống cịn của bệnh
nhân carcinơm tế bào gan.


3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Khảo sát các đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan
1.1.1. Dịch tễ
Ung thư gan nguyên phát hiện nay vẫn đang là ung thư đứng hàng thứ 6
trong 10 loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong đứng
hàng thứ 2 do ung thư gây ra. Vào năm 2012, trên tồn thế giới ước tính có
782.000 trường hợp (xuất độ 10,1 trường hợp trên 100.000 người) mới mắc,
đứng hàng thứ 5 ở nam giới với khoảng 554.000 trường hợp (xuất đ ộ 15,3
trường hợp trên 100.000 người), đ ứng hàng thứ 9 ở nữ giới chiếm khoảng

228.000 trường hợp (xuất đ ộ 5.4 trường hợp trên 100.000 người) và tỉ lệ tử
vong cao (95%) với khoảng 745.000 trường hợp khiến cho ung thư gan trở
thành loại ung thư có tiên lượng rất xấu [34]. Phân bố địa lý giữa tỉ lệ mắc và
tỉ lệ tử vong khá tương đồng nhau, ở nam giới thì tỉ lệ phân bố cao ở khu vực
Đơng và Đơng Nam Á, trung bình ở miền Nam Châu Âu và Bắc Mỹ và tỉ lệ
thấp nhất ở Bắc Âu, khu vực Nam và Trung Châu Á, trong khi ở nữ giới thì tỉ
lệ cao nhất ở khu vực Đơng Á và Tây Phi, cịn tỉ lệ chung thì thấp hơn nhiều.
Trong các loại ung thư nguyên phát, carcinôm tế bào gan (CTBG) chiếm tỉ lệ
chủ yếu, từ 75% - 90% tuỳ theo các nghiên cứu khác nhau trên thế giới
[40,56,69,116].
Tỉ lệ mắc bệnh nam : nữ cũng thay đổi từ 2:1 đến 9:1 và cũng thay đổi
tương ứng theo phân bố địa lý như tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong, tình trạng này có
thể giải thích được là do nam giới có nhiều yếu tố nguy cơ hơn như sử dụng
rượu bia, hút thuốc lá, tăng lượng dự trữ sắt, viêm gan siêu vi B, viêm gan siêu
vi C, xơ gan, nồng độ aflatoxin cao hơn trong máu [8,17,18,56,96,116].
Tỉ lệ tuổi mắc bệnh tăng dần theo tuổi, khác biệt tuỳ theo chủng tộc,
tương phản rõ theo vùng địa lý: vùng nguy cơ cao thì độ tuổi trung bình khoảng
30-40 tuổi, vùng nguy cơ thấp thì bệnh ở độ tuổi 60-70 tuổi. Tuổi trung bình


4

cũng có khác biệt theo chủng tộc và quốc gia: 30-50 tuổi ở các nước Đông Nam
Á, Châu Phi, 50-60 tuổi ở các nước Châu Mỹ. Tiên lượng xấu khi tuổi tăng lên
và đ i kèm với các bệnh lý khác như tim mạch, đái tháo đường, béo phì,
…[2,17,34,69,96,116]
Tại Việt Nam, năm 2012, có gần 22.000 trường hợp mới mắc (xuất độ
24,6 trường hợp trên 100.000 người), đứng hàng thứ 2 ở nam giới với khoảng
16.800 trường hợp (xuất độ 40,2 trường hợp trên 100.000 người), đứng hàng
thứ 9 ở nữ giới chiếm khoảng 5.200 trường hợp (xuất độ 10.9 trường hợp trên

100.000 người) và tỉ lệ tử vong cao (95%) với khoảng 21.000 trường hợp, tỉ lệ
nam : nữ khoảng 4:1, tuổi trung bình khoảng 50-55 tuổi [1,34].
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
Khoảng 70% - 90% các trường hợp CTBG trên nền một bệnh lý gan mãn
tính và xơ gan, trong đó các yếu tố nguy cơ chính chủ yếu dẫn đến CTBG là xơ
gan, tình trạng nhiễm virus và các yếu tố khác không liên quan virus
[8,11,40,56,96,116].
Viêm gan siêu vi B và viêm gan siêu C đóng vai trị trung tâm trong các
bệnh lý gan mãn tính do virus gây ra và là yếu tố bệnh nguyên quan trọng cho
tình trạng sinh ung ở gan. Ngun nhân chính của CTBG ở vùng Châu Á và
tiểu vùng Sahara Châu Phi là viêm gan siêu vi B, có hơn 400 triệu trường hợp
viêm gan siêu vi B trên toàn thế giới tiến triển thành CTBG (khoảng 4% mỗi
năm) mà không qua hoặc có qua giai đoạn trung gian là xơ gan (khoảng 25% 50%). Tỉ lệ chuyển đổi giữa viêm gan siêu vi B thành viêm gan siêu vi C là
khoảng xấp xỉ 2% - 3% mỗi năm. Còn ở các nước Tây Âu, Nhật Bản và Mỹ thì
ngun nhân chính của CTBG lại là viêm gan siêu vi C qua giai đoạn trung
gian xơ gan (khoảng hơn 75%) tiến triển thành CTBG (1% - 7% mỗi năm).
Tình trạng viêm gan siêu vi B và viêm gan siêu vi C mất khoảng 10-20 năm để
tiến triển thành xơ gan và mất khoảng 30-40 năm để tiến triển thành CTBG.


5

Mức độ tình trạng xơ gan cũng là một yếu tố nguy cơ CTBG ở những bệnh
nhân xơ gan do hầu hết bệnh nhân CTBG tử vong do tình trạng suy gan, cũng
như tình trạng xơ gan gây ra hạn chế khả năng chịu đựng của gan để phẫu thuật
hoặc hố trị, xạ trị, do đó việc đánh giá tình trạng xơ gan theo phân độ điểm
Child-Pugh là cần thiết để biết mức độ nghiêm trọng của xơ gan. Tỉ lệ sống cịn
ở bệnh nhân xơ gan có điểm Child-Pugh C sau 1 năm đi ều trị đi kèm hoặc
không kèm theo CTBG là 45% so với 80% ở bệnh nhân có điểm Child-Pugh B
và 100% ở bệnh nhân có điểm Child-Pugh A [11,17,18,21,30,42,46,56,96,116].

Nhóm các nguyên nhân thứ hai bao gồm các dạng viêm gan nhiễm mỡ
không do rượu, béo phì, tiểu đường và các rối loạn chuyển hố liên quan khác.
Các yếu tố gây độc gan có thể kể đến bao gồm uống rượu, aflatoxin, sắt (chủ
yếu trong bệnh thừa sắt), thuốc trừ sâu và một phổ lớn các phân tử gây độc
khác. Một số thuốc nhất định, đặc biệt là steroid sinh dục và các dẫn xuất khác
có thể làm tăng nguy cơ ung thư gan. Ngoài ra cịn có một số rối loạn chuyển
hố bẩm sinh như bệnh lý Wilson, bệnh dự trữ glycogen, bệnh tyrosin máu. Sự
kết hợp các nhóm nguyên nhân này với viêm gan siêu vi B, viêm gan siêu vi C,
xơ gan làm tăng nguy cơ tiển triển thành CTBG [8,17,18,40,46,56,96,116].
1.1.3. Đặc điểm giải phẫu bệnh của carcinôm tế bào gan
Trong các loại ung thư nguyên phát, carcinôm tế bào gan (CTBG) chiếm
tỉ lệ chủ yếu, từ 75% - 90% tuỳ theo các nghiên cứu khác nhau trên thế giới,
carcinôm đường mật chiếm khoảng 10%, loại còn lại rất hiếm gặp, được gọi lại
là carcinôm tế bào gan - ống mật [2,3,5,13,35,49,94,96].
1.1.3.1. Đặc điểm đại thể
Có 3 dạng: một ổ (thường là một khối to), đa ổ hoặc thâm nhiễm lan toả
(có khi toàn bộ gan) [3,5,13,35,49,96].


6

Hình 1.1 : CTBG dạng 1 ổ với 1 nốt vệ tinh (mũi tên)
(nguồn: Bài giảng lý thuyết Giải Phẫu Bệnh [5])

Hình 1.2: CTBG dạng đa ổ
(nguồn: MacSween’s Pathology of the liver [38])

Hình 1.3 : CTBG dạng lan toả trên nền xơ gan
(nguồn: MacSween’s Pathology of the liver [38])

Cả ba dạng đều làm gan lớn (khoảng 3000gr), mật độ mềm bở, thường
có kèm xuất huyết và hoại tử. CTBG có thể có màu nhạt hơn so với nhu mơ


7

gan xung quanh hoặc đa dạng màu phản ánh các trạng thái biệt hố khác nhau
như màu trắng khi có giàu mô đệm, vàng khi biến đổi chất béo ưu thế, xanh lá
khi các tế bào gan ác tính biệt hố tốt làm giàu chất mật. [3,94]

Hình 1.4 : CTBG dạng 1 ổ, mật độ mềm, màu vàng-xanh trên nền xơ gan
(nguồn: Essentials of Anatomic Pathology Microscopic [72])

CTBG có thể phát triển lan rộng dần trong nhu mô gan hoặc có thể tạo
ra các nốt vệ tinh, và có khuynh hướng xâm nhập mạnh vào các mạch máu, u
có thể phát triển vào trong lòng tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ dưới. CTBG
xâm lấn trong gan qua tĩnh mạch cửa là thường gặp và tỉ lệ tăng dần tỉ lệ thuận
với kích thước khối u, xâm lấn vào ống mật chủ ít gặp trên lâm sàng và chỉ
được tìm thấy khoảng 5% ở các trường hợp tử thiết [3,5,49,94,96].
Kích thước khối u cũng là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng
và kết hợp chặt chẽ trong tất cả các hệ thống phân độ, những khối u có kích
thước lớn hơn thì có tiên lượng xấu hơn. Các u có đường kính nhỏ hơn 2 cm
thường thiếu đi đặc điểm xâm nhập mạch máu, hoại tử và xuất huyết. Một số
tác giả gọi những tổn thương u này là “CTBG nhỏ” hoặc “CTBG sớm” và
thường có độ mơ học biệt hoá rõ. Nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu ứng ngưỡng
vào khoảng 4 cm, với những khối u có kích thước 1 cm – 4 cm thì khơng có gia
tăng trong giảm khả năng sống còn cho mỗi cm tăng thêm. Ngược lại, những
khối có kích thước lớn hơn 5 cm có gia tăng khả năng giảm sống cịn cho mỗi

8

cm tăng lên trong kích thước khối u. Các khối u đa ổ cũng là một dấu chỉ tiên
lượng xấu [2,3,5,13,35,49,71,72,94,96].
Trên các nghiên cứu lâm sàng, phổi là cơ quan di căn xa thường gặp nhất
(47% các trường hợp CTBG di căn), tiếp đến là hạch bạch huyết (45%), xương
(37%) và tuyến thượng thận (12%) [13].
1.1.3.2. Đặc điểm vi thể
Đặc điểm vi thể trên nhuộm thường quy với Hematoxylin & Eosin được
dùng để chẩn đoán CTBG chủ yếu dựa vào hai đặc điểm là những thay đổi về
cấu trúc mô học và những thay đổi về tế bào học quan sát được dưới kính hiển
vi quang học. Trong đó thay đổi về cấu trúc có ba đặc điểm chìa khố quan
trọng: thứ nhất là mất cấu trúc khoảng cửa thật sự trong khối u – một gợi ý hết
sức quan trọng để nhận diện các khối u ác tính ở gan; thứ hai là hiện diện một
cấu trúc mô học bất thường – các mạch máu bất thường trong khối u, với kích
thước khác nhau, thường nhỏ và khơng đi kèm với các thành phần ống mật,
tĩnh mạch, hoặc mô liên kết thường thấy trong các khoảng cửa; thứ ba là cấu
trúc kiểu hình mơ học bất thường với sự bất thường trong tổ chức sắp xếp tế
bào như các dải hoặc bè bởi các dải tế bào gan dày đặc (thường ba tế bào hoặc
nhiều hơn), dạng đ ặc, giả tuyến hoặc dạng hỗn hợp. Thay đ ổi về tế bào bất
thường bao gồm: tăng mật độ tế bào, hình dạng và kích thước nhân khơng điển
hình với nhân tăng sắc, hạch nhân rõ, đôi khi nhiều nhân; tăng tỉ lệ nhân:bào
tương; bào tương có thể ít hoặc nhiều, có thể thối hố nước, dạng hạt hoặc ái
toan, có thể có thể vùi trong bào tương (thể Mallory-Denk, thể cầu ái toan), ….
Dựa vào hai đặc điểm quan trọng là những bất thường về cấu trúc và tế bào, từ
đó phân độ mơ học. Hầu hết các khối ung thư gan có kích thước nhỏ hơn 1 cm
thường biệt hoá rõ và đồng nhất. Tuy nhiên khoảng 40% các trường hợp khối
u có kích thước 1 cm – 3 cm thường có các mức độ mơ học biệt hố khác nhau,
vùng biệt hố kém hơn thường nằm về phía trung tâm khối u và vùng biệt hoá

9

rõ hơn nằm về phía ngoại vi của khối u, tỉ lệ giữa hai vùng này khác nhau giữa
các khối u. Với sự phân bố như vậy, những trường hợp u này cần khảo sát nhiều
vùng khác nhau trong cùng một khối u để đánh giá chính xác độ mơ học biệt
hố khối u [2,3,5,13,35,49,71,72,94,96].
a. Độ mơ học theo WHO 2010
Đánh giá độ mô học dựa trên nhiều hệ thống phân loại khác nhau của mơ
học khối u. Mục đích chính của những hệ thống phân loại này nhằm tương quan
với lâm sàng và tình trạng sống cịn của bệnh nhân. Hệ thống phân độ mô học
được dựa trên hệ thống của hai tác giả Edmondson and Steiner (năm 1954). Hệ
thống này chia CTBG thành 4 độ biệt hoá dựa trên độ biệt hoá kém dần của tế
bào u: tăng dần tỉ lệ nhân bào tương, khác biệt trong hình dạng nhân, tăng sắc
và mất cấu trúc dải tế bào từ độ biệt hoá thấp đến cao. Tuy nhiên, trong cùng
một u có thể gặp các vùng biệt hố khác nhau, cho thấy hệ thống này không
tương quan rõ ràng với tiên lượng bệnh nhân, nhưng hệ thống này vẫn được
dùng ở một số trung tâm y khoa tại Mỹ với hiệu chỉnh so với ban đầu. Ngồi
ra cũng có một hệ thống phân độ khác gồm 3 độ cũng được sử dụng: biệt hoá
rõ (kết hợp độ 1 và độ 2 của hệ thống phân độ Edmondson-Steiner), biệt hoá
vừa (tương đương độ 3 của hệ thống phân độ Edmondson-Steiner), biệt hoá
kém (tương đươ ng đ ộ 4 của hệ thống phân đ ộ Edmondson-Steiner và tổn
thương thoái sản) [2]. Ngày nay, ở các trung tâm y tế của Việt Nam chủ yếu sử
dụng bảng phân loại của WHO (năm 2010) với các tiêu chuẩn và thuật ngữ
thống nhất cho các phân độ [13].
Theo WHO 2010, CTBG được chia thành 4 đ ộ mơ học: biệt hóa rõ
(tương đương với độ 1 của hệ thống phân độ Edmondson-Steiner), biệt hóa vừa
(tương đương với Edmondson-Steiner độ 2), biệt hóa kém (tương đương với
Edmondson-Steiner đ ộ 3) và dạng khơng biệt hóa (tương đương với
Edmondson-Steiner độ 4) [2,13,35,71,72,96].

10

- Loại biệt hoá rõ: thường gặp ở giai đoạn sớm của CTBG với kích
thước u nhỏ hơn 2 cm. Tế bào u có hình dạng tương tự tế bào gan bình thường,
kích thước tế bào và nhân hơi thay đổi, tỷ lệ nhân/tế bào chất tăng, hạt nhân có
thể không rõ. Các tế bào u thường sắp xếp thành dạng bè nhỏ, thỉnh thoảng có
thể gặp dạng giả tuyến hay thối hóa mỡ. Đối với những khối u có kích thước
lớn hơn 3 cm, ung thư biệt hóa rõ chỉ nằm ở vùng ngoại vi của u.

Hình 1.5 : CTBG biệt hoá rõ
(nguồn: Surgical pathology of liver tumors [71])

- Loại biệt hoá vừa: thường gặp nhất ở những trường hợp khối u có
kích thước lớn hơn 3 cm. Tế bào u dị dạng hơn loại biệt hoá rõ nhưng khơng
q dị dạng như loại biệt hố kém. Đặc trưng bởi dạng bè có nhiều hơn 3 lớp
tế bào. Tế bào u có bào tương nhiểu, bắt màu hồng, nhân trịn, hạt nhân rõ. Cấu
trúc mơ học dạng giả tuyến cũng thường gặp, thường chứa dịch mật hay dịch
protein trong lòng các tuyến giả.


11

Hình 1.6 : CTBG biệt hố vừa
(nguồn: Surgical pathology of liver tumors [71])

- Loại biệt hố kém: có hình thái mô học rất thay đổi với nhân dị
dạng rõ, tăng sắc, nhiều phân bào bất thường, các tế bào u tăng sinh dạng đặc
xen lẫn với những vùng mô hoại tử. Loại này rất hiếm khi thấy ở các u nhỏ,

giai đoạn đầu ung thư.

Hình 1.7 : CTBG biệt hố kém
(nguồn: Surgical pathology of liver tumors [71])