Tỷ lệ tuân thủ điều trị và yếu tố liên quan trong điều trị tiệt trừ helicobacter pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng tại bệnh viện đại học y dược tp hồ chí minh
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.7 MB, 122 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH
Lê Thị Xuân Thảo
TỶ LỆ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ VÀ
YẾU TỐ LIÊN QUAN TRONG ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ
Helicobacter pylori Ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT
DẠ DÀY TÁ TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y
DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH
Chuyên ngành: Y TẾ CÔNG CỘNG
Mã số: 60 72 03 01
LUẬN VĂN THẠC SĨ DỊCH VỤ Y TẾ
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. BS Nguyễn Đỗ Nguyên
Tp. Hồ Chí Minh - Năm 2016
.
Lời cam đoan
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu do chính tơi thực hiện
dưới sự hỗ trợ từ Khoa khám bệnh Tiêu hóa – gan mật thuộc bệnh viện Đại học
Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. Tất cả dữ liệu và kết quả nghiên cứu là hồn
tồn trung thực, chưa từng được cơng bố từ bất kỳ nghiên cứu nào khác.
Tp. Hồ Chí Minh, ngày 20 tháng 7 năm 2016
Người thực hiện
Lê thị Xuân Thảo
.
MỤC LỤC
Lời cam đoan
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG - HÌNH - BIỂU ĐỒ
DANH MỤC BẢNG - HÌNH - BIỂU ĐỒ
Đặt vấn đề
Câu hỏi nghiên cứu
Mục tiêu nghiên cứu
Dàn ý trình bày các mối liên quan trong nghiên cứu
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN………………………………………..4
1.1. Viêm loét dạ dày tá tràng................................................................................. 4
1.1.1. Định nghĩa ........................................................................................................ 4
1.1.2. Nguyên nhân .................................................................................................... 4
1.2. Viêm loét dạ dày tá tràng do vi khuẩn H. pylori............................................ 5
1.2.1. Các yếu tố dịch tễ học ...................................................................................... 5
1.2.2. Hậu quả ............................................................................................................ 8
1.2.3. Triệu chứng ...................................................................................................... 9
1.2.4. Điều trị............................................................................................................ 10
1.3. Tuân thủ điều trị............................................................................................. 13
1.3.1. Định nghĩa ...................................................................................................... 13
1.3.2. Các dạng không tuân thủ điều trị ................................................................... 13
1.3.3. Hậu quả không tuân thủ điều trị ..................................................................... 13
1.3.4. Các phương pháp đánh giá tuân thủ điều trị .................................................. 14
1.4. Tuân thủ điều trị trong điều trị tiệt trừ H. pylori ........................................ 15
1.4.1. Tổng quan vấn đề tuân thủ điều trị trong điều trị tiệt trừ H. pylori ............... 15
1.4.2. Các yếu tố ảnh hưởng tuân thủ điều trị .......................................................... 22
1.4.3. Những vấn đề tồn tại trong nghiên cứu tuân thủ điều trị của bệnh nhân
VLDDTT khi điều trị tiệt trừ H.pylori ...................................................................... 26
.
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………28
2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................ 28
2.2. Thời gian nghiên cứu...................................................................................... 28
2.3. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................................... 28
2.4. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................... 28
2.4.1. Dân số mục tiêu .............................................................................................. 28
2.4.2. Dân số chọn mẫu ............................................................................................ 28
2.4.3. Cỡ mẫu ........................................................................................................... 29
2.4.4. Kỹ thuật chọn mẫu ......................................................................................... 29
2.4.5. Tiêu chí chọn mẫu .......................................................................................... 29
2.5. Phương pháp và công cụ thu thập số liệu .................................................... 30
2.5.1. Định nghĩa biến số.......................................................................................... 30
2.5.2. Phương pháp thu thập mẫu ............................................................................. 39
2.5.3. Công cụ thu thập số liệu ................................................................................. 41
2.5.4. Kiểm sốt sai lệch thơng tin ........................................................................... 42
2.6. Xử lý và phân tích số liệu ............................................................................... 43
2.6.1. Thống kê mơ tả ............................................................................................... 43
2.6.2. Thống kê phân tích ......................................................................................... 43
2.7. Vấn đề y đức.................................................................................................... 44
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ……………………………………………………45
3.1. Đặc tính mẫu nghiên cứu ................................................................................. 45
3.2. Tư vấn và kiến thức về tuân thủ điều trị ....................................................... 46
3.2.1. Tư vấn của bác sĩ ............................................................................................ 46
3.2.2. Đánh giá kiến thức của bệnh nhân ................................................................. 48
3.3. Tuân thủ điều trị............................................................................................. 50
3.3.1. Tuân thủ điều trị (dùng thuốc, ngoài thuốc, tái khám, tuân thủ chung) ......... 50
3.3.2. Tuân thủ điều trị và đặc tính mẫu (bằng phân tích đơn biến) ........................ 55
3.4. Mối liên quan giữa tuân thủ điều trị và đặc tính mẫu ................................ 64
.
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN………………………………………………….67
4.1. Những đặc điểm dân số - xã hội của mẫu nghiên cứu .................................. 67
4.2. Những đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu .......................................... 69
4.3. Tư vấn của bác sĩ điều trị .............................................................................. 70
4.3.1. Tư vấn về tuân thủ điều trị dùng thuốc .......................................................... 70
4.3.2. Tư vấn về các tuân thủ điều trị ngoài thuốc ................................................... 71
4.3.3. Tư vấn về tái khám đúng hẹn ......................................................................... 72
4.3.4. Tư vấn đầy đủ các nội dung ............................................................................ 72
4.4. Kiến thức của bệnh nhân về bệnh và điều trị .............................................. 72
4.5. Tuân thủ điều trị............................................................................................. 76
4.5.1. Tuân thủ điều trị dùng thuốc .......................................................................... 76
4.5.2. Tuân thủ điều trị ngoài thuốc ......................................................................... 77
4.5.3. Tuân thủ tái khám ........................................................................................... 77
4.5.4. Tuân thủ đầy đủ .............................................................................................. 78
4.6. Những yếu tố liên quan tuân thủ điều trị ..................................................... 79
4.6.1. Những yếu tố liên quan tuân thủ đúng điều trị dùng thuốc ............................ 79
4.6.2. Những yếu tố liên quan tuân thủ đúng điều trị ngoài thuốc ........................... 79
4.6.3. Những yếu tố liên quan tuân thủ tái khám ..................................................... 80
4.6.4. Những yếu tố liên quan tuân thủ chung ......................................................... 80
4.7. Những điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu ............................................ 81
4.8. Những điểm mới và tính ứng dụng của nghiên cứu .................................... 82
KẾT LUẬN
KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU
PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN
PHỤ LỤC 3: GIẤY XÁC NHẬN THƠNG QUA HỘI ĐỒNG Y ĐỨC
PHỤ LỤC 4: ĐẶC TÍNH MẪU NHỮNG BỆNH NHÂN BỎ ĐIỀU TRỊ
.
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
ECP
Enhanced compliance program
H. pylori
Helicobacter pylori
KTC
Khoảng tin cậy
MEMS
Medication Event Monitoring System
NSAIDs
non steroid anti-inflammatory drugs
PPI
Proton Pump Inhibitor
RR
Relative ratio
TP.HCM
thành phố Hồ Chí Minh
TTĐT
Tuân thủ điều trị
UBT
Urea breath test
VLDDTT
Viêm loét dạ dày tá tràng
WHO
World Health Organisation
WGO
World Gastroenterology Organisation
.
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Những tác dụng phụ thường gặp trong phác đồ điều trị H. pylori ........... 12
Bảng 1.2: Tổng hợp các nghiên cứu trong và ngoài nước về tuân thủ điều trị H. pylori
.......................................................................................................................... 21
Bảng 3.3: Đặc điểm dân số - xã hội của mẫu nghiên cứu ........................................ 45
Bảng 3.4: Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu.................................................. 46
Bảng 3.5: Tư vấn của bác sĩ điều trị về bệnh và điều trị .......................................... 47
Bảng 3.6: Kiến thức của bệnh nhân về bệnh và điều trị ........................................... 48
Bảng 3.7: Kiến thức và tư vấn về tuân thủ điều trị ................................................... 49
Bảng 3.8: Tuân thủ điều trị của mẫu nghiên cứu...................................................... 50
Bảng 3.9: Tuân thủ điều trị về thuốc của bệnh nhân phần hồi cứu .......................... 52
Bảng 3.10: Tuân thủ điều trị về thuốc của bệnh nhân phần tiến cứu ....................... 54
Bảng 3.11: So sánh không tuân thủ điều trị dùng thuốc bằng phỏng vấn và đếm thuốc
........................................................................................................................ 55
Bảng 3.12: Tuân thủ dùng thuốc theo đặc tính mẫu phần hồi cứu ........................... 56
Bảng 3.13: Tuân thủ dùng thuốc theo đặc tính mẫu phần tiến cứu .......................... 57
Bảng 3.14: Tuân thủ ngồi thuốc theo đặc tính mẫu phần hồi cứu .......................... 58
Bảng 3.15: Tn thủ ngồi thuốc theo đặc tính mẫu phần tiến cứu ......................... 59
Bảng 3.16: Tái khám đúng theo đặc tính mẫu phần hồi cứu .................................... 60
Bảng 3.17: Tái khám đúng theo đặc tính mẫu phần hồi cứu .................................... 61
Bảng 3.18: Tuân thủ điều trị chung theo đặc tính mẫu phần hồi cứu ....................... 62
Bảng 3.19: Tuân thủ điều trị chung theo đặc tính mẫu phần tiến cứu ...................... 63
Bảng 3.20: Kiến thức chung và tuân thủ chung ....................................................... 63
Bảng 3.21: Tuân thủ dùng thuốc theo đặc tính mẫu bằng phân tích đa biến............ 64
Bảng 3.22: Tn thủ ngồi thuốc theo đặc tính mẫu bằng phân tích đa biến ........... 64
Bảng 3.23: Tái khám đúng theo đặc tính mẫu bằng phân tích đa biến..................... 65
Bảng 3.24: Tuân thủ điều trị chung theo đặc tính mẫu bằng phân tích đa biến ....... 65
Bảng 3.25: Tổng hợp mối liên quan giữa tuân thủ điều trị theo đặc tính mẫu ......... 66
.
DANH MỤC HÌNH – BIỂU ĐỒ - SƠ ĐỒ
Hình 1.1: H. pylori trong dạ dày người……………………………………...……. 4
Hình 1.2: Phân bố tỷ lệ nhiễm H. pylori trên thế giới…………………………..… 5
Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ nhiễm H. pylori theo tuổi tại một số quốc gia…………...…….. 6
Biểu đồ 3.2. So sánh tỷ lệ “có” kiến thức và “có” tư vấn .……………………….. 49
Sơ đồ 1.1: Các yếu tố ảnh hưởng tuân thủ điều trị trong điều trị tiệt trừ H. pylori ….22
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm loét dạ dày tá tràng là một bệnh lý tổn thương đường tiêu hóa rất phổ
biến ở nước ta và trên thế giới, ảnh hưởng gần 4,6 triệu người mỗi năm. Nếu không
được chữa trị kịp thời, bệnh sẽ gây nhiều biến chứng nặng nề như chảy máu, thủng
hoặc tắc nghẽn trong dạ dày, ung thư dạ dày và thậm chí là tử vong [72]. Có nhiều
ngun nhân gây nên viêm loét dạ dày tá tràng, tuy nhiên, nhiễm Helicobacter pylori
(H. pylori) - một vi khuẩn Gram âm, vi hiếu khí, có thể xâm nhập các tế bào biểu mô
của dạ dày, được xem là yếu tố chính trong bệnh sinh của viêm dạ dày mạn tính, loét
dạ dày tá tràng và ung thư dạ dày [43]. Hiện nay, trên thế giới ước tính có khoảng
hơn 50% người trưởng thành (đặc biệt là ở các nước đang phát triển) đã nhiễm H.
pylori [19]. Ung thư dạ dày do H. pylori chiếm khoảng 5,5% trong tổng số các bệnh
ung thư, và chiếm 25% trong số các bệnh ung thư do lây nhiễm [51]. Mặc dù hầu hết
những người nhiễm H. pylori khơng có triệu chứng, chỉ khoảng 10-20% các trường
hợp sẽ dẫn đến viêm loét dạ dày tá tràng và khoảng 1% tiến triển sang ung thư dạ
dày, nhưng dựa trên các kết quả lâm sàng, Tổ chức Y Tế Thế Giới (WHO) đã đánh
giá việc điều trị H. pylori là cần thiết, không chỉ ngăn ngừa các biến chứng mà còn
giảm nguy cơ ung thư dạ dày từ 30% đến 40% [35].
Điều trị tiệt trừ H. pylori không phức tạp nhưng đối mặt với nhiều nguy cơ
thất bại mà đặc biệt là vi khuẩn kháng thuốc. Đây được xem là yếu tố cốt lõi của thất
bại điều trị, đồng thời cũng có liên quan chặt chẽ với sử dụng kháng sinh không đúng
liều và việc không tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Nghiên cứu quan sát của Graham
và cộng sự (1992) đã chứng minh rằng mức độ tn thủ điều trị càng kém thì có liên
quan với hiệu quả tiệt trừ càng thấp [32]. Tuy nhiên, cũng như một số bệnh tiệt trừ vi
khuẩn có sử dụng kháng sinh (như trong bệnh lao) thì việc tuân thủ điều trị của bệnh
nhân là vô cùng phức tạp và nghiêm trọng. Bệnh nhân thường có xu hướng ngưng
thuốc khi thấy giảm triệu chứng hoặc thuốc có tác dụng phụ, không dùng hết thuốc
mà để dành cho những đợt khác, quên uống thuốc hoặc uống thuốc không đúng thời
gian, bỏ điều trị [27] [40][77]. Điều này là vô cùng nguy hiểm. Bởi lẽ, vào giai đoạn
cuối của một đợt kháng sinh thì ngồi những vi khuẩn bị tiêu diệt thì các chủng vi
.
2
khuẩn kháng thuốc bắt đầu xuất hiện. Nếu kháng sinh bị ngưng sử dụng trong giai
đoạn này hoặc giảm liều đột ngột thì chủng vi khuẩn kháng thuốc sẽ tiếp tục phát
triển. Như vậy, bệnh nhân sẽ vừa mang vi khuẩn kháng thuốc, vừa có khả năng lây
lan vi khuẩn kháng thuốc này trong cộng đồng.
Theo báo cáo của WHO thì Việt Nam nằm trong số những nước đang phát
triển có tỷ lệ nhiễm H. pylori cao, một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ này dao động
khoảng từ 27%-75% tùy từng vùng miền [6][11][12][28]. Đồng thời, tỷ lệ kháng
Clarithromicin và Metronidazol - 2 kháng sinh chính trong liệu pháp 3 thuốc được sử
dụng thường quy trong điều trị tiệt trừ H. pylori là rất cao, đặc biệt là trên nhóm bệnh
nhân đã thất bại điều trị ít nhất một phác đồ. Tuân thủ điều trị được xem là cần thiết
và như một chỉ định bắt buộc để đạt được kết quả điều trị tốt với mọi phác đồ hay
phương pháp điều trị, mà quan trọng là trên những bệnh nhân phải điều trị kéo dài do
kháng thuốc hoặc không đáp ứng nhiều phác đồ. Phần lớn các nghiên cứu tại Việt
Nam đều chỉ nhấn mạnh tình hình kháng thuốc và ít quan tâm tuân thủ điều trị.
Kết quả báo cáo giữa kỳ của đề tài “Nghiên cứu tác động tính đa hình kiểu gen
CYP2C19 và sự đề kháng kháng sinh trong điều trị tiệt trừ H. pylori trên bệnh nhân
viêm loét dạ dày tá tràng đã thất bại điều trị” thực hiện tại Bệnh viện Đại học Y Dược
TP.HCM cho thấy ảnh hưởng của tuân thủ điều trị kém đến hiệu quả điều trị, đồng
thời nhóm nghiên cứu đã thực hiện tăng cường tư vấn điều trị ở giai đoạn sau. Trên
cơ sở đó, để đánh giá một cách chi tiết về vấn đề tuân thủ điều trị, đồng thời so sánh
tác động của tư vấn đến kiến thức cũng như tuân thủ điều trị của bệnh nhân, nghiên
cứu này được tiến hành qua 2 giai đoạn gồm giai đoạn 1 sẽ ghi nhận tuân thủ điều trị
khi chưa có tăng cường tư vấn và giai đoạn 2 là tuân thủ điều trị sau khi có tăng cường
tư vấn. Kỳ vọng của nghiên cứu không chỉ là cung cấp các số liệu về tuân thủ điều trị
trong tiệt trừ H. pylori trên dân số nguy cơ kháng thuốc cao, mà cịn góp phần đề xuất
các giải pháp cải thiện tuân thủ điều trị của bệnh nhân, nhằm nâng cao hiệu quả điều
trị và giảm thiểu tình trạng kháng thuốc trong tiệt trừ H. pylori hiện nay.
.
3
CÂU HỎI NGHIÊN CỨU
Tỷ lệ tuân thủ điều trị và yếu tố liên quan trong tiệt trừ H. pylori ở bệnh nhân
viêm loét dạ dày tá tràng đã từng thất bại điều trị là bao nhiêu?
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát
Xác định tỷ lệ tuân thủ điều trị và yếu tố liên quan ở bệnh nhân viêm loét dạ
dày tá tràng khi điều trị tiệt trừ H. pylori tại Bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ
Chí Minh năm 2016.
Mục tiêu cụ thể
Trên những bệnh nhân đã từng thất bại điều trị tiệt trừ H. pylori:
1) Xác định tỷ lệ tuân thủ điều trị bao gồm tuân thủ điều trị dùng thuốc, ngoài
thuốc và tái khám đúng hẹn của bệnh nhân sau khi thực hiện phác đồ mới.
2) Xác định mối liên quan với việc tuân thủ điều trị (dùng thuốc, ngoài thuốc, và
tái khám đúng hẹn) của bệnh nhân với đặc tính dân số - xã hội (tuổi, giới tính,
trình độ học vấn, nghề nghiệp, nơi cư trú), bệnh lý kèm theo, loại phác đồ điều
trị, tác dụng phụ của thuốc, kiến thức về bệnh và điều trị, tư vấn của bác sĩ
điều trị.
.
Dàn ý trình bày mối liên quan giữa những biến số trong
nghiên cứu
- LOẠI PHÁC ĐỒ
TƯ VẤN CỦA BÁC SĨ
- TÁC DỤNG PHỤ
- BỆNH LÝ KÈM THEO
KIẾN THỨC
CỦA BỆNH NHÂN
-
Về bệnh và điều trị
-
Về TTĐT dùng thuốc
-
Về TTĐT ngoài thuốc
-
Tái khám đúng hẹn
TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ
- Dùng thuốc
- Ngoài thuốc
ĐẶC TÍNH NỀN
-
Tuổi
-
Giới
-
Trình độ học vấn
-
Nghề nghiệp
-
Nơi thường trú
- Tái khám đúng hẹn
.
CHƯƠNG 1:
.
4
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN
1.1. VIÊM LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG
1.1.1. Định nghĩa
Bình thường, niêm mạc dạ dày bao gồm lớp nhày, bicarbonate, lớp tế bào biểu mô bề
mặt và các prostagladin hiện diện nhiều ở lớp niêm mạc dạ dày – tá tràng có chức
năng kích thích tiết chất nhầy, kích thích chế tiết axit HCl, tăng tưới máu cho lớp
niêm mạc và tăng khả năng thay thế tế bào mới, thay thế tế bào bị tổn thương. Lớp
nhày có vai trị quan trọng nhất trong việc bảo vệ niêm mạc dạ dày khỏi những tác
động bất lợi như axit, pepsin, dịch mật, các enzym của tụy, rượu, thuốc thuộc nhóm
kháng viêm non – steroid (NSAID). Viêm loét xuất hiện khi lớp nhày của niêm mạc
bị tổn thương, xâm lấn bởi pepsin và axit HCl, vùng thường bị ảnh hưởng là dạ dày
hay phần trên ruột non (tá tràng), gọi là viêm loét dạ dày – tá tràng [19] [20] [32]
[69].
1.1.2. Nguyên nhân
Có rất nhiều yếu tố được cho là có liên quan với tình trạng viêm lt dạ dày tá tràng
như stress, xơ gan, uống rượu, hút thuốc lá, sử dụng các thuốc kháng viêm như
NSAID, aspirin…[58]. Tuy nhiên, sự hiện hiện của vi khuẩn H. pylori được xem là
nguyên nhân chính của 70-85% trường hợp loét dạ dày, 90-95% trường hợp loét tá
tràng [43][53] và ung thư dạ dày.
H. pylori được hai nhà khoa học Robin Warren và
Barry Marshall phát hiện vào năm 1982, đã đóng góp
một thành tựu to lớn cho y học thế giới trong các vấn
đề liên quan bệnh sinh, điều trị và phịng ngừa viêm lt
dạ dày tá tràng. Cũng cơng trình này đã mang lại giải
Nobel Sinh lý học và y học cho hai ơng vào năm 2005.
Hình 1.1: H. pylori trong dạ dày người.
(Nguồn: , 2015)
.
5
1.2. VIÊM LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG DO VI KHUẨN H. pylori
1.2.1. Các yếu tố dịch tễ học
Tỷ lệ nhiễm H. pylori
Hình 1.2: Phân bố tỷ lệ nhiễm H. pylori trên thế giới.
(Nguồn www.helico.com, 2015)
Hiện nay, ước tính có khoảng hơn 50% dân số thế giới đã và đang nhiễm H. pylori.
Nhiễm H. pylori được xem là một bệnh nhiễm trùng phổ biến trên thế giới [19] [25]
33][43]. Tỷ lệ nhiễm H. pylori rất khác nhau ở các quốc gia, dân tộc, hay vùng địa lý,
và hầu hết chỉ được đo lường từ các nghiên cứu quan tâm tỷ lệ hiện mắc. Tại Châu Á
tỷ lệ hiện mắc là khoảng 31% ở Singapore, 36% tại Malaysia, 39% ở Nhật, 57% ở
Thái Lan, 58% ở Trung Quốc, 60% ở Hàn Quốc, và 75% tại Việt Nam [28]. Các yếu
tố được xem là nguy cơ của việc gia tăng nhiễm H. pylori, gồm:
TÌNH TRẠNG KINH TẾ - XÃ HỘI
Những nước đang phát triển (trong đó có Việt Nam) có tỷ lệ nhiễm cao và theo xu
hướng càng tăng, trong khi các nước phát triển thì có tỷ lệ nhiễm thấp và ngày càng
giảm [69].
TUỔI
Các nước phát triển, trẻ em có tỷ lệ nhiễm H. pylori chiếm đa số. Trong khi các nước
công nghiệp hoặc nước phát triển như Hoa Kỳ, thì tỷ lệ nhiễm gia tăng theo tuổi, cụ
thể nhóm tuổi ≥ 60 chiếm hơn 50%, trong khi nhóm tuổi từ 18 – 30 là 10% [69].
.
6
Riêng các nước cơng nghiệp như Anh, Pháp, Úc thì tuổi trung niên chiếm đa số từ
20-50% [48]. Ở các nước đang phát triển như Việt Nam, 80% dân số nhiễm H.pylori
sau tuổi 20, sau đó tăng dần theo tuổi (Biểu đồ 1.1).
Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ nhiễm H. pylori theo tuổi tại một số quốc gia.
(Nguồn: www.angelfire.com, 2008)
HỆ THỐNG Y TẾ
Việc sử dụng kháng sinh ở các nước phát triển là phổ biến trong khi các nước đang
phát triển thì ít có khả năng sử dụng kháng sinh chất lượng, thường phải sử dụng bằng
các nguồn thay thế khác, hoặc thuốc rẻ tiền. Theo Tổ chức về Tiêu Hóa Thế giới
(WGO) thì tỷ lệ nhiễm H. pylori phản ánh thực trạng y tế của quốc gia, đồng thời
cũng là vấn đề y tế cơng cộng cần can thiệp.
Ơ NHIỄM
Vi khuẩn H. pylori có thể được thải theo phân, dịch tiết của bệnh nhân. Nếu không
được xử lý và nhiễm vào nguồn nước, thực phẩm thì khả năng lây lan trong cộng
đồng là rất cao. Nước phát triển có tiêu chuẩn vệ sinh cao hơn các nước đang phát
triển, được xem là yếu tố góp phần giảm tỷ lệ nhiễm ở đây [48] [51] [69].
YẾU TỐ KHÁC
Hút thuốc lá, uống rượu, chế độ ăn, nghề nghiệp, bệnh sử gia đình có liên quan dạ
dày và một số yếu tố khác [19].
.
7
Đường lây
Mặc dù, tỷ lệ nhiễm H. pylori lưu hành ở khắp nơi trên thế giới nhưng các đường lây
vẫn chưa được xác định rõ ràng. Ngoài dịch dạ dày, H. pylori được tìm thấy trong
nước bọt, mảng vơi răng, phân, thức ăn/ thức uống nhiễm bẩn, và cũng hiện diện ở
dịch dạ dày mèo, trong sữa và dịch dạ dày của cừu, trong cơ thể khỉ, mèo nuôi. Tuy
nhiên, cho đến nay, con người vẫn là ký chủ chính của H. pylori [45][48][69]. Một
số đường lây truyền từ người sang người thường gặp:
Đường phân – miệng
H. pylori có thể đã được thải ra ngoài cơ thể qua đường phân khi niêm mạc dạ dày bị
bong tróc. Kỹ thuật khuếch đại gen (PCR) hoặc ni cấy có thể phát hiện H. pylori
trong phân. Tuy nhiên, kỹ thuật này rất tốn kém và lấy mẫu trong phân không hề đơn
giản [30][66][67].
Đường miệng – miệng
H. pylori được tìm thấy trong mảng vơi răng và nước bọt, và có khả năng lây lan nếu
nguồn nhiễm này đi vào cơ thể. Tuy nhiên, rất khó phân lập và ni cấy H. pylori từ
mảng vơi răng/ nước bọt. Ngoài ra, kỹ thuật PCR dễ bị dương tính giả do một số xoắn
khuẩn khác rất giống H.pylori cũng hiện diện trong khoang miệng [30] [31].
Đường dạ dày – miệng
Những bệnh nhân VLDDTT thường được chỉ định nội soi đường tiêu hóa để xác định
tổn thương cũng như sự hiện diện của H. pylori. Nếu vật dụng, bệnh phẩm từ nội soi
khơng được khử khuẩn tốt thì vẫn có thể là nguồn lây. Nghiên cứu đã cho thấy bác sĩ
nội soi cũng bị nhiễm dù rằng trước đó hồn tồn khơng bị. Đối với trẻ em nhiễm H.
pylori, thì cũng xảy ra trường hợp lây từ trẻ này sang trẻ khác hoặc lây cho chính cha
mẹ khi tiếp xúc chất nôn hoặc nước bọt của chúng [30] [31].
Phịng ngừa
Cho đến nay vẫn chưa có vắc xin hay loại thuốc nào có thể phịng ngừa nhiễm H.
pylori. Theo khuyến cáo của Tổ chức Tiêu hóa Thế giới (WGO) thì cách phịng ngừa
nhiễm H. pylori là:
.
8
-
Rửa tay sau khi đi vệ sinh và trước khi chuẩn bị ăn.
-
Rửa tay sau khi tiếp xúc với các dịch tiết đường tiêu hóa
-
Hạn chế và tránh ăn thức ăn hoặc uống nước khơng sạch
-
“Ăn chín, uống sơi”.
1.2.2. Hậu quả
Tiêu cực
Khi tồn tại ở dưới lớp niêm mạc dạ dày, H. pylori tiết ra các chất như urease, catalase,
lipase, caga, gaca, superoxyte dismutase, cytokines, và một số chất khác: là những
yếu tố gây tổn thương niêm mạc dạ dày. Trong đó, protease và phospholipase là các
chất phá hủy phức hợp glycoprotein lipid của lớp nhày, gây giảm hiệu quả bảo vệ của
niêm mạc dạ dày [9][63]. Đáp ứng miễn dịch của cơ thể sẽ sản xuất ra các kháng thể
tại chỗ và toàn thân để chống lại H. pylori, nhưng ngược lại, H. pylori vẫn tồn tại và
các kháng thể này góp phần vào q trình làm tổn thương mô [63].
H.pylori tiết ra nhiều loại men khác nhau trong đó chủ yếu là men urease để thủy
phân ure thành NH3 - tạo mơi trường kiềm để trung hịa axit dạ dày, giúp H. pylori
có thể tồn tại. Nhưng NH3 sẽ gây tổn thương niêm mạc dạ dày, và tác động lên thụ
thể gastrin làm tăng tiết axit HCl trong lịng dạ dày, gây lt. Ngồi ra, các độc tố tế
bào cytotoxin do H.pylori tiết ra cũng gây kích thích các phản ứng viêm, tăng đáp
ứng miễn dịch, làm phóng thích các interleukin (IL) IL-1, IL-6, IL-8 và yếu tố hoại
tử mơ TNS [63][69].
H.pylori là ngun nhân chính đưa đến viêm dạ dày mãn tính, viêm teo niêm mạc dạ
dày, chuyển sản, nghịch sản và ung thư dạ dày [10]. Ung thư dạ dày do H. pylori
chiếm khoảng 5,5% trong tổng số các bệnh ung thư, và chiếm 25% trong số các bệnh
ung thư do lây nhiễm [51].
Bệnh nhân có bệnh lý khác, nếu có VLDDTT do nhiễm H. pylori sẽ tốn kém chi phí
điều trị hơn rất nhiều so với bệnh nhân khơng nhiễm vì phác đồ điều trị tiệt trừ
H.pylori kéo dài khoảng 14 ngày, với nhiều loại thuốc và các tác dụng phụ.
.
9
Tích cực
Mặc dù khơng nhiều bằng chứng ủng hộ cho tác động tích cực H. pylori nhưng một
số nghiên cứu cho thấy sự hiện diện của vi khuẩn này trong dạ dày có khả năng giảm
nguy cơ mắc bệnh trào ngược dạ dày – thực quản, ung thư thực quản, tiểu đường, hen
suyễn/ dị ứng ở trẻ em [17][18].
1.2.3. Triệu chứng
Hơn 80% người nhiễm H. pylori nhưng khơng có triệu chứng. Nhiều người bị viêm
lt nhưng khơng có triệu chứng rõ rệt, nhưng sẽ gây cho người bệnh những cơn đau
âm ỉ hoặc nóng buốt trong bụng. Cơn đau này đến và đi không xác định. Bệnh nhân
thường đau nhiều khi dạ dày trống rỗng (lúc đói) như giữa các bữa ăn hoặc vào giữa
đêm, kéo dài vài phút hoặc vài giờ. Một số người thường thấy dễ chịu sau khi ăn,
uống sữa hoặc uống một thuốc kháng axit. Khi loét nặng, một lượng máu từ vết loét
sẽ theo đường tiêu hóa chảy vào dạ dày, vào ruột và có thể bài tiết ra phân. Bệnh nhân
sẽ có triệu chứng thiếu máu như mệt mỏi, khó thở khi tập thể dục, da nhợt nhạt, phân
kết dính, màu đen như “hắc ín” hoặc có máu tươi trong phân. Một số bệnh nhân cịn
bị nơn, trong dịch nơn có thể là máu tươi hoặc có thể trơng giống như bã cà phê. Một
số triệu chứng khác:
-
Khó tiêu: khơng phải nhiễm H. pylori, dù có lt hay khơng lt cũng đều
bị chứng khó tiêu. Đây chỉ là tình trạng đau dạ dày hoặc có tổn thương
vùng dạ dày. Thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng cho thấy thành cơng
của điều trị là giảm đau, nhưng khơng giảm được chứng khó tiêu
[66][67][78].
-
Đầy hơi
-
Ợ nóng
-
Khơng cảm thấy đói
-
Buồn nơn
-
Nơn
-
Sụt cân khơng có lý do rõ ràng.
.
10
1.2.4. Điều trị
Điều trị H. pylori thì khơng hề đơn giản. Vi khuẩn có khả năng chui sâu vào trong
lớp nhày trên niêm mạc dạ dày, hoặc sống ở lớp sâu của các ống tuyến dạ dày khiến
cho kháng sinh rất khó khuếch tán để tác động lên vi khuẩn [76]. Bên cạnh đó, một
số kháng sinh bị hủy ở môi trường axit dạ dày. Nếu pH dạ dày tăng từ 3,5 lên 5,5 thì
hiệu quả của một số kháng sinh cũng tăng lên. Chính vì vậy hầu hết các phác đồ tiêu
chuẩn được khuyến cáo đều có sự hiện diện của thuốc ức chế tiết axit nhằm tạo điều
kiện cho kháng sinh phát huy tối đa tác dụng, và giúp làm lành niêm mạc, giữ cho vết
loét không tái phát. Thời gian điều trị thường kéo dài từ 1-2 tuần.
Những nhóm thuốc được sử dụng [60]
-
Nhóm thuốc kháng sinh: Amoxicillin, Clarithromycin, Metronidazole,
Tetracycline, Tinidazole, Levofloxacin.
-
Nhóm thuốc giảm lượng acxit dạ dày: Dexlansoprazole, Esomeprazole,
Lansoprazole, Omeprazole, Pantoprazole, Rabeprazole.
-
Nhóm thuốc có Bismuth subsalicylate phối hợp với kháng sinh.
-
Nhóm thuốc ngăn chặn các histamin hóa học là những chất kích hoạt hệ thống
tăng tiết acid của dạy dày: Cimetidine, Famotidine, Nizatidine, hoặc Ranitidine.
-
Nhóm thuốc ức chế bơm proton PPI: là thuốc không thể thiếu trong điều trị tiệt
trừ H. pylori, giúp kháng sinh bền vững trong mơi trường dạ dày, trung hịa pH
dạ dày, tăng tính nhạy cảm của H. pylori với kháng sinh.
Phác đồ điều trị tiệt trừ H. pylori trong VLDDTT
Theo khuyến cáo bởi các tổ chức, sự đồng thuận quốc tế [21] [67], gồm có:
Phác đồ 3 loại thuốc (2 kháng sinh + 1 PPI)
-
Đây là phác đồ phổ biến, được sử dụng nhiều trên thế giới.
-
Liều dùng: PPI (2 lần/ngày) + amoxicillin/ metronidazole 500mg (3
lần/ngày) và clarithromycin 500mg (3 lần/ ngày).
-
Thời gian điều trị: tùy quốc gia, vùng lãnh thổ: Châu Âu và một số quốc
gia sử dụng trong 7 ngày, Hoa Kỳ thì khuyến cáo dùng từ 10 – 14 ngày.
-
Tác dụng phụ: ít
.
11
-
Chi phí: rẻ
-
Hiệu quả: khơng cao, thường kháng thuốc. Nếu tỷ lệ kháng clarithromycin
> 20% thì khơng dùng clarithromycin để điều trị [49].
Phác đồ 4 loại thuốc (có Bismuth)
-
Là phác đồ sử dụng cho những bệnh nhân kháng thuốc hoặc thất bại điều
trị từ phác đồ 3 loại thuốc.
-
Liều dùng: PPI (2 lần/ngày) + tetracycline 500mg (3 lần/ngày) +
metronidazole 500mg (3 lần/ngày) + bismuth (4 lần/ngày)
hoặc
PPI (2 lần/ngày) + amoxicillin 500mg (3 lần/ngày) +
clarithromycin 500mg (3 lần) + bismuth (4 lần/ngày)
-
Thời gian điều trị: 10 ngày
-
Tác dụng phụ: nhiều
-
Chi phí: rẻ tiền hơn
-
Hiệu quả: vượt trội hơn nhưng khó điều trị hơn
Đồng thuận của Hội Khoa học Tiêu hóa Việt Nam năm 2012 [4]
Phác đồ diệt H. pylori lần đầu
-
Ở miền Trung và miền Bắc, dùng PPI+A+C do kháng clarithromycin thấp.
-
Ở miền Nam, sử dụng phác đồ nối tiếp hoặc phác đồ 4 thuốc có Bismuth.
Phác đồ diệt H. pylori lần 2
-
Sử dụng phác đồ 4 thuốc có Bismuth nếu trước đó chưa sử dụng phác đồ này:
PPI 2 lần/ ngày + Metronidazole 250mg x 4 lần/ ngày + Tetracycline 500mg 4 lần/
ngày + Bismuth 4 lần/ ngày.
-
Sử dụng phác đồ PPI + amoxicillin + Levofloxacin nếu trước đó đã sử dụng
phác đồ có Bismuth.
-
Thất bại với phác đồ 3 thuốc và 4 thuốc có Bismuth thì dùng phác đồ 4 thuốc
không Bismuth: PPI + Ospamox 500mg x 2 lần/ ngày + Metronidazole 250g
4 lần/ ngày.
-
Không dùng lại kháng sinh đã sử dụng trong phác đồ điều trị thất bại trước đó,
đặc biệt là Clarithromycin (ngoại trừ Amoxcillin) vì tỷ lệ kháng thuốc cao.
.
12
Trường hợp đã thất bại 2 lần: nuôi cấy và làm kháng sinh đồ để chọn kháng
sinh phù hợp [5] [7] [8].
Tác dụng phụ
Một phác đồ điều trị H. pylori được gọi là lý tưởng khi có hiệu quả tiệt trừ trên 80%,
dung nạp thuốc tốt, ít tác dụng phụ, khơng gây hoặc ít gây hiện tượng kháng thuốc,
có hiệu quả kinh tế và giá thành hợp lý [63]. Tuy nhiên, trên thực tế, khi có sự phối
hợp 2-3 loại kháng sinh và 1 thuốc PPI, với 2-4 viên/ loại/ ngày và kéo dài khoảng
14 ngày, bệnh nhân có thể gặp một số tác dụng phụ như: nhức đầu, mệt mỏi, buồn
nơn, nơn, tiêu chảy, được trình bày ở bảng 1.1. Bệnh nhân đang dùng Metronidazole
mà có sử dụng rượu hoặc bia thì sẽ bị nổi ban đỏ, nhức đầu, buồn nôn, nôn, nhịp tim
nhanh, vả mồ hôi. Chưa ghi nhận bất cứ trường hợp nguy hiểm nào dẫn đến tử vong.
Bảng 1.1: Những tác dụng phụ thường gặp trong phác đồ điều trị H. pylori [80]
Tác dụng phụ
Loại thuốc
Phổ biến
Ít xảy ra
Ức chế axit (PPI)
Ho, viêm họng, đau bụng, tiêu chảy Dị cảm, thiếu máu, rụng
tóc
Clarithromycin
Đau bụng, thay đổi vị giác (đắng Loạn nhịp tim, sốc
miệng), rối loạn tiêu hóa, nhức đầu,
nhức đầu, phát ban
Amoxicillin
Phát ban, tiêu chảy, buồn nôn, nôn
Metronidazole
Viêm tắc tĩnh mạch, buồn nôn, nhức Viêm tụy, viêm gan,
đầu, chóng mặt
giảm tiểu cầu
Tetracycline
Sốc, dị ứng
Rụng tóc
Levofloxacin
Tiêu chảy, nhức đầu, buồn nôn
Loạn nhịp tim, hạ
đường huyết, đau gân,
sốc
Bismuth
Táo bón, phân đen, buồn nơn
Nơn, chóng mặt, độc
thần kinh
.
13
1.3. TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ
1.3.1. Định nghĩa
Tuân thủ điều trị là mức độ hành vi của một người chấp thuận thực hiện theo các
khuyến nghị từ một nhà cung cấp chăm sóc sức khỏe. Tuân thủ điều trị có thể là việc
bệnh nhân thực hiện theo toa bác sĩ đã ghi (compliance) hoặc sự hợp tác giữa bác sĩ
và bệnh nhân trong việc cải thiện sức khỏe bệnh nhân dựa trên kết hợp giữa ý kiến
chuyên môn và lối sống, giá trị, quyền được chăm sóc của bệnh nhân (adherence)
[26][65].
1.3.2. Các dạng khơng tn thủ điều trị
Khơng hồn thành
Đây là dạng phổ biến nhất trong không tuân thủ điều trị. Việc đưa ra các khuyến cáo
hoặc chỉ định trên toa thuốc trong một phác đồ điều trị mới, bệnh nhân có xu hướng
chấp nhận ngay nhưng khơng bao giờ hồn thành hoặc từ chối phác đồ [29][39].
Bỏ điều trị (không kiên trì)
Bệnh nhân dừng thuốc sau khi một thời gian điều trị. Bỏ điều trị là vấn đề thường ít
được quan tâm. Thường xảy ra khi bệnh nhân và bác sĩ khơng có sự đồng thuận với
phác đồ điều trị. Một số yếu tố khác cũng có ảnh hưởng đến việc bỏ điều trị như chi
phí, quy định trong toa thuốc, việc ghi nhớ liều, … và thái độ, niềm tin, kỳ vọng cũng
có liên quan đến động lực để bệnh nhân duy trì việc tuân thủ điều trị [36].
Uống thuốc sai chỉ định
Là việc bệnh nhân quên uống thuốc hoặc cố tình bỏ liều, uống sai thời gian chỉ định
hoặc uống ít hơn, hoặc nhiều hơn lượng thuốc chỉ định.
1.3.3. Hậu quả không tuân thủ điều trị
Tỷ lệ tuân thủ điều trị thường được báo cáo là tỷ lệ phần trăm thuốc bệnh nhân uống
đúng liều quy định trong một giai đoạn điều trị bệnh [57]. Nhiều nghiên cứu đã ghi
nhận tỷ lệ khơng tn thủ điều trị có thể rất thấp khoảng 10% hoặc rất cao với 92%
[33]. Ở các nước phát triển tuân thủ điều trị thường ở mức trung bình khoảng 50%
[22][77]. Gần một nửa bệnh nhân không tuân thủ điều trị được cho là cố ý. Một số
.
14
khác thì khơng nhận thức về việc phải tn thủ toa thuốc hoặc từ chối vì chi phí từ
thuốc q cao [46]. Tỷ lệ tuân thủ điều trị ở bệnh nhân bệnh cấp tính thường cao hơn
bệnh nhân bệnh mãn tính [75]. Nhiều nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân bệnh mãn tính
thường chỉ uống gần 50% lượng thuốc quy định trên toa [38].
Hậu quả của việc bệnh nhân không tuân thủ điều trị là lãng phí thuốc điều trị, bệnh
càng tiến triển xấu hơn, giảm các chức năng hoạt động và chất lượng cuộc sống của
họ, nhưng quan trọng là gia tăng gánh nặng y tế nước nhà [15] [53] [55] [68]. Tuân
thủ điều trị trong việc uống thuốc theo chỉ định là điều cần thiết và cần được khuyến
khích bệnh nhân, không chỉ để tránh các nguy cơ tái phát, kháng thuốc hoặc bệnh trở
nên trầm trọng, mà còn là vấn đề chung có liên quan chăm sóc sức khỏe của cả cộng
đồng.
1.3.4. Các phương pháp đánh giá tuân thủ điều trị
Có nhiều phương thức đánh giá tuân thủ điều trị. Mỗi phương thức phù hợp với một
dạng bệnh lý chuyên biệt và đều có những ưu, khuyết điểm riêng. Các phương pháp
đã được sử dụng thường tập trung 2 dạng chính là: trực tiếp và gián tiếp. Trong các
bệnh lý đòi hỏi tuân thủ trong việc dùng thuốc như điều trị tiệt trừ H. pylori thì thường
sử dụng các phương pháp sau [23][77]:
Phương pháp trực tiếp
-
Quan sát trực tiếp bệnh nhân: là phương pháp khá chính xác. Bệnh nhân được
yêu cầu uống thuốc có sự giám sát của nhân viên y tế. Tuy nhiên, khó thực
hiện đối với những bệnh lý có thời gian điều trị kéo dài, nhiều liều thuốc trong
ngày, và cũng có trường hợp bệnh nhân ngậm thuốc trong miệng rồi sau đó
nhả bỏ.
-
Đo lường nồng độ, hàm lượng thuốc trong máu/ nước tiểu: có độ tin cậy cao
nhưng phương pháp này gây tốn kém, bệnh nhân có thể từ chối thực hiện.
Phương pháp gián tiếp
-
Phỏng vấn hoặc hỏi bệnh nhân: ít tốn kém về chi phí và nhân lực nhưng hiệu
quả khơng cao do có thể bị sai lệch thơng tin ở những câu hỏi nhớ lại, câu hỏi
.
15
có cấu trúc hoặc bán cấu trúc sẽ hạn chế thơng tin khai thác được, bệnh nhân
thường trả lời có xu hướng trội so với thực tế.
-
Nhật ký điều trị của bệnh nhân: là phương pháp không tốn kém nhưng hạn chế
sử dụng một số nơi do đòi hỏi phải kết hợp gọi điện thoại nhắc nhở bệnh nhân
hoàn trả 1 bảng theo dõi về quá trình uống thuốc đã phát – điều mà phần lớn
bệnh nhân thường quên khi đi tái khám.
-
Đếm thuốc: nhưng tốn nhiều thời gian cho việc nhân viên y tế ghi nhận số
lượng thuốc bệnh nhân đã uống, nhiều cơ sở y tế khơng có điều kiện về nhân
lực để áp dụng. Tuy nhiên, phương pháp này được sử dụng khá phổ biến khi
đo lường tuân thủ điều trị trong tiệt trừ H. pylori.
-
Màn hình điện tử hoặc hệ thống theo dõi (MEMS): vi mạch điện tử được gắn
trên nắp lọ thuốc để ghi lại thời gian đóng và mở nắp. Có hiệu quả trong việc
khảo sát các bệnh liên quan virus, cần thời gian chính xác của việc uống thuốc.
Tuy nhiên, phương pháp này tốn kém, không khả thi ở nhiều nơi, hoặc nhiều
bệnh lý có thuốc uống trên vỉ.
1.4.
TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ TRONG ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ H. PYLORI
1.4.1. Tổng quan vấn đề tuân thủ điều trị trong điều trị tiệt trừ H. pylori
Trong điều trị tiệt trừ H. pylori thì tuân thủ điều trị đã được chứng minh là yếu tố
quan trọng, có ảnh hưởng đáng kể đến sự thành cơng của liệu pháp. Điều này đã được
chứng minh trong các nghiên cứu: Điều trị sau thất bại ngoài lựa chọn kháng sinh
nhạy còn cần kiểm tra sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân ở phác đồ trước [37].
Các nghiên cứu trên thế giới
Lee M và cộng sự [44] đã thực hiện một thử nghiệm can thiệp ngẫu nhiên có
nhóm chứng để đánh giá hiệu quả của chương trình nâng cao tuân thủ điều trị (ECP)
trên những bệnh nhân đang điều trị với phác đồ subsalicylate bismuth, metronidazole,
tetracycline và hydrochloride (BMT), đồng thời xác định các yếu tố ảnh hưởng việc
tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Có tổng cộng 125 bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị
VLDDTT, được chỉ định điều trị phác đồ BMT, và được phân bổ ngẫu nhiên trong
nhóm chứng và nhóm can thiệp. Nhóm can thiệp sẽ được tư vấn cách dùng thuốc (qua
.
