KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (KIỂM NGHIỆM và độc CHẤT) thẩm định quy trình định lượng paracetamol 650mg phóng thích kéo dài bằng phương pháp quang phổ UV–Vis

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐƠ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC HỌC
MÃ SỐ:

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG
PARACETAMOL 650MG PHĨNG THÍCH
KÉO DÀI BẰNG PHƯƠNG PHÁP
QUANG PHỔ UV-VIS


LỜI CẢM ƠN
Để hồn thành khóa luận này, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Thầy DS.
CKI. Nguyễn Hiếu Trung đã tận tình, chu đáo hướng dẫn em thực hiện khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu nhà trường cùng quý Thầy Cô Khoa
Dược - Trường Đại Học Tây Đơ đã tận tình truyền đạt cho em những kiến thức quý
báu trong những năm học qua để em có thể hồn thành tốt khóa luận này.
Em xin gửi lời cảm ơn đến các Thầy Cô Bộ môn Bào chế, Kiểm nghiệm, Khoa
Dược - Trường Đại Học Tây Đô đã tạo điều kiện cho em để em có thể hồn thành tốt
khóa luận này.
Cuối cùng, con xin gửi lời cảm ơn đến gia đình đã ln khích lệ và ủng hộ tinh
thần con trong suốt thời gian học tập và hồn thành khóa luận này.
Do kiến thức cịn hạn hẹp nên khơng tránh khỏi những thiếu sót trong cách
hiểu, lỗi trình bày. Em rất mong nhận được sự đóng góp ý kiến của quý Thầy Cô và
Ban lãnh đạo để báo cáo tốt nghiệp đạt được kết quả tốt hơn.
Em xin chân thành cảm ơn!

i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong khóa luận là trung thực. Nếu khơng đúng như đã nêu trên, tơi xin hồn
tồn chịu trách nhiệm về đề tài của mình.
Người cam đoan

ii


TĨM TẮT
Paracetamol (acetaminophen hay N-acetyl-p-aminophenol) là chất chuyển hóa
có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu. Có nhiều phương
pháp xác định paracetamol: phương pháp HPLC, phương pháp chuẩn độ oxy hóa khử
với ceri sulfat 0,1M, phương pháp quang phổ UV - Vis,… Tuy nhiên, phương pháp
quang phổ UV - Vis có những ưu điểm, có thể áp dụng ở nhiều phịng thí nghiệm như:
các thao tác thực hiện đơn giản, ít độc hại, chi phí thấp và thời gian tiến hành nhanh.
Đề tài “Thẩm định quy trình định lượng Paracetamol 650mg phóng thích kéo dài bằng
phương pháp quang phổ UV - Vis” nhằm kiểm tra quy trình định lượng paracetamol
trong dược phẩm bằng phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến, để đảm bảo quy
trình phù hợp và kết quả phân tích đạt độ tin cậy trong suốt q trình phân tích.
Tiến hành thẩm định hai quy trình định lượng: quy trình định lượng
paracetamol trong chế phẩm và quy trình định lượng paracetamol trong phép đo hịa
tan. Cả hai quy trình đều được thực hiện với hệ dung môi là dung dịch kiềm NaOH và
đều được đo tại bước sóng 257nm, đối với quy trình đo hịa tan thời gian lấy mẫu sau
15 phút, 30 phút, 1 giờ, 2 giờ và 3 giờ. Quy trình định lượng paracetamol trong chế
phẩm cho độ tuyến tính rất cao trong khoảng 0,75 - 30,00ppm với hệ số tương quan R2
= 0,99999, độ lặp lại có RSD = 0,3269% và độ đúng với tỷ lệ tìm lại 99,47%. Quy
trình đo hịa tan cho độ tuyến tính trong khoảng 0,75 - 30,00ppm với hệ số tương quan
R2 = 1,00000, độ lặp lại có RSD = 0,206% và độ đúng với tỷ lệ tìm lại 100,22%. Hai

phương pháp định lượng đều cho kết quả đạt yêu cầu mặc dù có sai số nhưng rất nhỏ
và chấp nhận được.
Đề tài đã chứng minh được phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến khi thực
hiện bằng hai quy trình trên đều đảm bảo u cầu của một quy trình phân tích định
lượng.

MỤC LỤC
TRANG PHỤ
BÌA
LỜI CẢM ƠN................................................................................................................. i
LỜI CAM ĐOAN..........................................................................................................ii
TĨM TẮT.................................................................................................................... iii
MỤC LỤC....................................................................................................................iv
DANH MỤC BẢNG...................................................................................................vii
DANH MỤC HÌNH....................................................................................................viii
DANH MỤC PHỤ LỤC...............................................................................................ix
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT.........................................................................................x
CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU..............................................................................................1
1.1. ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................1
3


1.2. MỤC TIÊU ĐỀ TÀI................................................................................................1
CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU....................................................................3
2.1. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL.....................................................................3
2.1.1.......................................................................................................Tính chất lý hóa
3
2.1.2. Tổng hợp.............................................................................................................. 4
2.1.3. Định tính, định lượng...........................................................................................4
2.1.4. Tính chất dược lý.................................................................................................5

2.1.5. Độc tính...............................................................................................................7
2.1.6. Áp dụng điều trị...................................................................................................8
2.1.7......................................Một số chế phẩm chứa paracetamol PTKD trên thị trường
9
2.2...........................................TỔNG QUAN VỀ THUỐC PHĨNG THÍCH KÉO DÀI
9
2.2.1.................................................................................................................Khái niệm
9
2.2.2.Ưu, nhược điểm...................................................................................................10
2.2.3.Phân loại.............................................................................................................. 11
2.3.VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI HỆ KHUNG MAXTRIX.......................13
2.3.1.Ưu, nhược điểm..................................................................................................13
2.3.2.Tá dược tạo khung matrix...................................................................................14
2.4.THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN TRONG NGHIÊN CỨU VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT
LƯỢNG THUỐC........................................................................................................14
2.5. TỔNG QUAN VỀ QUANG PHỔ UV - VIS........................................................15
2.5.1. Cấu tạo máy quang phổ UV - Vis.......................................................................17
2.5.2. Ưu điểm.............................................................................................................19
2.5.3. Các sai số trong phép đo....................................................................................19
2.5.4. Yêu cầu của chất phân tích.................................................................................19
2.5.5. Một số ứng dụng................................................................................................19
2.6. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG.......................................................20
2.6.1. Khi nào cần thẩm định.......................................................................................21
2.6.2. Tầm quan trọng của việc thẩm định...................................................................21

4


2.6.3. Nội dung thẩm định............................................................................................21
2.7. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN...................................................................... 23

CHƯƠNG 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.....................25
3.1. NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ............................................................. 25
3.1.1..............................................................................................................Nguyên liệu
25
3.1.2............................................................................................................Trang thiết bị
25
3.1.3.Địa điểm và thời gian nghiên cứu....................................................................... 25
3.2...............................................................................PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
26
3.2.1..................................................Quy trình định lượng paracetamol trong chế phẩm
26
3.2.2........................................Quy trình định lượng paracetamol trong phép đo hòa tan
27
3.2.3. Khảo sát viên Tylenol trên thị trường................................................................. 28
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ........................................................................................... 29
4.1. QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL TRONG CHẾ PHẨM.............29
4.1.1. Độ đặc hiệu........................................................................................................ 29
4.1.2. Tính tuyến tính...................................................................................................30
4.1.3. Độ chính xác...................................................................................................... 31
4.1.4. Độ đúng.............................................................................................................. 31
4.2. QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL TRONG PHÉP ĐO HỊA TAN..
.......................................................................................................................................32
4.2.1. Độ đặc hiệu........................................................................................................ 32
4.2.2. Tính tuyến tính................................................................................................... 32
4.2.3. Độ chính xác...................................................................................................... 33
4.2.4. Độ đúng.............................................................................................................. 33
4.3. KHẢO SÁT VIÊN TYLENOL............................................................................. 34
CHƯƠNG 5. THẢO LUẬN..................................................................................... 35
5.1. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL TRONG CHẾ
PHẨM BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV - VIS........................................ 35

5.1.1. Độ đặc hiệu........................................................................................................ 35
5.1.2. Tính tuyến tính................................................................................................... 35
5.1.3. Độ chính xác...................................................................................................... 35
5.1.4. Độ đúng.............................................................................................................. 35
5.2. QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG PARACETAMOL TRONG PHÉP ĐO HÒA TAN..
.......................................................................................................................................36
5.2.1. Độ đặc hiệu........................................................................................................ 36
5.2.2. Tính tuyến tính................................................................................................... 37
5


5.2.3. Độ chính xác...................................................................................................... 37
5.2.4. Độ đúng.............................................................................................................. 37
5.3.KHẢO SÁT VIÊN TYLENOL TRÊN THỊ TRƯỜNG......................................... 37
CHƯƠNG 6. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ........................................................... 39
6.1. KẾT LUẬN........................................................................................................... 39
6.2. KIẾN NGHỊ.......................................................................................................... 39

TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................................................... 41
PHỤ LỤC............................................................................................................ 43

6


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Các chế phẩm chứa paracetamol 650 mg hiện có trên thị trường...................9
Bảng 3.1. Nguyên liệu dùng trong nghiên cứu.............................................................25
Bảng 3.2. Các tá dược dùng trong nghiên cứu.............................................................25
Bảng 3.3. Hóa chất sử dụng trong nghiên cứu.............................................................25
Bảng 3.4. Danh mục trang thiết bị được sử dụng trong nghiên cứu.............................25

Bảng 4.1. Kết quả độ đặc hiệu.....................................................................................30
Bảng 4.2. Sự biến thiên độ hấp thu theo nồng độ.........................................................30
Bảng 4.3. Kết quả độ chính xác...................................................................................31
Bảng 4.4. Kết quả độ đúng...........................................................................................31
Bảng 4.5. Kết quả độ đặc hiệu ở môi trường pH 4,5....................................................32
Bảng 4.6. Sự biến thiên độ hấp thu theo nồng độ ở mơi trường pH 4,5.......................32
Bảng 4.7. Kết quả độ chính xác...................................................................................33
Bảng 4.8. Kết quả độ đúng...........................................................................................33
Bảng 4.9. Hàm lượng của viên Tylenol ở lô thử nghiệm..............................................34
Bảng 5.1. Khảo sát độ lặp lại và hàm lượng paracetamol trong viên Tylenol 650 mg
Extended Release.........................................................................................................37

vii


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 2.1. Cấu trúc hóa học của paracetamol..................................................................3
Hình 2.2. Phản ứng tổng hợp paracetamol.....................................................................4
Hình 2.3. Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol.................................................6
Hình 2.4.Cấu trúc của N-acetyl-p-benzo-quinon imin....................................................6
Hình 2.5. Đồ thị nồng độ máu tiêu biểu của các dạng PTKD.......................................10
Hình 2.6. Sơ đồ hệ thống cấu trúc kiểu bể chứa...........................................................11
Hình 2.7. Sơ đồ hệ thống có cấu trúc kiểu khung xốp..................................................11
Hình 2.8. Sơ đồ hệ thống có cấu trúc nang hóa............................................................12
Hình 2.9. Sơ đồ hệ thống phóng thích theo cấu trúc khung hịa tan.............................12
Hình 2.10. Sơ đồ hệ thống phóng thích kéo dài theo cơ chế tạo áp suất thẩm thấu......13
Hình 2.11. Sơ đồ hệ thống phóng thích kéo dài với nhựa trao đổi ion và màng khuếch
tán................................................................................................................................ 13
Hình 2.12. Đồ thị về đường phổ của hai mẫu khác nhau..............................................16
Hình 2.13. Nguyên tắc chung của đo quang phổ..........................................................18

Hình 4.1. Kết quả định tính ngun liệu paracetamol..................................................29
Hình 4.2. Overlay phổ UV của mẫu giả dược, mẫu giả lập và mẫu chuẩn...................29
Hình 4.3. Liên quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu.........................................30
Hình 4.4. Đồ thị khảo sát tính tuyến tính của paracetamol ở mơi trường pH 4,5.........32
Hình 4.5. Overlay phổ UV của mẫu chuẩn và Tylenol 650 mg Extended Release.......34

viii


DANH MỤC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Thẩm định quy trình phân tích theo USP....................................................43
Phụ lục 2: Độ hấp thụ của mẫu giả lập, giả dược ở bước sóng 257 nm khi khảo sát độ
đặc hiệu........................................................................................................................ 44
Phụ lục 3: Khảo sát tính tuyến tính ở bước sóng 257 nm.............................................45
Phụ lục 4: Độ hấp thụ của mẫu khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng 257 nm
46
Phụ lục 5: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 90% khi khảo sát độ đúng 47
Phụ lục 6: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 100% khi khảo sát độ đúng...48
Phụ lục 7: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 110% khi khảo sát độ đúng...49
Phụ lục 8: Độ hấp thụ của mẫu giả lập, giả dược ở bước sóng 257 nm khi khảo sát độ
đặc hiệu trong đo độ hịa tan........................................................................................50
Phụ lục 9: Khảo sát tính tuyến tính ở bước sóng 257 nm trong đo độ hịa tan.............51
Phụ lục 10: Độ hấp thụ của mẫu sau 15 phút khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng
257 nm trong đo độ hòa tan.........................................................................................52
Phụ lục 11: Độ hấp thụ của mẫu sau 30 phút khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng
257 nm trong đo độ hịa tan.........................................................................................53
Phụ lục 12: Độ hấp thụ của mẫu sau 1 giờ khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng 257
nm trong đo độ hòa tan................................................................................................54
Phụ lục 13: Độ hấp thụ của mẫu sau 2 giờ khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng 257
nm trong đo độ hịa tan................................................................................................55

Phụ lục 14: Độ hấp thụ của mẫu sau 3 giờ phút khi khảo sát độ chính xác tại bước sóng
257 nm trong đo độ hịa tan.........................................................................................56
Phụ lục 15: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 50% khi khảo sát độ đúng
trong đo độ hòa tan......................................................................................................57
Phụ lục 16: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 80% khi khảo sát độ đúng
trong đo độ hòa tan......................................................................................................58
Phụ lục 17: Độ hấp thụ của mẫu thêm chuẩn hàm lượng 100% khi khảo sát độ đúng
trong đo độ hòa tan......................................................................................................59
Phụ lục 18: Độ hấp thụ của mẫu Tylenol 650 mg Extended Release............................60

9


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
BP

British Pharmacopeia
Dược điển Anh

CĐ

Chuẩn độ

DST

Sodium starch glycolate

HPC

Hydroxypropyl cellulose

HPLC

High performance liquid chromatography
Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HPMC

Hydroxy propyl methyl cellulose

IUPAC

International Union of Pure and Applied chesmistry
Liên hiệp hóa học và ứng dụng quốc tế

PTHC

Phóng thích hoạt chất

PTKD

Phóng thích kéo dài

PVP

Polyvinyl pyrolydon

RSD

Relative standard

deviation Độ lệch chuẩn
tương đối

STT

Số thứ tự

TB

Trung bình

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TT

Thuốc thử

USP

United States Pharmacopeia
Dược điển Mỹ


CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU
1.1. ĐẶT VẤN
ĐỀ

Để đáp ứng nhu cầu chăm sóc và bảo vệ sức khỏe ngày càng nâng cao,

ngành công nghệ sản xuất dược phẩm trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói
riêng, đã nghiên cứu ra nhiều dạng bào chế mới, phục vụ công tác điều trị. Dạng
viên nén phóng thích kéo dài (PTKD) là một dạng bào chế mới, ngày càng được ưa
chuộng để điều trị các căn bệnh mãn tính như: bệnh tim mạch, nội tiết (Bộ Y tế,
2007)… hay ứng dụng trong sản xuất thuốc giảm đau hạ sốt kháng viêm, kháng
sinh do giảm số lần dùng thuốc, giảm thiểu tác dụng phụ, độc tính và duy trì được
nồng độ thuốc hằng định trong máu, nâng cao sinh khả dụng của thuốc, góp phần
nâng cao hiệu quả kinh tế trong điều trị (Lê Quan Nghiệm, 2007).
Cho đến nay, paracetamol hay còn gọi là acetaminophen, vẫn được xem là
thuốc kinh điển nhất, được sử dụng rộng rãi (thậm chí khơng cần đơn của bác sĩ) và
được ưu tiên sử dụng hàng đầu để giảm đau hạ sốt cho hầu hết đối tượng bệnh nhân
vì hiệu quả điều trị cao và tính an tồn của nó. Nhằm tăng hiệu quả trị liệu, hạn chế
một số tác dụng phụ gây ra khi sử dụng thuốc và giảm số lần dùng thuốc nhưng vẫn
đảm bảo duy trì tác dụng giảm đau hạ sốt, dạng bào chế viên nén phóng thích kéo
dài đã được nghiên cứu và ứng dụng trên dược chất paracetamol thành công tại
nhiều quốc gia (Robert B. Raffa, 2005). Hơn nữa, hiện nay các chế phẩm viên nén
PTKD chứa paracetamol đã có mặt trên thị trường dược phẩm nhiều nước và các
tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho dạng thuốc này cũng được quy định cụ thể trong Dược
Điển Mỹ USP 36 (The United States Pharmacopeial Convention, 2013). Song
chính vì thuốc được sử dụng rộng rãi nên dễ dẫn đến ngộ độc nếu bệnh nhân sử
dụng khơng đúng cách. Paracetamol được hấp thu và chuyển hóa tại gan trước khi
thải trừ khỏi cơ thể. Khi sử dụng liều cao paracetamol 6-10 g/ngày ở người lớn sẽ
gây hoại tử tế bào gan, vì lúc này gan khơng sản xuất đủ glutathion để chuyển hóa
paracetamol, nên các chất có độc tính trong q trình chuyển hóa paracetamol sẽ bị
tích lũy và gây ngộ độc (Trần Cao Sơn ctv,2010).
Do đó, việc xác định chính xác hàm lượng paracetamol trong dược phẩm là
điều rất cần thiết nhằm hạn chế tác dụng khơng mong muốn của nó. Đề tài: “Thẩm
định quy trình định lượng Paracetamol 650mg phóng thích kéo dài bằng
phương pháp quang phổ UV–Vis” được tiến hành để kiểm tra đánh giá phương
pháp, góp phần đánh giá thực trạng chất lượng dược phẩm chứa paracetamol.

1.2. MỤC TIÊU ĐỀ TÀI
Mục tiêu tổng quát: thẩm định quy trình định lượng paracetamol với chế phẩm
11


Tylenol 650 mg Extended Release Tablet bằng phương pháp quang phổ UV – Vis.
Mục tiêu cụ thể

-

Thẩm định quy trình định lượng paracetamol trong chế phẩm.

-

Thẩm định quy trình định lượng paracetamol trong phép đo hòa tan.


CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL
Paracetamol hay acetaminophen là một thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau,
tuy nhiên khơng như aspirin nó khơng hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với các
thuốc NSAID, paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp
không cần kê đơn ở hầu hết các nước (Trần Thanh Đức, 2012).
Acetaminophen và paracetamol là tên thương mại của hợp chất có tên là paraacetylaminophenol.
2.1.1. Tính chất lý hóa
Paracetamol gồm có một vịng nhân benzen, hai nguyên tử H được thay thế bởi
một nhóm OH và nguyên tử N của một nhóm amid theo kiểupara (1,4). Nhóm amid là
acetamid (ethanamid). Khi các nhóm thế tác kích vào vị trí ortho và para đối, tất cả
các vị trí trong vịng đều ít nhiều được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm
đáng kể tính bazơ của oxy và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính acid.

Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl)acetamid.
Cấu trúc hóa học: paracetamol có cấu trúc hóa học như hình 2.1.

Hình 2.1. Cấu trúc hóa học của paracetamol
Cơng thức hóa học: C8H9NO2.
Phân tử lượng: 151,16 g/mol.
Tỷ trọng: 1,263 g/cm3.
Nóng chảy: 169 oC, (336 oF).
Cảm quan: bột trắng đến trắng, khơng mùi.
Tính tan: hơi tan trong nước, rất khó tan trong chloroform, ether, methylen
clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm và ethanol 96% (Bộ Y tế, 2009; The United States
Pharmacopeial Convention, 2013).


2.1.2. Tổng hợp
Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được tổng hợp theo phản
ứng như hình 2.2.

+

+

4-aminophenolacetic anhydridN-(4-hydroxyphenyl)acetamidacid acetic
Hình 2.2.Phản ứng tổng hợp paracetamol
Tổng hợp Paracetamol
1. Nitro hóa phenol bởi acid sulfuric và natri nitrat (phenol là chất có hoạt tính
cao, sự nitrat hóa của nó chỉ địi hỏi điều kiện thơng thường trong khi hỗn hợp hơi acid
sulfuric và acid nitric cần có nitrat benzen).
2. Tách đồng phân para ra khỏi đồng phân ortho dựa trên nhiệt độ sơi khác nhau
(sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p).

3. Chuyển hóa 4-nitrophenol thành 4-aminophenol sử dụng một chất khử như natri
borohydrid trong dung môi bazơ.
4.4-aminophenol phản ứng với acetic anhydrid để cho paracetamol.
2.1.3 .Định tính, định lượng
Định tính:
 Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm I: A, C.
Nhóm II: B, C, D, E.
A. Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng
ngoại của paracetamol chuẩn(Bộ Y tế, 2009).
B. Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 100 ml với
cùng dung môi. Lấy 1 ml dung dịch, thêm 0,5 ml dung dịch acid hydrochloric 0,1M
(TT), thêm methanol (TT) thành 100 ml. Bảo quản dung dịch này tránh ánh sáng và
đem đo ngay độ hấp thụ (phụ lục 4.1) ở bước sóng cực đại 249 nm. A(1%, 1 cm) phải
cho khoảng 860 đến 980 (Bộ Y tế, 2009).
C. Điểm chảy (Phụ lục 6.7): 168 oC đến 172 oC (Bộ Y tế, 2009).
D. Đun nóng 0,1 g chế phẩm trong 1 ml acid hydroclorid (TT) trong 3 phút,
thêm 1 ml nước, làm lạnh trong đá, khơng có tủa tạo thành. Thêm 0,05 ml dung dịch
kali dicromat 0,49% xuất hiện màu tím và khơng chuyển sang màu đỏ (Bộ Y tế, 2009).


E. Chế phẩm phải có phản ứng của nhóm acetyl (Phụ lục 8.1). Thực hiện phản
ứng bằng cách đun trực tiếp trên lửa (Bộ Y tế, 2009).
 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): là phương pháp được sử dụng
nhiều nhất trong các Dược điển để định tính paracetamol trong chế phẩm. Đỉnh chính
trong sắc ký đồ HPLC thu được từ mẫu thử phải có thời gian lưu tương ứng với đỉnh
chính trong sắc ký đồ thu được từ mẫu chuẩn (The United States Pharmacopeial
Convention, 2013).
Định lượng:
Phương pháp HPLC (The United States Pharmacopeial Convention, 2013).

Phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến (UV - Vis) (Robert B. Raffa, 2005).
Phương pháp chuẩn độ oxy hóa khử với ceri sulfat 0,1M (Bộ Y tế, 2009): hòa
tan 0,3 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 10 ml nước và 30 ml dung dịch acid sulfuric
lỗng (TT). Đun sơi hồi lưu trong 1 giờ, làm lạnh và pha loãng thành 100 ml bằng
nước. Lấy 20 ml dung dịch, thêm 40 ml nước, 40 g nước đá, 15 ml dung dịch acid
hydrochloric loãng (TT) và 0,1 ml dung dịch feroin (TT). Định lượng bằng dung dịch
amoni ceri sulfat 0,1M (CĐ) cho đến khi xuất hiện màu vàng xanh. Song song tiến
hành mẫu trắng trong cùng điều kiện. (1 ml dung dịch amoni ceri sulfat 0,1M (CĐ)
tương đương với 7,56 mg C8H9NO2).
2.1.4. Tính chất dược lý
Cơ chế tác dụng: paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin,
làm giảm thân nhiệt của người bị sốt nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình
thường. Thuốc tác dụng trên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt năng do giãn mạch
và lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim
mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid - base, khơng gây kích ứng, viêm
hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat, vì paracetamol khơng tác dụng trên
cyclooxygenase tồn thân. Paracetamol khơng có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian
chảy máu (Trần Thị Thu Hằng, 2014;Bộ Y tế, 2012).
Dược động học: paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hồn tồn
qua đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm cho viên nén giải phóng kéo dài paracetamol
chậm hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của
paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi
uống với liều điều trị (Bộ Y tế, 2012).
Paracetamol được phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ
thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương (Bộ Y tế,
2012).
Thời gian bán thải của paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây
độc hoặc ở người bệnh có tổn thương gan. Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 - 100%

thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với acid
glucuronic (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%); cũng phát hiện thấy một lượng
nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl hóa và khử acetyl (Bộ Y tế, 2012).
Chuyển hóa:
Phản ứng chuyển hóa của paracetamol được trình bày ở hình 2.3.

Hình 2.3. Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol.
Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển hóa
chính của nó gồm các tổ hợp sulfat và glucuronid không hoạt động rồi được bài tiết
bởi thận. Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua con đường hệ
enzym cytochrom P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzym CYP1A2) và có liên quan
đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ NAPQI.

Hình 2.4.Cấu trúc của N-acetyl-p-benzo-quinone imin


Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi vì chất
chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản thân
paracetamol. Ở liều thơng thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bị
khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sulfhydryl của glutathion hay sự
kiểm sốt của một hợp chất sulfhydryl như N-acetylcystein, để tạo ra các tổ hợp không
độc và thải trừ qua thận. Hơn nữa, methionin đã được nhắc đến trong một số trường
hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-acetylcystein là thuốc giải độc
quá liều paracetamol hiệu quả hơn.
2.1.5. Độc tính
Với liều điều trị hầu như khơng có tác dụng phụ, khơng gây tổn thương đường
tiêu hóa, khơng gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu… Tuy
nhiên, khi dùng liều cao (>4g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế
bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày.
Biểu hiện:

- Buồn nôn, nôn, đau bụng thường xảy ra trong vòng 2-3 giờ sau khi uống quá
liều thuốc.
- Met-hemoglobin máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là
một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ
sulfhemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo methemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol.
- Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó có thể là
ức chế hệ thần kinh trung ương, sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông, mạch
nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn.
- Trụy mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung tâm, tác
dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn.
- Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật nghẹt thở gây tử vong có
thể xảy ra.
- Thường hôn mê xảy ra trước khi chết đột ngột hoặc sau vài ngày hơn mê.
Ngun nhân
Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-acetyl-p-benzo-quinon imin. Bình
thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan. Nhưng
khi dùng liều cao, N-acetyl-p-benzo-quinon imin quá thừa (glutathion của gan sẽ
khơng cịn đủ để trung hịa nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế
bào.
Điều trị
Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống.
Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất suldhydryl, có lẽ tác động một


phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N-acetylcystein là tiền chất của glutathion có
tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải cho thuốc ngay lập tức nếu chưa đến 36
giờ kể từ khi uống paracetamol, nếu sau 36 giờ gan đã bị tổn thương thì kết quả điều
trị sẽ kém.
Ngồi ra có thể dùng than hoạt tính hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước chè đặc để
làm giảm hấp thu paracetamol.

2.1.6. Áp dụng điều trị
Chỉ định: (Trần Thanh Đức, 2012)
- Giảm đau: dùng chữa các chứng đau nông mức độ nhẹ hoặc vừa do bất cứ
nguyên nhân gì như: đau đầu,đau nửa đầu, đau răng, đau nhức do cảm cúm, đau họng,
đau nhức cơ xương, đau do viêm khớp, đau sau khi tiêm ngừa hay nhổ răng, đau do
hành kinh, đau do chấn thương nhẹ…
- Hạ nhiệt: điều trị các chứng sốt do bất cứ nguyên nhân gì như: viêm khớp,
nhiễm khuẩn tai, mũi, họng, miệng, phế quản - phổi, say nắng, phát ban và truyền
nhiễm ở trẻ em, sốt do tiêm chủng…
Chống chỉ định:
- Người bệnh suy gan, suy thận, thiếu máu nặng.
- Mẫn cảm với paracetamol.
- Người thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase.
Liều dùng:
- Liều dùng của paracetamol: 325 - 1000 mg mỗi 4 - 6 giờ. Liều tối đa 4 g/ngày
(Bộ Y tế, 2012).
- Đối với paracetamol phóng thích kéo dài: uống mỗi lần 1 - 2 viên 650 mg mỗi 8
giờ, không vượt quá 6 viên trong 24 giờ (người lớn) (Bộ Y tế, 2012).
Thận trọng:
Thuốc ít độc tính và hầu như khơng có tác dụng phụ, được bán tự do tại Việt
Nam, tuy nhiên khi sử dụng cần chú ý một số trường hợp sau đây, đặc biệt khi dùng
các chế phẩm kết hợp với các dược chất khác:
- Các chế phẩm kết hợp với chlorpheramin gây buồn ngủ, không dùng cho những
người mà yêu cầu cần độ tập trung cao trong công việc hoặc sinh hoạt.
- Các chế phẩm kết hợp với phenyl propanolamin, là chất gây co mạch, không
dùng cho người tăng huyết áp.
- Các chế phẩm kết hợp với codein hoặc dextro-propoxyphen khơng dùng cho trẻ
em, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú và người suy hô hấp.
- Một số chế phẩm kết hợp với sulfit có thể gây phản ứng dị ứng, gồm cả phản vệ
và những cơn hen đe dọa tính mạng hoặc ít nghiêm trọng hơn cả là ở một số người quá

mẫn.


- Người bị phenylceton - niệu nghĩa là thiếu hụt gan xác định tình trạng của
phenylalamin đưa vào cơ thể phải được cảnh báo là một số chế phẩm paracetamolchứa
aspartam, sẽ chuyển hóa trong dạ dày ruột thành phenylalamin sau khi uống.
- Dùng paracetamol thận trọng ở người bệnh có thiếu máu từ trước, vì trong
trường hợp này nếu xảy ra tình trạng met-hemoglobin trong máu thì triệu chứng khơng
được phát hiện kịp thời do tình trạng xanh tím đã có sẵn do thiếu máu.
- Uống nhiều rượu có thể gây tăng độc tính với gan của paracetamol, nên tránh
hoặc hạn chế uống rượu.
- Chỉ nên dùng paracetamol cho phụ nữ có thai khi thật cần thiết.
Lưu ý:khơng nên kéo dài việc tự sử dụng thuốc mà cần có ý kiến bác sĩ khi:
- Có triệu chứng mới xuất hiện.
- Sốt cao (39,5oC) và kéo dài hơn 3 ngày hoặc tái phát.
- Đau nhiều và kéo dài hơn 5 ngày.
2.1.7. Một số chế phẩm chứa paracetamol PTKD trên thị trường
Các chế phẩm chứa paracetamol phóng thích kéo dài có mặt trên thị trường hiện
nay được trình bày trong bảng 2.1.
Bảng 2.1. Các chế phẩm chứa paracetamol 650 mg hiện có trên thị trường
STT
1

Biệt dược
Tylenol Extended
Release

Liều (mg)

Dạng viên

Viên nén
PTKD

Xuất xứ
Janssen Cilag

650mg
2

Panadol Osteo Extended
Release

Viên nén
PTKD
Viên nén

650mg
3

Arthritis Pain Relief
Extended Release

PTKD
Viên nén

650mg
4

PTKD

L 544 Pill Extended
Release

Smithline
Beecham

CVS Pharmacy
Perrigo

650mg
5

8 Hour Acetaminophen

6

Mypara Extended
Release

650mg

Viên nén
PTKD
Viên nén
PTKD

Ranbaxy
Công ty SPM VN

650mg

2.2. TỔNG QUAN VỀ THUỐC PHĨNG THÍCH KÉO DÀI


2.2.1. Khái niệm
Thuốc phóng thích kéo dài là dạng thuốc chứa một lượng dược chất lớn hơn
dạng thơng thường, có khả năng phóng thích dược chất một cách liên tục hoặc gián
đoạn theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị trong khoảng
thời gian dài, nhằm giảm số lần dùng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác
dụng không mong muốn (Lê Quan Nghiệm, 2007).
Tùy theo thiết kế và cấu trúc khác nhau, đặc điểm đồ thị nồng độ thuốc trong
máu của các hệ thống này cũng khác nhau.
Đồ thị nồng độ máu của các dạng PTKD được trình bày ở hình 2.5.


Hình 2.5. Đồ thị nồng độ máu tiêu biểu của các dạng PTKD
Chú thích:
MEC: nồng độ tối thiểu có hiệu lực; MTC: nồng độ tối thiểu gây độc tính.
(a) Dạng thuốc thiết kế gồm nhiều liều bằng nhau, phóng thích dược chất ở các
thời điểm khác nhau, có đặc điểm: nồng độ thuốc trong máu có sự dao động, tương
ứng với chế độ điều trị đa liều, tuy nhiên có ưu điểm là giảm số lần dùng thuốc của
bệnh nhân.
(b) Dạng thuốc có sự phóng thích dược chất theo một tốc độ hằng định, giúp duy
trì nồng độ thuốc hằng định trong huyết tương, cũng như giảm số lần dùng thuốc của
bệnh nhân.
(c) Dạng thuốc có dược chất được phóng thích với tốc độ chậm và kéo dài.
2.2.2 .Ưu, nhược điểm
Ưu điểm:
- Giảm số lần dùng thuốc, giúp bệnh nhân dễ dàng tuân thủ phác đồ điều trị, yếu
tố quan trọng cần thiết để đạt được thành công trong điều trị.

- Nâng cao hiệu quả điều trị do dạng thuốc PTKD cho phép duy trì nồng độ thuốc
hằng định ngay cả khi ngủ, điều này cho phép kiểm sốt tình trạng bệnh tốt hơn.
- Giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ, độc tính của thuốc do khắc phục được
tình trạng dao động nồng độ trong huyết tương.
- Nâng cao sinh khả dụng của một số dược chất do cách điều chế và cấu trúc đặc
biệt có thể bảo vệ dược chất tránh được tác động của môi trường.
- Kinh tế hơn do tiết kiệm được dược chất trong một lần điều trị (Bộ môn Bào
chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, 2005;Bộ Y tế, 2007).
Nhược điểm:
- Yêu cầu dược chất có những đặc tính phù hợp với dạng phóng thích kéo dài.
- Kỹ thuật và cơng nghệ bào chế hiện đại và được kiểm soát chặt chẽ nhằm đảm


bảo thiết kế chính xác, tốc độ phóng thích dược chất ổn định, đồng nhất giữa các lô
(Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội, 2005;Bộ Y tế, 2007).
2.2.3. Phân loại
Có nhiều cách phân loại thuốc uống PTKD, trong đó thơng dụng nhất là phân
loại theo cơ chế kiểm sốt sự phóng thích hoạt chất với các kiểu như sau:
2.2.3.1. Hệ thống khuếch tán
Tốc độ phóng thích dược chất được kiểm sốt bởi q trình khuếch tán qua khối
xốp hoặc màng xốp của polyme không tan trong dịch thể. Các thuốc PTKD theo hệ
khuếch tán được chia thành 2 loại như sau:
Hệ thống có cấu trúc kiểu bể chứa: gồm nhân thuốc được bao bởi màng
polyme không tan hoặc tan một phần. Khả năng khuếch tán phụ thuộc vào bản chất
của polyme và bề dày của lớp bao, độ xốp của màng, khả năng của dược chất khuếch
tán qua màng.

Hình 2.6. Sơ đồ hệ thống có cấu trúc kiểu bể chứa
Hệ thống có cấu trúc kiểu khung xốp:
Dược chất dạng hòa tan hoặc tiểu phân rắn được phân tán đồng nhất trong khối

polyme không tan phân nước hoặc sơ nước. Sự phóng thích thuốc được kiểm sốt bởi
q trình khuếch tán của thuốc qua khối xốp khơng tan.
Đây là cấu trúc được nghiên cứu và ứng dụng khá rộng rãi hiện nay do có rất
nhiều ưu điểm như: phương pháp bào chế đơn giản (thường là tạo hạt, dập viên), có
thể áp dụng cho các thuốc có lượng hoạt chất từ thấp đến cao, không cần nhiều thiết bị
phức tạp (Lê Quan Nghiệm, 2007).

Hình 2.7. Sơ đồ hệ thống có cấu trúc kiểu khung xốp


2.2.3.2. Hệ thống hịa tan
Dược chất được phóng thích do sự hòa tan chậm của lớp bao hoặc khung tá
dược. Tốc độ phóng thích dược chất phụ thuộc vào tốc độ hòa tan của các polyme làm
màng bao hoặc khung (Lê Quan Nghiệm, 2007).
Hệ thống hịa tan được nang hóa

Hình 2.8. Sơ đồ hệ thống có cấu trúc nang hóa
Hệ thống có cấu trúc khung hịa tan
Hệ thống này được cấu tạo bởi hoạt chất được phân tán đồng nhất trong khối
polyme có thể tan chậm hoặc bị bào mịn từ từ trong ống tràng vị. Tốc độ phóng thích
dược chất tùy thuộc vào tốc độ hòa tan của polyme. Có 2 phương pháp để điều chế hỗn
hợp là phương pháp tạo hạt nóng chảy và phương pháp phân tán dược chất trong dung
dịch polyme, các tiểu phân thu được có thể dập viên hoặc đóng nang (Lê Quan
Nghiệm, 2007).

Hình 2.9. Sơ đồ hệ thống phóng thích theo cấu trúc khung hòa tan
2.2.3.3. Hệ thống thẩm thấu
Trong hệ thống này tốc độ phóng thích dược chất được kiểm sốt bởi áp suất
thẩm thấu hình thành sau khi dùng thuốc. Hệ thống được cấu tạo theo 2 kiểu cấu trúc
(Dipti Phadtare, 2015).

Hỗn hợp dược chất và chất điện giải phối hợp chung:
Hệ thống gồm có nhân và màng bao. Nhân chứa thuốc ở dạng dung dịch hay
hỗn hợp rắn vào các muối, chất điện giải có khả năng tạo áp suất thẩm thấu khi hòatan.
Màng bao là màng bán thấm, được đục lỗ bằng tia laser tạo các lỗ phân phối
thuốc(Dipti Phadtare, 2015).


Thuốc được chứa trong túi riêng
Dược chất dạng dung dịch được chứa trong túi mềm dẻo không thấm dịch trong
hệ thống, chất điện giải xung quang túi (Dipti Phadtare, 2015).

Hình 2.10. Sơ đồ hệ thống phóng thích kéo dài theo cơ chế tạo áp suất thẩm
thấu
2.2.3.4. Hệ thống PTKD nhờ sự tạo phức với nhựa trao đổi ion
Khi cho thuốc tiếp xúc lặp lại hoặc liên tục với nhựa trao đổi ion, phức hợp
thuốc và nhựa hình thành chứa một hàm lượng thuốc nhất định (Dipti Phadtare, 2015).

Hình 2.11. Sơ đồ hệ thống phóng thích kéo dài với nhựa trao đổi ion và
màng khuếch tán
2.2.3.5. Tiền dược:
Tiền dược là dạng đã được biến đổi về mặt hóa học của dược chất. Tiền dược
được sử dụng nhằm mục đích thay đổi mùi vị của dược chất, làm tăng tính ổn định,
kéo dài tác dụng của thuốc hoặc gia tăng sự hấp thu. Tiền dược cũng có thể là hình
thức đưa thuốc tới nơi tác động nếu dược chất được phóng thích tại nơi tác động (Dipti
Phadtare, 2015).
2.3. VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI HỆ KHUNG MAXTRIX
2.3.1. Ưu, nhược điểm
Ưu điểm: viên nén PTKD hệ khung matrix có những ưu điểm đáng kể so với
các dạng viên PTKD khác như:
- Không giống như viên PTKD kiểu thẩm thấu và kiểu bể chứa, viên có khung

matrix khơng cần có kỹ thuật bào chế đặc biệt, có thể thiết kế dễ dàng bằng cách sử
13