KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (DL và DLS) đánh giá chức năng thận và việc hiệu chỉnh liều thuốc trên BN điều trị nội trú tại khoa thận tiết niệu BV e năm 2018

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN
VÀ VIỆC HIỆU CHỈNH LIỀU THUỐC
TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ
TẠI KHOA THẬN – TIẾT NIỆU BỆNH VIỆN E
NĂM 2018
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội - 2019


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THẬN
VÀ VIỆC HIỆU CHỈNH LIỀU THUỐC
TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ
TẠI KHOA THẬN – TIẾT NIỆU BỆNH VIỆN E

NĂM 2018

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
(NGÀNH DƯỢC HỌC)

Khóa:
Người hướng dẫn 1:
Người hướng dẫn 2:

Hà Nội - 2019

LỜI CẢM ƠN
Trong q trình hồn thành khóa luận tốt nghiệp này, tôi đã nhận được
rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô, anh chị và các bạn.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
PGS.TS. Dương Thị Ly Hương – Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng,
Khoa Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội.
ThS. Nguyễn Trung Nghĩa - Trưởng Khoa Dược, Bệnh viện E.
Là những thầy cơ đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn, đồng hành, giúp đỡ
tơi trong suốt q trình thực hiện khóa luận.
Tơi cũng xin gửi lời cám ơn tới DS. Vũ Hồng Ngọc - Khoa Dược, Bệnh
viện E, người chị luôn quan tâm, chỉ bảo và giúp đỡ tôi từ những ngày đầu
thực hiện đề tài.
Tôi xin cám ơn Bệnh viện E, cụ thể là phòng Kế hoạch – Tổng hợp,
khoa Thận – Tiết niệu, khoa Dược, phòng Lưu trữ hồ sơ bệnh án Bệnh viện E
đã tạo điều kiện để tơi có thể thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban khoa Y
Dược Đại học Quốc Gia Hà Nội cùng tồn thể các thầy cơ giáo trong trường
đã cho tôi những kiến thức quý báu trong suốt năm năm học tập và rèn luyện
tại khoa.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã luôn
sát cánh và động viên tôi trong những lúc khó khăn nhất.
Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm
2019 Sinh viên


DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ABW

Actual Body Weight – trọng lượng cơ thể thực tế

ADQI

Acute Dialysis Quality Initiative

AKIN

Acute Kidney Injury Network

BSA

Body Surface Area – diện tích bề mặt cơ thể

CG

Phương trình Cockcroft Gault

CKD
CKD-EPI

Chronic Kidney Disease – suy thận mạn
Phương trình Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration

Clcr

Clearance creatinine – độ thanh thải creatinin

FDA

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

GFR

Glomerular Filtration Rate – mức lọc cầu thận

HCL

Hiệu chỉnh liều

KDIGO

Kidney Disease Improving Global Outcomes

KDOQI

Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives

MDRD

Phương trình Modification of Diet in Renal Disease

NKDEP

Bệnh thận Quốc gia Hoa Kỳ

NKF KDOQI
PK
RIFLE

Scr

National Kidney Foundation Kidney Disease
Outcomes Quality Initiative
Pharmacokinetic - dược động học
Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage kidney disease
Nồng độ creatinin huyết thanh


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................. 1
Chương 1. TỔNG QUAN................................................................................2
1.1. Đại cương về suy thận...........................................................................2
1.1.1. Vài nét về sinh lý thận......................................................................2
1.1.2. Đánh giá chức năng thận................................................................ 5
1.1.3. Ảnh hưởng của suy thận đến các quá trình dược động học........13
1.2. Hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận........................................... 14
1.2.1. Nguyên tắc hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận...................15
1.2.2. Các phương pháp hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận........16
1.3. Vài nét về địa điểm nghiên cứu..........................................................16
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............18
2.1. Đối tượng nghiên cứu..........................................................................18
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn...................................................................... 18
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................18
2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................18
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................... 18
2.2.2. Các tiêu chí đánh giá..................................................................... 18
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu....................................................... 20
2.2.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu.................................................................21

2.3. Phương pháp xử lý số liệu.................................................................. 21
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................ 22
3.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu.......................................22
3.1.1. Kết quả sàng lọc bệnh án...............................................................22


3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu........................23
3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân................................................... 24
3.2.1. Đánh giá chức năng thận theo các giai đoạn suy thận..........................24
3.2.2. So sánh các ước tính chức năng thận theo hai phương trình CG
và MDRD........................................................................................25
3.3. Đặc điểm hiệu chỉnh liều thuốc cho bệnh nhân suy thận...........................28
3.3.1. Tỷ lệ các loại thuốc sử dụng trên bệnh nhân......................................28
3.3.2. Tỷ lệ lượt kê không được hiệu chỉnh liều phù hợp.............................32
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................34
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT...........................................................................38
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

Bảng 1.1

Chức năng chính của thận

3

Bảng 1.2

Phân loại giai đoạn suy thận cấp theo KDIGO

6

Bảng 1.3

Các tiêu chuẩn RIFLE trong chẩn đoán và phân
loại suy thận cấp

7

Bảng 1.4

Tiêu chuẩn AKIN trong chẩn đoán và phân loại suy
thận cấp

8

Bảng 1.5

Chẩn đoán suy thận mạn theo mức lọc cầu thận và
albumin niệu

9

Bảng 2.1

Phân loại giai đoạn suy thận theo KDIGO

19

Bảng 3.1

Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu

23

Bảng 3.2

Kết quả đánh giá chức năng thận của bệnh nhân

25

Bảng 3.3

Kết quả ước tính chức năng thận theo các nhóm
nghiên cứu

26

Bảng 3.4

Số lượt kê và số lượt hiệu chỉnh liều không phù
hợp của các hoạt chất

29

Bảng 3.5

Số lượt kê và tỷ lệ lượt kê hiệu chỉnh liều không
phù hợp

32


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang

Hình 3.1

Kết quả sàng lọc bệnh án

22

Hình 3.2

Tương quan giữa Clcr và eGFR

28

ĐẶT VẤN ĐỀ
Suy giảm chức năng thận là một vấn đề sức khỏe vô cùng quan trọng,
đặc biệt suy thận giai đoạn cuối sẽ là gánh nặng cho người bệnh trong điều trị
thay thế thận. Thận là cơ quan bài xuất thuốc chủ yếu của cơ thể, vì vậy suy
giảm chức năng thận dẫn tới giảm đào thải thuốc gây tích lũy và làm tăng độc
tính của thuốc, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn trong điều trị cho người
bệnh. Đánh giá chức năng thận là việc làm khơng thể thiếu, qua đó giúp đánh
giá khả năng hoạt động cũng như phát hiện các dấu hiệu bất thường ở thận để
định hướng điều trị cho người bệnh.
Bên cạnh đó, trong thực hành lâm sàng, việc sử dụng thuốc trên bệnh
nhân suy thận cũng cần được đặc biệt chú ý. Thực tế, các nghiên cứu hồi
cứu tiến hành tại một số nước trên thế giới đều cho thấy việc hiệu chỉnh liều
thuốc cho bệnh nhân suy thận không phù hợp lên tới hơn 50%. Tương tự, tại
bệnh viện Bạch Mai kết quả nghiên cứu về hiệu chỉnh liều kháng sinh cho bệnh
nhân suy thận năm 2018 cho thấy tỷ lệ liều không phù hợp dao động từ 39-73%
theo các tài liệu đối chiếu khác nhau [3].
Khoa Thận-Tiết niệu Bệnh viện E là một trong những khoa điều trị có
số lượng bệnh nhân khá lớn, việc đánh giá chức năng thận một cách chính
xác cũng như hiệu chỉnh liều thuốc phù hợp trên từng cá thể người bệnh để
đảm bảo hiệu quả điều trị là điều cần thiết. Trên cơ sở đó, chúng tơi tiến hành
đề tài “Đánh giá chức năng thận và việc hiệu chỉnh liều thuốc trên bệnh
nhân điều trị nội trú tại Khoa Thận - Tiết niệu Bệnh viện E năm 2018” với
2 mục tiêu:
1. Đánh giá chức năng thận theo độ thanh thải creatinin và mức lọc cầu thận ở
những bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Thận - Tiết niệu Bệnh viện E.
2. Đánh giá việc hiệu chỉnh liều thuốc ở những bệnh nhân điều trị nội trú tại
Khoa Thận - Tiết niệu Bệnh viện E.

9

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về suy thận
1.1.1. Vài nét về sinh lý thận
 Chức năng của thận
Thận là cơ quan chính trong việc giữ hằng định nội mơi của cơ thể,
chức năng của thận được chia làm 3 nhóm chức năng chính [6]:
(1) Thải trừ các sản phẩm cặn bã và chất độc:
Các chất cặn bã của quá trình chuyển hóa và các chất độc ngoại sinh
được hấp thu từ đường tiêu hóa phần lớn được bài tiết ra ngồi qua thận.
(2) Điều hịa cân bằng nước và điện giải:
Điều hịa cân bằng thể tích dịch của cơ thể dựa trên lượng dịch xuất và
nhập. Điều hòa nồng độ các chất điện giải trong máu như Na+, Cl-, K+,…
(3) Cân bằng nội tiết:
Thận tham gia vào 3 hệ thống hormon của cơ thể:
Renin: Do các tế bào cạnh cầu thận tiết ra, tham gia vào hệ thống reninangiotensin-aldosteron điều hịa huyết áp.
Chuyển hóa canxi: Thận tham gia trong q trình chuyển hóa canxi
bằng cách hydroxyl hóa 25-(OH)canxiferol thành 1,25-(OH)2canxiferol
(canxitriol). Đây là chất chuyển hóa cịn hoạt tính của vitamin D do hoạt
động của tế bào ống thận.
Erythropoietin: Các tế bào biểu mô quanh ống thận sản xuất ra
erythropoietin. Chất này có vai trị quan trọng trong sản sinh hồng cầu khi
thận bị thiếu máu nhờ khả năng kích thích tạo tế bào tiền hồng cầu từ tế bào
gốc, kích thích tổng hợp hemoglobin và kích thích vận chuyển hồng cầu lưới
từ tủy xương ra máu ngoại vi.


Bảng 1.1. Chức năng chính của thận
Chức năng

Chi tiết

Thải trừ các sản phẩm cặn bã
và chất độc

Có nguồn gốc carbohydrat: nước, acid;
Sản phẩm thải Nitơ: urea creatinine, uric
acid, guanidine, amines,…;
Khác: sulphate, phosphate, exogenous
toxins,…
Lượng nước tồn cơ thể;

Điều hịa cân bằng nước và
điện giải

Cân bằng nội tiết

Áp lực thẩm thấu huyết tương;
pH máu;
Điện giải: Na+, K+, Ca++, Mg++, Cl-,
bicarbonat,…
Điều hoà huyết áp;
Chuyển hoá canxi và xương;
Sản sinh hồng cầu.

Trong các sản phẩm được thải trừ bởi thận, ure là một sản phẩm thải
nitơ từ chuyển hóa protein và mức độ của nó trong máu cung cấp một chỉ số
hữu ích của chức năng thận. Sự phân hủy acid nucleic tạo ra urate, được tiết
ra một cách tích cực và sự chuyển hóa cơ bắp tạo ra creatinin, cũng được sử
dụng như là một chỉ số của chức năng thận [31].

Creatinin là sản phẩm cuối cùng của q trình chuyển hóa cơ bắp trong
cơ thể, creatinin lưu thông trong huyết tương của những người có chức năng
thận bình thường với nồng độ xấp xỉ 1 mg% và được đào thải khỏi cơ thể bởi
thận [32].
Độ thanh thải của thận (Clearance – Cl) với một chất được định nghĩa là
thể tích huyết tương chứa chất đó khi đi qua thận được thận loại bỏ hồn tồn
chất đó trong một đơn vị thời gian [5].
Mức lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate – GFR) được định nghĩa
là thể tích dịch lọc ban đầu (nước tiểu đầu) được lọc qua cầu thận trong một
đơn vị thời gian [5].


Trên lâm sàng, không thực hiện đo trực tiếp GFR, mà phải gián tiếp qua
độ thanh thải thận với một chất. Trường hợp chất đó thỏa mãn các điều kiện:
[5]
• Được lọc tự do qua cầu thận
• Khơng bị ống thận tái hấp thu hay bài tiết
• Khơng bị chuyển hóa trong lịng ống thận
Khi đó, độ thanh thải đúng bằng mức lọc cầu thận, có thể dùng để xác
định mức lọc cầu thận và chất thỏa mãn các điều kiện trên thì lượng chất đó có
mặt trong nước tiểu đầu sau khi được lọc qua cầu thận đúng bằng lượng được
bài xuất ra nước tiểu cuối [5].
Trên cơ sở đó, các chất như inulin, manitol, thiosulfat, creatinin thường
được sử dụng trên lâm sàng để đánh giá mức lọc cầu thận. Trong đó, phương
pháp ước tính độ thanh thải và mức lọc cầu thận qua creatinin huyết thanh
ngày nay được sử dụng rất phổ biến do kỹ thuật đơn giản hơn so với phương
pháp dùng inulin, manitol, thiosulfat và creatinin là chất tự nhiên sinh ra bởi
cơ thể do sự thoái biến của creatin của cơ. Độ thanh thải creatinin (Clcr) được
sử dụng để theo dõi chức năng thận và là một thơng số có giá trị để tính tốn
chế độ liều dùng thuốc ở bệnh nhân cao tuổi hoặc những người bị rối loạn

chức năng thận [5].
 Rối loạn chức năng thận
Suy chức năng thận (hay rối loạn chức năng thận) bao gồm rối loạn
chức năng cầu thận, rối loạn chức năng ống thận, có thể phối hợp rối loạn
chức năng đồng thời cả cầu thận và ống thận [6].
(1) Rối loạn chức năng cầu thận:
Nguyên nhân dẫn tới hiện tượng này là giảm lưu lượng máu đến cầu
thận, viêm mao mạch cầu thận, tắc nghẽn đường dẫn niệu sau thận. Chức
năng chính của cầu thận là chức năng lọc. Do đó, suy chức năng cầu thận sẽ
làm giảm mức lọc cầu thận và gây ứ đọng các chất cần đào thải. Thể tích
dịch lọc cầu thận giảm làm tăng tái hấp thu ở ống lượn gần và làm giảm bài
tiết acid, kali ở ống lượn xa.


Hậu quả của rối loạn chức năng cầu thận là:
• Thiểu niệu, tăng thể tích tuần hồn, tăng ure máu, tăng
phosphat máu, tăng uric máu do giảm lượng lọc và tăng tái hấp
thu.
• Tăng kali máu và toan máu do giảm bài tiết ở ống thận.
(2) Rối loạn chức năng ống thận:
Chức năng chính của ống thận là tái hấp thu có chọn lọc nước, chất điện
giải và một số chất cần thiết khác. Do đó, suy chức năng ống thận sẽ đào thải
nước tiểu quá mức (đa niệu) kèm theo chất điện giải và chất dinh dưỡng. Do
không được tái hấp thu nên kali bị đào thải nhiều, dẫn tới rối loạn bơm trao
đổi natri–kali–acid. Mặt khác còn làm giảm bài tiết acid dẫn đến toan máu.
Hậu quả của rối loạn chức năng ống thận là:
• Đa niệu do giảm tái hấp thu nước và natri.
• Giảm kali máu, phosphat máu. Nước tiểu có albumin, glucose,
phosphat do giảm tái hấp thu các chất trên.
• Toan máu do giảm bài tiết.

1.1.2. Đánh giá chức năng thận
 Suy thận cấp
Định nghĩa:
Suy thận cấp là tình trạng giảm chức năng thận đột ngột và kéo dài
trong vài giờ hoặc vài ngày, dẫn đến giảm mức lọc cầu thận, ứ đọng các sản
phẩm chuyển hóa nitơ (ure, creatinin) và các sản phẩm của q trình
chuyển hóa khơng nitơ (điện giải, kiềm toan). Các rối loạn này phụ thuộc
vào mức độ và thời gian kéo dài của tình trạng suy thận mà có các biểu hiện
như toan chuyển hóa, tăng kali máu, thừa dịch trong cơ thể, suy thận cấp
nặng đồng thời với nguyên nhân của nó có thể dẫn tới suy đa cơ quan như
rối loạn đông máu, tổn thương phổi, tổn thương não và ảnh hưởng huyết động
[2].


Chẩn đoán và phân loại:
Suy thận cấp được chia thành các giai đoạn dựa vào nồng độ creatinin
huyết thanh (Scr) và lượng nước tiểu theo phân loại của KDIGO (năm 2012)
được trình bày trong bảng 1.2 [27].
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn suy thận cấp theo KDIGO
Giai đoạn

Creatinin huyết thanh

Lượng nước tiểu

Giai đoạn 1

Tăng 1,5-1,9 lần so với mức nền
hoặc tăng ≥0,3 mg/dl (≥26,5
μmol/L)

<0,5 ml/kg/h trong
6-12 giờ

Giai đoạn 2

Tăng 2,0-2,9 lần so với mức nền

<0,5 ml/kg/h trong
≥12 giờ

Giai đoạn 3

Tăng 3,0 lần so với mức nền hoặc
tăng 4,0 mg/dl (353,6 μmol/L)
hoặc bắt đầu điều trị thay thế thận
hoặc bệnh nhân <18 tuổi, giảm

<0,3 ml/kg/h trong
≥24 giờ hoặc vô
niệu ≥12 giờ

eGFR <35 ml/phút/1,73 m2
Năm 2002, ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative) phát triển tiêu
chuẩn chẩn đoán tổn thương thận cấp (suy thận cấp) viết tắt là RIFLE (Risk,
Injury, Failure, Loss, End-stage kidney disease). Tiêu chuẩn này có ưu điểm là
giúp chẩn đốn sớm ngay từ khi xuất hiện nguy cơ đến giai đoạn tổn thương
thận cấp, từ đó đưa ra các can thiệp điều trị kịp thời giúp cải thiện tiên lượng
của các bệnh nhân suy thận cấp. Các tiêu chuẩn RIFLE (năm 2002) trong chẩn
đoán và phân loại suy thận cấp được trình bày trong bảng 1.3 [10].

Bảng 1.3. Các tiêu chuẩn RIFLE trong chẩn đoán và phân loại suy thận
cấp
Nồng độ creatinin huyết
Phân độ RIFLE

thanh (Scr) hoặc mức lọc

Lượng nước tiểu

cầu thận (GFR)
R-nguy cơ

Tăng Scr > 1,5 lần mức nền
hoặc GFR giảm >25%

<0,5 ml/kg/giờ trong
>6 giờ

I-tổn thương thận cấp

Tăng Scr > 2 lần mức nền
hoặc GFR giảm >50%

<0,5 ml/kg/giờ trong
>12 giờ

F-suy thận cấp

Tăng Scr > 3 lần mức nền
hoặc tăng Scr ≥ 0,5 mg/dl
đến giá trị ≥4 mg/dl hoặc
GFR giảm >75%

<0,3 ml/kg/giờ trong
>12 giờ hoặc vô
niệu >12 giờ

L-thận mất chức năng

Cần thay thế thận > 4 tuần

E-giai đoạn cuối

Cần thay thế thận > 3 tháng

Việc tăng Scr trong RIFLE phải xảy ra đột ngột (trong vòng 1-7 ngày)
và duy trì (>24 giờ).
Các tiêu chuẩn RIFLE sau đó được sửa đổi bởi AKIN (Acute Kidney
Injury Network) bằng cách thêm mức tăng nồng độ creatinin huyết thanh
tuyệt đối lên ≥0,3 mg/dl, rút ngắn thời gian tăng nồng độ creatinin huyết
thanh từ 7 ngày đến không quá 48 giờ và loại bỏ 2 tiêu chí về hậu quả. Tiêu
chuẩn AKIN trong chẩn đoán và phân loại suy thận cấp được trình bày trong
bảng 1.4 [25].


Bảng 1.4. Tiêu chuẩn AKIN trong chẩn đoán và phân loại suy thận cấp

Giai đoạn

Nồng độ creatinin huyết thanh (Scr)

Giai đoạn 1

Tăng Scr ≥ 0,3 mg/dl hoặc tăng Scr ≥
150-200% so với mức nền

Giai đoạn 2

Tăng Scr > 200-300% so với mức nền

Tăng Scr > 300% so với mức nền hoặc
Scr ≥ 4 mg/dl kèm theo tăng đột ngột
Giai đoạn 3
0,5ramg/dl
thayđầy
thế48
thận
Sự gia tăng Scr trong AKIN phải ≥xảy
tronghoặc
vịngcóchưa
giờ.
 Suy thận mạn
Định nghĩa:
Suy thận mạn (Chronic Kidney Disease-CKD) là những bất thường về
cấu trúc hoặc chức năng thận, kéo dài trên 3 tháng và ảnh hưởng lên sức khỏe
người bệnh [1].
Chẩn đoán và phân loại:
Theo hướng dẫn của Hội Thận học Quốc tế (Kidney Disease Outcomes

Quality Initiatives-KDOQI) năm 2012, suy thận mạn được phân loại theo mức
lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate-GFR) (G1-G5) và albumin niệu (A1A3) như bảng 1.5 [28].


Bảng 1.5. Chẩn đoán suy thận mạn theo mức lọc cầu thận và
albumin niệu
Phân loại theo albumin niệu
A1

A2

A3

Bình thường
hoặc tăng nhẹ

Tăng trung
bình

Tăng nhiều

<30mg/g

30-300mg/g
3-30mg/mmol

>300mg/g
>30mg/mmol

<3mg/mmol

Phân
loại
theo
GFR
(ml/ph/

G1

Bình
thường
hoặc
tăng

≥90

G2

Giảm
nhẹ

60-89

G3a

Giảm
nhẹ đến
trung
bình

45-59

G3b

Giảm
trung
bình đến
nặng

30-44

G4

Giảm
nặng

15-29

1.73m2)


G5

<15

Suy thận

Màu

Nguy cơ suy thận

Nguy cơ thấp
Nguy cơ trung bình
Nguy cơ cao
Nguy cơ rất cao

Phương pháp đánh giá:
(1) Dựa vào độ thanh thải creatinin (Clcr):
Phương pháp nước tiểu 24 giờ:
Xác định lượng creatinin nội sinh bài tiết vào nước tiểu trong một
khoảng thời gian nhất định (với mỗi khoảng thời gian, lượng creatinin được
bài tiết vào nước tiểu bằng nồng độ creatinin trong nước tiểu nhân với thể
tích nước tiểu thu được). Tốc độ bài tiết creatinin là lượng creatinin bài tiết
trong mỗi đơn vị thời gian được tính bằng cách chia khối lượng creatinin bài
tiết theo thời gian mà nó được thu thập. Sau đó, tính tốn nồng độ creatinin
huyết thanh trung bình sau các khoảng thời gian lấy mẫu [32].
Phương trình tính tốn độ thanh thải creatinin: [32]
�� �
( � )
�

��(��/�

ú�) =

���


Trong đó:
∆Xu (mg/phút): tổng lượng creatinin bài tiết vào nước tiểu
∆t (giờ): thời điểm lấy nước tiểu

Scr (mg/ml): nồng độ creatinin huyết thanh
Kỹ thuật đo trực tiếp này được sử dụng cho những bệnh nhân có giá trị
nồng độ creatinin huyết thanh thấp (<1 mg/dl).
Phương trình Cockcroft-Gault (CG) [13]:
(��� − ��ổ�) � �â� �ặ��(��)
�

��

=

� �

��

���

Trong đó:

Clcr (ml/phút): độ thanh thải creatinin
Scr (mg/dl): nồng độ creatinin huyết thanh
k = 1 nếu là nam; k = 0,85 nếu là nữ
Công thức CG được sử dụng với mục đích ước tính chức năng thận để
hiệu chỉnh liều thuốc trên lâm sàng [14]. Từ năm 1998, Cục Quản lý Thực
phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra hướng dẫn đầu tiên về
nghiên cứu dược động học trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, nhận
định rằng việc xác định độ thanh thải creatinin bằng công thức CG là
phương pháp đánh giá chức năng thận để hiệu chỉnh liều mang tính thực
hành tốt hơn so với các lựa chọn khác [33].
(2) Dựa vào mức lọc cầu thận (GFR):

Phương trình Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) [23]:
−�,���

eGFR = 186 x
Trong đó :

x ��ổ�−�,��� x k

���

eGFR (ml/phút/1,73m2 da): ước tính mức lọc cầu thận


Scr (mg/dl): nồng độ creatinin huyết thanh
k = 1 nếu là nam; k = 0,742 nếu là nữ


Hướng dẫn của NKF KDOQI ban đầu đã đề xuất phương trình MDRD
để ước tính GFR như là một phần của việc xác định và phân loại các giai đoạn
của CKD [27]. Năm 2009, tổ chức Bệnh thận Quốc gia Hoa Kỳ (NKDEP)
khuyến cáo về việc sử dụng kết quả ước tính mức lọc cầu thận theo cơng thức
MDRD để hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận [18]. Tuy nhiên, độ chính
xác của phương trình MDRD chỉ được giới hạn ở những bệnh nhân mắc CKD
với GFR < 60 ml/phút/1,73 m2 [22], vì GFR bị đánh giá thấp khi áp dụng cho
bệnh nhân có chức năng thận tốt hơn với GFR > 60 ml/phút/1,73 m2. Cho nên,
phương trình CKD-EPI được phát triển để khắc phục điều này [11].
Phương trình Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
(CKD-EPI) [8]:
eGFR = 141 x min(���/k,1)α x max(���/k,1)-1,209 x 0,993tuổi x
x 1,018 (nếu là nữ)

Trong đó :
eGFR (ml/phút/1,73 m2 da): ước tính mức lọc cầu thận
Scr (μmol/l): nồng độ creatinin huyết thanh
k = 0,7 (nếu là nữ); 0,9 (nếu là nam)
α = -0,329 (nếu là nữ); -0,411 (nếu là nam)
min
của
cr/k,1
max chỉ
chỉ mức
mức tối
tối thiểu
đa của
ScrS/k,1
Công thức CKD-EPI ra đời
năm 2009, cơng thức này có độ chính xác
cao hơn công thức MDRD, đặc biệt ở những giá trị GRF > 60 ml/phút/1,73
m2. Vì vậy, có thể sử dụng thay thế cho phương trình MDRD trên lâm sàng
[8].
Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu so sánh việc sử dụng các công
thức CG với MDRD và CKD-EPI để ước tính chức năng thận và hiệu
chỉnh liều thuốc. Kết quả nghiên cứu tại Trường Đại học Y khoa của bệnh
viện St.Paul cho thấy có thể dùng phương trình MDRD thay thế cho phương
trình CG trong liều thuốc được khuyến nghị trên bệnh nhân ở độ tuổi từ 18
đến 70, đồng thời phương trình CKD-EPI và phương trình CG cũng có thể
được sử dụng thay thế


cho nhau trong liều thuốc được khuyến nghị trên tất cả các bệnh nhân mắc
bệnh CKD [19].

1.1.3. Ảnh hưởng của suy thận đến các quá trình dược động học
 Hấp thu thuốc:
Suy giảm chức năng thận dẫn đến tuần hoàn máu bị ứ trệ và cơ thể bị
phù. Trạng thái này ảnh hưởng đến sinh khả dụng của các thuốc dùng theo
đường tiêm bắp và tiêm dưới da. Với thuốc đưa theo đường uống, có thể làm
tăng sinh khả dụng của những thuốc có hệ số chiết xuất cao, chịu sự khử hoạt
mạnh ở vịng tuần hồn đầu như propranolol, verapamil,…mà sự tăng đó
khơng phải do tăng hấp thu của thuốc mà là do bão hòa khả năng phá hủy
thuốc của gan, do nồng độ thuốc trong máu cao và do ứ trệ tuần hoàn [4].
 Phân bố thuốc:
Tổn thương ở thận gây giảm lượng albumin trong huyết thanh, thay đổi
cấu trúc một số protein huyết tương. Ngoài ra, một số chất nội sinh như ure,
creatinin, các acid béo,…bị ứ trệ cũng là nguyên nhân cạnh tranh với thuốc
trong liên kết với protein huyết tương, làm tăng nồng độ thuốc tự do. Sự tăng
thể tích chất lỏng ở ngoại bào cộng với tăng nồng độ thuốc tự do dẫn đến tăng
thể tích phân bố của nhiều thuốc [4]. Trong khi đó, thể tích phân bố của một
số thuốc như digoxin, pindolol,…lại giảm ở những bệnh nhân suy thận giai
đoạn cuối, có thể do thuốc giảm liên kết với các mơ [33].
 Chuyển hóa thuốc:
Một số nghiên cứu đã cho thấy suy giảm chức năng thận có thể ảnh
hưởng tới hầu hết enzym chuyển hóa thuốc.
K. Yoshida và cộng sự sử dụng phương pháp định lượng để nghiên cứu
về ảnh hưởng của CKD tới dược động học (PK) của các thuốc chuyển hóa
CYP2D6 và CYP3A4/5. Kết quả cho thấy, độ thanh thải qua trung gian
CYP2D6 thường giảm song song với mức độ nghiêm trọng của CKD và
khơng có mối quan hệ rõ ràng giữa mức độ nghiêm trọng của CKD với
CYP3A4/5 [21].
Ming-Liang Tan và cộng sự thực hiện nghiên cứu về ảnh hưởng của
CKD tới dược động học của các thuốc chuyển hóa qua hệ thống các enzym
CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 và OATP. Kết quả cho thấy, sự

giảm độ thanh


thải của các thuốc chuyển hóa qua OATP theo mức độ nghiêm trọng của CKD
với mức giảm trung bình 46% ở nhóm CKD nặng (giá trị cao nhất là 63%
trong trường hợp thuốc repaglinide); sự giảm độ thanh thải của các thuốc
chuyển hóa qua CYP2C8 theo mức độ nghiêm trọng của CKD với mức
giảm trung bình 44% trong nhóm CKD nặng (cao nhất 63% được thấy
trong trường hợp repaglinide); so với các thuốc chuyển hóa qua CYP2C8 và
OATP thì PK của thuốc chuyển hóa qua CYP1A2 cho thấy những thay đổi
tương đối nhỏ hơn với CKD (giảm trung bình 8% và 27% trong các nhóm
vừa và nặng tương ứng); tương tự như CYP1A2, PK của thuốc chuyển hóa
qua CYP2C9 cho thấy sự thay đổi tương đối nhỏ với CKD (giảm trung bình
0% và 16% trong các nhóm nhẹ và trung bình tương ứng) [26].
 Thải trừ thuốc:
Sự ứ trệ các chất chuyển hóa khi suy thận có thể dẫn tới việc tăng bài
xuất qua mật các dạng liên hợp với acid glucuronic của những thuốc được bài
xuất nhiều ở dạng này như oxazepam, diflunisal,… Các chất chuyển hóa qua
gan được bài xuất vào mật rồi đổ vào ruột, sau đó một phần được thải ra ngoài
theo phân, một phần được enzym glucuronidase của ruột thủy phân, giải
phóng thuốc trở lại dạng tự do và tái hấp thu trở lại từ ruột vào máu. Quá trình
này ảnh hưởng đến độ thanh thải thuốc qua thận mà hậu quả là giảm độ thanh
thải [4].
Thải trừ thuốc qua thận phụ thuộc vào quá trình lọc qua cầu thận, tái
hấp thu và bài tiết qua ống thận. Khi chức năng lọc qua cầu thận giảm do suy
thận, độ thanh thải của thuốc sẽ giảm và làm kéo dài thời gian bán thải của
thuốc trong máu. Các thuốc bài xuất qua thận trên 50% ở dạng cịn hoạt tính
có thời gian bán thải tăng rõ rệt khi sức lọc cầu thận < 30 ml/phút. Trái lại,
những thuốc bị chuyển hóa gần như 100% ở gan lại có thời gian bán thải
khơng đổi ở bệnh nhân suy thận. Sự bài tiết của các thuốc được thải trừ qua

hệ thống vận chuyển tích cực ở ống thận cũng giảm khi độ thanh thải giảm
[4].
1.2. Hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận
Suy giảm chức năng thận sẽ kéo theo thay đổi số phận thuốc trong cơ
thể, đặc biệt là sự tích lũy thuốc. Suy thận khơng chỉ nguy hiểm với những
trường hợp thuốc được thải trừ qua thận chủ yếu ở dạng cịn hoạt tính mà


ngay cả với thuốc đã được chuyển hóa phần lớn qua gan thành dạng bất hoạt
vì lúc


này sự tích lũy chất chuyển hóa có thể dẫn đến quá tải trong chuyển hóa ở gan
[4].
Với bệnh nhân suy thận buộc phải sử dụng thuốc bài xuất qua thận chủ
yếu ở dạng cịn hoạt tính thì việc hiệu chỉnh liều là cần thiết, khi đó phải căn
cứ vào sự thay đổi dược động học của thuốc. Việc theo dõi bệnh nhân trong
quá trình điều trị cần chú trọng cả 2 khâu: [4]
• Chức năng thận cịn lại
• Nồng độ thuốc trong máu
1.2.1. Nguyên tắc hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận
Mục đích của việc hiệu chỉnh liều là giảm liều duy trì và/hoặc kéo dài
khoảng cách đưa liều để tránh tích lũy nồng độ thuốc (và/hoặc các chất
chuyển hóa của thuốc) trong huyết thanh. Bên cạnh đó, cần ước tính giá trị
GFR hoặc Clcr để đánh giá giai đoạn suy thận và mục tiêu hiệu chỉnh
liều. Nguyên tắc hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận căn cứ vào: [4]
• Tỷ lệ thuốc cịn hoạt tính thải trừ qua thận
• Mức độ độc của thuốc tức là mối tương quan của hiệu quả và độc
tính đến nồng độ thuốc trong máu (phạm vi điều chỉnh rộng hay
hẹp).

Hiệu chỉnh liều có thể là làm giảm liều thuốc hoặc tăng khoảng cách
giữa các lần dùng thuốc hoặc phối hợp cả hai biện pháp này [4].
Giảm liều cho phép nồng độ thuốc trong máu không tăng nhiều, tránh
được nguy cơ độc tính nhưng có nguy cơ khơng đạt liều điều trị mong muốn.
Với một số loại thuốc, trước khi giảm liều, nếu xét cần thiết có hiệu quả ngay
thì phải đưa liều tải hay liều nạp (loading dose). Liều tải của thuốc thường
bằng liều dùng cho bệnh nhân không suy thận [4].
Kéo dài khoảng cách đưa thuốc giúp giữ được nồng độ điều trị nhưng
lại có nguy cơ kéo dài khoảng thời gian nồng độ thuốc dưới mức điều trị làm
tăng khả năng kháng thuốc hoặc bùng phát cơn bệnh. Do đó, nếu hệ số hiệu
chỉnh q lớn thì phương án phối hợp cả hai biện pháp trên là hợp lý [4].