Tỷ lệ nhiễm hpv sau khoét chóp cổ tử cung bằng vòng điện ở phụ nữ có tân sinh trong biểu mô cổ tử cung độ 2 3 tại bệnh viện từ dũ

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
*******

PHẠM HỒ THÚY ÁI

TỶ LỆ NHIỄM HPV SAU KHT CHĨP CỔ TỬ CUNG
BẰNG VỊNG ĐIỆN Ở PHỤ NỮ CĨ TÂN SINH
TRONG BIỂU MƠ CỔ TỬ CUNG ĐỘ 2 - 3
TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ
Chuyên ngành: SẢN PHỤ KHOA
Mã số: CK 62 72 13 03

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II

Hƣớng dẫn khoa học: TS. BÙI CHÍ THƢƠNG

Thành Phố Hồ Chí Minh – Năm 2018

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là luận văn nghiên cứu của riêng tơi. Các số

liệu, kết quả trình bày trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa
từng được công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác.

Tác giả

Phạm Hồ Thúy Ái

.


.

MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục đối chiếu thuật ngữ Anh – Việt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
Danh mục các sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................4
Chƣơng 1 TỔNG QUAN Y VĂN .............................................................................5
1.1. Vi rút HPV (Human Papilloma Virus) .............................................................5
1.2. Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung và mối liên quan với nhiễm HPV ...........12
1.3. Phương pháp sinh học phân tử tìm HPV ........................................................17
1.4. Phương pháp khoét chóp cổ tử cung bằng vịng điện .....................................21
1.5. Xét nghiệm HPV sau kht chóp cổ tử cung bằng vịng điện ........................26
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................36

2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................36
2.2. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................36
2.3. Tiêu chuẩn chọn mẫu ......................................................................................36
2.4. Tiêu chuẩn loại trừ ..........................................................................................36
2.5. Cỡ mẫu ............................................................................................................37
2.6. Phương pháp thu thập và quản lý số liệu ........................................................37
2.7. Phân tích số liệu ..............................................................................................48
2.8. Cơng cụ thu thập số liệu .................................................................................48

.


.

2.9. Biến số nghiên cứu .........................................................................................50
2.10. Đạo đức trong nghiên cứu ............................................................................53
Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................54
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu......................................................................55
3.2. Tình trạng nhiễm HPV sau khoét chóp ..........................................................65
3.3. Các yếu tố liên quan với tình trạng nhiễm hpv sau khoét chóp CTC .............69
Chƣơng 4 BÀN LUẬN ............................................................................................77
4.1. Bàn luận về phương pháp nghiên cứu ............................................................77
4.2. Bàn luận về kết quả nghiên cứu ......................................................................81
4.3. Hạn chế của luận văn ....................................................................................104
KẾT LUẬN ............................................................................................................106
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................107
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.

.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BCS

: Bao cao su

BS

: Bác sĩ

Bt

: bình thường

CTC

: Cổ tử cung

CSGKĐH

: Chuyển sản gai khơng điển hình

ĐVKTCĐ

: Đơn vị Kỹ thuật chẩn đốn

GPB

: Giải phẫu bệnh

KC

: Khoét chóp

KTV

: Kỹ thuật viên

NHS

: Nữ hộ sinh

TpHCM

: Thành phố Hồ Chí Minh

TS

: Tiến sĩ

UTCTC

: Ung thư cổ tử cung

XN

: Xét nghiệm

.


.

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT
ACS

: American Cancer Society (Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ)

AGC

: Atypical Glandular Cell (Tế bào tuyến khơng điển hình)

AIS

: Adenocarcinoma In Situ (Ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung tại chỗ)

ASCCP

: American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (Hiệp hội soi
cổ tử cung và bệnh lý cổ tử cung Hoa Kỳ)

ASCUS

: Atypical squamous cells of undetermined significance (Tế bào gai
không điển hình có ý nghĩa khơng xác định)

AW

: Aceto – white (Vết trắng cổ tử cung)

CIN

: Cervical intraepithelial neoplasm (Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung)

CIN1

: Cervical intraepithelial neoplasm grade 1 (Tân sinh trong biểu mô cổ tử
cung độ 1)

CIN2

: Cervical intraepithelial neoplasm grade 2 (Tân sinh trong biểu mô cổ tử
cung độ 2)

CIN2+

: Cervical intraepithelial neoplasm grade 2+ (Tân sinh trong biểu mô cổ
tử cung độ 2 trở lên)

CIN2-3

: Cervical intraepithelial neoplasm grade 2 and grade 3 (Tân sinh trong
biểu mô cổ tử cung độ 2 và độ 3)

CIN3

: Cervical intraepithelial neoplasm grade 3 (Tân sinh trong biểu mô cổ tử

cung độ 3)

CIS

: Carcinoma Insitu (Ung thư biểu mô tại chỗ)

DNA

: Dexyribonucleotic Acid

FISH

: Fluorescence in situ Hybridization (Lai tại chỗ gắn huỳnh quang)

HC2

: Hybrid capture 2 (Lai bắt 2)

HPV

: Human papillomavirus (Vi rút HPV)

.


.

HSIL

: High-grade squamous intraepithelial lesion (Tổn thương trong biểu mô

gai mức độ cao)

IARC

: International Agency for Research on Cancer (Trung tâm quốc tế
nghiên cứu về ung thư)

ICTV

: International Committee on Nomenclature of Viruses (Ủy ban quốc tế
về phân loại virút)

LBC

: Liquid-based cytology (Tế bào học nhúng dịch)

LEEP

: Loop electrical excision procedure (Kht chóp cổ tử cung bằng vịng
điện)

LLETZ

:

Large Loop Excision of the Transformation Zone (Kht chóp vùng

chuyển tiếp bằng vịng loop lớn)
LSIL

: Low-grade squamous intraepithelial lesion (Tổn thương trong biểu mô
gai mức độ thấp)

mRNA

: messenger Ribonucleotic Acid (RNA thông tin)

NIML

: Negative for intraepithelial lesion or malignancy (Khơng có tổn thương
trong biểu mơ hoặc ác tính)

PCR

: Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase)

RNA

: Ribonucleotic Acid

RT-PCR : Real-time Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase
thời gian thực)
SGO

: Society of Gynecologia Oncology (Hiệp hội ung bướu phụ khoa)

TZ

: Transformation Zone (Vùng chuyển tiếp)

.


.

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phân chia các týp HPV theo khả năng sinh ung thư ...................................9
Bảng 1.2. So sánh các phương pháp xét nghiệm HPV .............................................20
Bảng 1.3. Các xét nghiệm HPV ................................................................................21
Bảng 1.4. Khuyến cáo xét nghiệm theo dõi sau điều trị của các quốc gia trên thế
giới ...........................................................................................................28
Bảng 3.1. Đặc điểm dân số - xã hội của đối tượng nghiên cứu ................................55
Bảng 3.2. Đặc điểm về tiền sử sản phụ khoa của đối tượng nghiên cứu ..................57
Bảng 3.3. Đặc điểm về sản phụ khoa và thói quen sinh hoạt của đối tượng nghiên
cứu ...........................................................................................................58
Bảng 3.4. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu .........................................60
Bảng 3.5. Đặc điểm nhiễm HPV trước khoét chóp...................................................61
Bảng 3.6. Đặc điểm từng đối tượng nhiễm HPV sau khoét chóp .............................62
Bảng 3.7. Tỷ lệ nhiễm HPV nguy cơ cao sau khoét chóp cổ tử cung.......................65
Bảng 3.8. Đặc điểm nhiễm HPV sau khoét chóp ......................................................66
Bảng 3.9. Phân bố nhiễm các týp HPV trước và sau kht chóp .............................67
Bảng 3.10. Phân tích đơn biến mối liên quan giữa nhiễm HPV sau khoét chóp CTC
6 tháng và các yếu tố về dân số - xã hội của đối tượng ...........................69
Bảng 3.11. Phân tích đơn biến mối liên quan giữa nhiễm HPV sau khoét chóp CTC
6 tháng và các yếu tố về sản phụ khoa- thói quen sinh hoạt của đối tượng
.................................................................................................................70
Bảng 3.12. Phân tích đơn biến mối liên quan giữa nhiễm HPV sau khoét chóp CTC
6 tháng và các yếu tố lâm sàng của đối tượng .........................................72
Bảng 3.13. Tỷ lệ nhiễm HPV nguy cơ cao sau khoét chóp cổ tử cung trong mơ hình
hồi qui đa biến .........................................................................................74

Bảng 4.1. Các nghiên cứu nhiễm HPV sau 6 tháng sau khoét chóp CTC ................83

.


.

Bảng 4.2. Phân bố tỷ lệ nhiễm HPV sau khoét chóp CTC 6 tháng ..........................87
Bảng 4.3. Liên quan giữa tuổi và nhiễm HPV sau khoét chóp CTC 6 tháng ...........88
Bảng 4.4. Liên quan giữa tình trạng kinh nguyệt và nhiễm HPV sau khoét chóp
CTC 6 tháng .............................................................................................90
Bảng 4.5. Liên quan giữa tuổi giao hợp lần đầu và nhiễm HPV sau khoét chóp CTC
6 tháng .....................................................................................................91
Bảng 4.6. Liên quan giữa số bạn tình và nhiễm HPV sau kht chóp CTC 6 tháng 92
Bảng 4.7. Liên quan giữa số lần sinh và nhiễm HPV sau khoét chóp CTC 6 tháng 93
Bảng 4.8. Liên quan giữa thuốc ngừa thai và nhiễm HPV sau khoét chóp CTC 6
tháng ........................................................................................................94
Bảng 4.9. Liên quan giữa hút thuốc lá và nhiễm HPV sau khoét chóp CTC 6 tháng
.................................................................................................................96
Bảng 4.10. Liên quan giữa giải phẫu bệnh và nhiễm HPV sau khoét chóp CTC 6
tháng ........................................................................................................97
Bảng 4.11. Liên quan giữa bờ phẫu thuật và nhiễm HPV sau khoét chóp CTC 6
tháng ........................................................................................................98
Bảng 4.12. Liên quan giữa nhiễm HPV trước khoét chóp và nhiễm HPV sau khoét
chóp CTC 6 tháng ..................................................................................100
Bảng 4.13. Liên quan giữa tế bào học và nhiễm HPV sau khoét chóp CTC 6 tháng
...............................................................................................................102

.

.

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ nhiễm HPV nguy cơ cao sau khoét chóp cổ tử cung ..................65
Biểu đồ 3.2. Phân bố tỷ lệ nhiễm các nhóm týp HPV trước và sau khoét chóp cổ tử
cung..........................................................................................................67
Biểu đồ 3.3. So sánh tỷ lệ nhiễm HPV trước và sau khoét chóp cổ tử cung ............68

.


.

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Cấu tạo vỏ ngồi và lõi vi rút HPV .............................................................6
Hình 1.2. Cấu trúc bộ gen và vịng đời vi rút HPV .....................................................7
Hình 1.3. Cấu trúc bộ gen vi rút HPV týp 16..............................................................8
Hình 1.4. Hình ảnh mơ học của biểu mơ gai bình thường và CIN ...........................14
Hình 1.5. Diễn tiến từ tổn thương lành tính đến UTCTC xâm lấn ...........................15
Hình 1.6. Kht chóp cổ tử cung bằng vịng điện.....................................................23
Hình 1.7. Mơ tả bờ phẫu thuật trong kht chóp cổ tử cung ....................................25
Hình 1.8. Hướng dẫn điều trị và theo dõi phụ nữ CIN2-3 theo ASCCP ..................27
Hình 2.1. Cách lấy mẫu HPV và mẫu sau khi đã thu thập ........................................42
Hình 2.2. Các bước xét nghiệm HPV........................................................................44
Hình 2.3. Bộ xét nghiệm HPV trước khi lấy mẫu .....................................................49
Hình 2.4. Hệ thống máy cobas4800(Roche@) tại khoa Di truyền bệnh viện Từ Dũ 49

.


.

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm vi rút HPV ................................................11
Sơ đồ 2.1. Quy trình theo dõi bệnh nhân CIN2-3 sau kht chóp tại bệnh viện
Từ Dũ .......................................................................................................41
Sơ đồ 2.2. Tóm tắt các bước thu thập số liệu ............................................................47

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là một trong những loại ung thư thường gặp
nhất. Trên thế giới UTCTC đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư ở phụ nữ và
đứng hàng thứ năm trong các loại ung thư ở người, riêng ở Đông Nam Á và Việt
Nam UTCTC đứng hàng thứ hai ở nữ giới sau ung thư vú [31]. Theo dữ liệu từ
trung tâm quốc tế nghiên cứu về ung thư (IARC) tại Việt Nam: số UTCTC mới mắc
hơn 5100 trường hợp và số tử vong gần một nửa là 2500 trường hợp, tỷ lệ mắc
UTCTC được chuẩn hóa theo tuổi ở Hà Nội là 6.5/100,000 phụ nữ, tại TpHCM là
26/100,000 phụ nữ. Tuy nhiên, nguyên nhân của UTCTC đã được xác định nên có
thể dự phòng và phát hiện sớm bởi các phương pháp tầm sốt hiệu quả, do đó tỷ lệ
UTCTC ngày càng có xu hướng giảm dần và được phát hiện sớm ở giai đoạn tiền
ung thư. Giai đoạn này được gọi là Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung (CIN), có
đỉnh xuất hiện trước UTCTC khoảng 10-15 năm và có thể chữa khỏi hoàn toàn bằng

nhiều phương pháp can thiệp tối thiểu [83]. Theo báo cáo của Bộ Y tế tại Hội thảo
phổ biến kế hoạch hành động quốc gia về dự phịng và kiểm sốt UTCTC tại Việt
Nam giai đoạn 2016-2025 thì tỷ lệ hiện mắc các tổn thương tiền UTCTC (CIN2-3)
ở phụ nữ trong độ tuổi 30-54 là 4.8%.
Rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã khẳng định mối liên quan mật thiết
giữa nhiễm HPV và UTCTC, đặc biệt là các týp nguy cơ cao. Có đến 99.7%
UTCTC gây nên bởi HPV, trong đó HPV týp 16 và 18 hiện diện trong hơn 70% các
trường hợp [75]. Một điểm đặc biệt là khi nhiễm HPV dai dẳng, kéo dài từ 6-24
tháng trở lên sẽ có xu hướng phát triển thành CIN và tiến triển sang UTCTC:
60-80% các trường hợp nhiễm HPV thống qua và biến mất trong vịng 8-12 tháng
khơng có triệu chứng và khơng cần điều trị, 30% nhiễm kéo dài khoảng 12 tháng và
chỉ có 9% kéo dài đến 2 năm [24]. Người ta ước tính cứ một triệu phụ nữ nhiễm
HPV, chỉ có khoảng 1600 phụ nữ sẽ diễn tiến thành UTCTC sau nhiều năm, tuy chỉ
là tình trạng nhiễm vi rút thơng thường nhưng hậu quả của nó vơ cùng nặng nề. Mặc

.


.

dù vậy, HPV vẫn là tác nhân gây ung thư cho người có thể phịng ngừa và phát hiện
được [12].
Từ năm 2000 khi Harald Zur Hausen chính thức cơng bố cơng trình tìm ra
mối liên quan giữa HPV và UTCTC thì hàng loạt nghiên cứu về vi rút HPV ra đời
trong nhiều lĩnh vực liên quan đến ung thư và tiền UTCTC [86]. Khơng thể phủ
nhận xét nghiệm HPV có ưu điểm vượt trội trong lĩnh vực sàng lọc và chẩn đốn
bệnh. Tuy nhiên, hiện vẫn cịn nhiều tranh luận xung quanh việc ứng dụng xét
nghiệm HPV trong quá trình theo dõi sau điều trị các sang thương liên quan
UTCTC.
Trong các phương pháp điều trị sang thương tiền ung thư thì kht chóp cổ

tử cung (CTC) bằng vịng nhiệt điện (LEEP) là một phương pháp điều trị hữu hiệu,
an toàn và ít tốn kém, đồng thời bệnh nhân có thể về ngay trong ngày mà không mất
thời gian nằm viện [82]. Mặc dù vậy, bất kỳ phương pháp điều trị nào cũng có tỷ lệ
tái phát kể cả phương pháp LEEP và y văn nhận thấy rằng những phụ nữ sau kht
chóp vì CIN2-3 cịn nhiễm HPV các týp nguy cơ cao vẫn có tỷ lệ tiến triển thành
CIN và UTCTC cao hơn so với dân số chung [74]. Trong những trường hợp tái phát
bệnh có thể do thất bại trong việc điều trị nhưng cũng có thể do chưa loại bỏ được
hoàn toàn HPV dẫn đến việc nhiễm HPV dai dẳng kéo dài gây CIN [54]. Để theo
dõi lâm sàng một trường hợp CIN, các chiến lược được đề xuất bởi ASCCP bao
gồm: xét nghiệm HPV, tế bào học và soi cổ tử cung, có thể sử dụng đơn độc hoặc
phối hợp các phương pháp trong khoảng thời gian từ 3 tháng, 6 tháng đến 1 năm
[84]. Đã có các nghiên cứu trên thế giới đưa ra tỷ lệ nhiễm HPV týp nguy cơ cao
sau khoét chóp cổ tử cung bằng vòng điện dao động từ 10.8% đến 40.9% [38], [63],
[64], [67], [71]. Tại Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về HPV từ khi xét nghiệm
này ra đời nhưng chủ yếu là tỷ lệ nhiễm trong cộng đồng và mối liên quan giữa
HPV và CIN [5], [6], [8], [9] một số nghiên cứu HPV trên các đối tượng nguy cơ
Pap’s bất thường, mãn kinh [1], [4], [11] nhưng vẫn chưa có nghiên cứu xác định tỷ
lệ nhiễm HPV sau kht chóp cổ tử cung bằng vịng điện. Trên thế giới xét nghiệm
HPV thường xuyên được sử dụng trong lĩnh vực thực hành lâm sàng để hỗ trợ việc

.


.

phát hiện sớm CIN tái phát, nhưng cho đến nay tỷ lệ nhiễm HPV sau điều trị vẫn rất
khác nhau phụ thuộc vào độ tuổi bệnh nhân, týp HPV, kỹ thuật xét nghiệm, phương
pháp điều trị, thời điểm xét nghiệm sau điều trị và đặc điểm của từng nghiên cứu
[38]. Nhiều nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa HPV sau khoét chóp và tỷ lệ
tái phát bệnh sau hai năm với độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị

tiên đoán âm khá cao khi sử dụng đơn độc hoặc khi kết hợp với tế bào học trong xét
nghiệm co-testing [16], [43].
Chúng tôi chọn Bệnh viện Từ Dũ để làm nghiên cứu bởi vì nơi đây có đơn vị
riêng tập trung tầm sốt, chẩn đốn, điều trị CIN, UTCTC giai đoạn sớm và theo dõi
tế bào học bất thường, soi CTC cũng như xét nghiệm HPV thường quy trong tầm
soát và theo dõi bệnh. Lượng bệnh đơng, quy trình rõ ràng, lịch khám cụ thể sẽ tạo
điều kiện thuận lợi cho nghiên cứu. Nghiên cứu của chúng tôi sẽ đưa ra tỷ lệ nhiễm
HPV sau kht chóp cổ tử cung bằng vịng điện và các yếu tố liên quan sẽ giúp các
nhà lâm sàng có số liệu cụ thể tỷ lệ còn nhiễm HPV sau điều trị, biết được những
đối tượng nguy cơ cao, dự báo khả năng tái phát của họ, góp phần cải thiện chương
trình theo dõi, điều trị và dự phịng tiến triển thành CIN và UTCTC trong tương lai.
Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này với câu hỏi nghiên cứu là: Tỷ lệ nhiễm
HPV sau khoét chóp cổ tử cung bằng vịng điện ở phụ nữ có tân sinh trong biểu mô
cổ tử cung độ 2-3 tại bệnh viện Từ Dũ là bao nhiêu?

.


.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu chính
Xác định tỷ lệ nhiễm HPV 6 tháng sau khoét chóp cổ tử cung bằng vịng điện
ở phụ nữ có tân sinh trong biểu mơ cổ tử cung độ 2-3 đến khám và điều trị tại bệnh
viện Từ Dũ từ tháng 10/2017 đến tháng 4/2018.
Mục tiêu phụ
Xác định các yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm HPV 6 tháng sau khoét
chóp cổ tử cung bằng vịng điện ở phụ nữ có tân sinh trong biểu mô cổ tử cung độ
2-3 đến khám và điều trị tại bệnh viện Từ Dũ từ tháng 10/2017 đến tháng 4/2018.

.


.

Chƣơng 1
TỔNG QUAN Y VĂN
1.1. VI RÚT HPV (HUMAN PAPILLOMA VIRUS)
Vi rút HPV (Human papillomavirus) được nhắc đến như một tác nhân gây
tổn thương biểu mô ở cả nam và nữ, nổi bật nhất trong số đó là nguyên nhân chính
gây UTCTC [52]. Mặc dù đã được phân lập từ năm 1933 bởi Richarch Shope nhưng
mãi đến 1976 khi Harald Zur Hausen tìm thấy mối liên quan giữa vi rút HPV và
UTCTC thì một kỷ nguyên mới cho việc tầm soát, phát hiện sớm và theo dõi điều
trị hiệu quả ung thư này được mở ra [86].
1.1.1. Sinh học phân tử
Theo Ủy ban quốc tế về phân loại virút (ICTV), trước năm 2001, HPV được
xếp vào nhóm Papillomavirus thuộc họ Papovaviridae nhưng sau đó do số lượng
týp ngày một tăng lên nên Papillomavirus được tách ra làm phân nhóm riêng và
HPV là một trong những vi rút thuộc họ này. Papillomavirus có từ 120 đến 150 týp
HPV, trong số đó 69 týp HPV được tìm thấy ở người, các týp cịn lại tìm thấy ở
chim và các lồi bị sát, một số týp vẫn chưa xác định được [19].
Song song với sự phát triển của ngành sinh học phân tử cũng như dịch tễ
học, số týp HPV được phát hiện ngày một tăng lên. Đến tháng 3 năm 2015, Trung
tâm tham khảo HPV quốc tế đưa ra 200 týp HPV khác nhau chia ra làm 49 phân
nhóm ở người và 131 týp HPV từ 66 phân nhóm ở động vật [47]. Mặc dù HPV
được tìm thấy ở nhiều nơi khơng có sự hiện diện của lớp biểu mơ như máu, tinh
trùng, bánh nhau nhưng hàng loạt nghiên cứu chỉ thấy mối liên quan mạnh mẽ giữa
nhiễm HPV với tiền ung thư [5], [8] và UTCTC [21], [66].
Hiện tại các týp HPV phụ thuộc vào 5 chi Papillomavirus là: alphapapillomavirus (α-PV), beta-papillomavirus (β-PV), gama-papillomavirus (γ-PV),
mu- papillomavirus (µ-PV), nu- papillomavirus (ʋ-PV). Trong số đó, α-PV chủ yếu

gây bệnh ở niêm mạc, β-PV chủ yếu gây bệnh ở da, các nhánh còn lại có thể đơn

.


.

độc hoặc kết hợp gây bệnh ở khắp các vùng trong cơ thể như da, hậu môn-sinh dục,
miệng. Trong vài năm tới đây các týp HPV khác sẽ được giải trình tự và cơng nhận,
giúp các nhà sinh học và lâm sàng thêm nhiều công cụ để định danh và phát hiện
HPV trong tương lai [47].
Cấu trúc HPV khơng có vỏ bao, đường kính khoảng 55nm được bao quanh
bởi các capsid. Mỗi capsid chứa 72 đơn vị protein gọi là capsomer, tạo nên bởi
protein chính L1 (trọng lượng phân tử 54-58kDa) và một protein phụ L2 (trọng
lượng phân tử 68-76kDa) [60]. Chính cấu trúc khác biệt này mà vi rút HPV rất khó
phát triển trong điều kiện ni cấy của phịng thí nghiệm, chúng được định danh căn
cứ vào sự hiện diện của Nucleic Acid. Khả năng tồn tại của HPV rất lâu ở nhiệt độ
-200C mà không bị giảm hoạt tính [47]. Các tính chất này của vi rút được lưu ý
trong các xét nghiệm cũng như quá trình bảo quản mẫu HPV.

Hình 1.1. Cấu tạo vỏ ngồi và lõi vi rút HPV
Nguồn: Gerardo SL, Luis MD, Julio RL (2015). General aspects of structure,
classification and replication of human papillomavirus. Research Gate, 53(2), pp. 166-171.

Vật liệu di truyền của HPV gồm hai chuỗi xoắn kép DNA, 6 gen biểu thị
sớm (E1, E2, E4, E5, E6, E7) và 2 gen biểu thị trễ (L1 và L2). Các gen E mã hóa
cho các protein tham gia vào quá trình sao chép của siêu vi. Bên cạnh đó, các gen L
mã hóa tổng hợp protein vỏ của siêu vi và có độ bảo tồn cao giữa các chủng siêu vi
khác nhau, trong 2 vùng này thì chỉ có vùng L2 là được phosphoryl hóa cao và có
khả năng gắn với DNA ký chủ [60].

.


.

Hình 1.2. Cấu trúc bộ gen và vịng đời vi rút HPV
Nguồn: Alison A, McBride Karl Müngern (2018). Expert Views on HPV Infection.
Viruses, 10(2), 94.

Trong số các gen sớm thì gen E2 là nhân tố quan trọng trong quá trình phiên
mã tế bào bằng cách ức chế sự biểu hiện của protein E6, E7 [53].
Trong các týp HPV nguy cơ cao sinh ung thư thì gen E6 đặc biệt được lưu ý
bởi vì protein được mã hóa từ gen E6 gồm 151 acid amin với 4 cấu trúc Cys-X-XCys có khả năng gắn với bảng điều hòa dịch mã và gây nhiều tác hại cho tế bào ký
chủ. Chủ yếu là protein E6 sẽ gắn kết với protein p53, là một protein ức chế sinh
ung, làm bất hoạt protein này sẽ làm giảm khả năng ức chế khối u của p53. Đồng
thời kết hợp với protein E7 tăng kích thích tế bào chủ phân bào mạnh mẽ và liên tục
tạo nên một sự tăng sinh khơng có điểm dừng là một đặc tính dẫn đến tử vong của
bệnh ung thư [47].
Gen E7 có cấu trúc tương tự gen E6 nhưng chỉ gồm 98 acid amin, được liên
kết chặt chẽ với gen E6, tương tác hỗ trợ lẫn nhau trong quá trình bất tử hóa tế bào
ký chủ. Gen này liên kết với tế bào ký chủ thông qua liên kết protein-ribosome
(pRB) khác với gen E6 là liên kết thông qua protein p53 nhưng đều cùng chung một
tác động là ức chế khối u. Đối với những týp nguy cơ cao ái lực liên kết pRB mạnh
gấp 10 lần so với các týp nguy cơ thấp [53].

.


.

Ngoài ra các gen E1 giúp cho hoạt động tháo xoắn không phụ thuộc ATP rất
cần thiết cho sự sao chép của vi rút. Gen E4 trợ giúp cho sự trưởng thành và phóng
thích HPV ra khỏi tế bào mà không làm tiêu hủy tế bào ký chủ. Bên cạnh đó gen E5
sẽ ngăn chặn sự chết theo chương trình khi có sự sai sót do DNA của vi rút gây ra.
Sau nhiễm trùng tiên phát, bộ gen HPV vẫn được duy trì. Trong UTCTC, HPV
DNA thường gắn kết vào DNA của ký chủ tại hai vị trí E1 và E2. Sự chèn DNA vi
rút vào bộ gen của vật chủ thường làm gián đoạn gen E2 sẽ ảnh hưởng đến sự ức
chế biểu hiện protein của hai gen sinh ung E6, E7 [60].

Hình 1.3. Cấu trúc bộ gen vi rút HPV týp 16
A. Chuỗi DNA đơi

B. Giải trình tự gen

Nguồn: Il-Seok Park et al (2011). Characterization of the Methylation Patterns in
Human Papillomavirus Type 16 Viral DNA in Head and Neck Cancers. American
association for cancer research, 4(2), pp. 207-217.

Tất cả đều dựa vào kỹ thuật sinh học phân tử để phân định týp, chủ yếu là sự
khác biệt ở vùng gen E6, E7, L1, sự khác biệt này nếu hơn 10% so với týp đã biết
trước là có thể định một týp mới [47]. Theo nghiên cứu mới nhất tháng 4 năm 2018
của tác giả Nedjai đưa ra giả thuyết về mơ hình ―chuyển đổi phân tử‖ bằng sự
methyl hóa gen EPB41L3 và các vùng cụ thể HPV16-L1/L2, HPV18-L2, HPV31L1 và HPV33-L2 ở những trường hợp CIN3, sự methyl hóa này rất khác biệt so với
CIN1 và từ một biểu mơ bình thường tiến triển thành CIN1 rồi đến CIN3 đều bị tác
động cùng một týp HPV [65].

.

.

HPV được chia thành hai nhóm: nguy cơ cao và nguy cơ thấp dựa vào khả
năng gây ung thư của chúng. Nhóm nguy cơ cao có mặt trong hơn 90% các trường
hợp UTCTC, trái lại nhóm nguy cơ thấp lại rất hiếm gặp trong các trường hợp ung
thư này [73].
Nhóm nguy cơ cao có khả năng sinh học đặc biệt là khi xâm nhập vào tế bào
chúng sẽ kết hợp một cách ổn định với bộ gen của tế bào đó để tồn tại và phát triển
[60]. Trong đó 2 týp 16 và 18 chiếm tỷ lệ sinh ung cao nhất hơn 70% còn lại chia
đều cho các týp khác, có khoảng 4.4% chưa xác định được nguyên nhân [62].
Ghi nhận một nghiên cứu mới nhất được công bố tại Hoa Kỳ vào tháng 4
năm 2018, khảo sát trên 33,858 phụ nữ đi tầm soát định kỳ cho thấy tỷ lệ nhiễm
HPV chung là 14.7%; tỷ lệ nhiễm riêng các týp 16,18 và các týp nguy cơ cao còn lại
lần lượt là 2.7%, 0.8% và 11.2% [76].
Bảng 1.1. Phân chia các týp HPV theo khả năng sinh ung thư [34]
Nguy cơ

Týp HPV

Cao

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 82

Thấp

6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 57, 61, 62, 72, 81, 83

1.1.2. Yếu tố nguy cơ nhiễm HPV
1.1.2.1. Tuổi
Các thống kê cho thấy khoảng 75% người trưởng thành trong tuổi hoạt động

tình dục đã từng nhiễm ít nhất một týp HPV ở vùng hậu môn-sinh dục. Mặc dù tỷ lệ
nhiễm cao nhưng đa số là nhiễm thống qua khơng triệu chứng, có đến gần 90% sẽ
âm tính trong 2 năm sau nhiễm [34]. Trong một nghiên cứu tại Hồng Kông tỷ lệ
bệnh lưu hành là 7.3%, cao nhất ở lứa tuổi 26-30 [31]. Tại Việt Nam trong nghiên
cứu của Trần Thị Lợi (2010) tỷ lệ nhiễm HPV cao nhất ở lứa tuổi 42-49 [6]. Tuy
nhiên nếu thời gian nhiễm kéo dài ở một số týp nguy cơ cao có thể dẫn đến UTCTC
hoặc ung thư vùng hậu mơn-sinh dục và một số ít ung thư vùng hầu họng [34].

.


.

1.1.2.2. Hoạt động tình dục
HPV lây truyền qua đường tình dục, tỷ lệ thuận với số bạn tình. Ở phụ nữ có
một bạn tình nam, tỷ lệ nhiễm HPV là 17-21%; nếu có 5 bạn tình trở lên thì tỷ lệ
này là 69-83% [61]. Nguy cơ lại tiếp tục tăng nếu người phối ngẫu lại tiếp tục có
quan hệ tình dục với bạn tình khác. Trong một nghiên cứu tiến cứu của Richardson
cho thấy trong 472 phụ nữ ban đầu có HPV âm tính nhưng có hơn 3 bạn tình sẽ có
HPV dương tính sau 4 năm với tỷ lệ là 65% [70].
1.1.2.3. Bao cao su
Bao cao su là phương pháp ngừa thai màng chắn có liên quan đến sự giảm
nguy cơ nhiễm HPV ở CTC [46]. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có
nhóm chứng tại Hà Lan cho thấy việc sử dụng bao cao su làm giảm nguy cơ tích lũy
bệnh trong hai năm [39]. Tuy nhiên, mức độ đồng thuận giữa các nghiên cứu vẫn
chưa cao. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Trần Thị Lợi cho thấy tỷ lệ nhiễm
HPV ở những phụ nữ có sử dụng bao cao su thường xuyên là 5.32% chỉ bằng một
nửa tỷ lệ này ở người không sử dụng hoặc sử dụng không thường xuyên bao cao su
[6]. Tác giả Lê Ngọc Diệp nghiên cứu trên đối tượng Pap’s ASCUS cũng thấy rằng
khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm dùng bao cao su thường xuyên và nhóm ít

hay không dùng bao cao su [1].
1.1.2.4. Thuốc viên ngừa thai
Tác động của thuốc viên ngừa thai lên tỷ lệ nhiễm HPV vẫn chưa được thống
nhất. Có giả thuyết cho rằng do sử dụng thuốc ngừa thai làm tăng hoạt động tình
dục nên làm tăng tỷ lệ nhiễm HPV [37] nhưng ở nghiên cứu khác lại nhận thấy phụ
nữ uống thuốc ngừa thai giảm nguy cơ tương đối nhiễm HPV đi một nửa [61].
1.1.2.5. Hút thuốc lá
Người ta chấp nhận rằng hút thuốc lá là một yếu tố thúc đẩy tiến triển CIN
[80]. Tuy nhiên, nhiều giả thuyết được đưa ra nhưng chưa có sự đồng thuận về cơ
chế dẫn đến nhiễm HPV và CIN ở người hút thuốc lá [35]. Tác giả Martial Guillaud
đã làm nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trên 457 phụ nữ vào năm 2014 để phân tích
những tác động của nhiễm HPV và hút thuốc lá lên sự tăng sinh của tế bào bình

.


.

thường và CIN. Từ đó cho thấy, ở những người hút thuốc lá lớp biểu mô CTC trở
nên mỏng hơn và rất dễ bị tác động bởi HPV [55]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của
Trần Thị Lợi trên cộng đồng phụ nữ sống tại TpHCM cho thấy hút thuốc lá làm
tăng nguy cơ nhiễm HPV gấp ba lần người không hút thuốc lá [6].
1.1.3. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HPV
Nhiễm HPV là một bệnh lý lây truyền qua đường tình dục. Mặc dù, tỷ lệ lây
nhiễm cao nhưng chỉ có những phụ nữ nhiễm dai dẳng kéo dài mới có nguy cơ bị
UTCTC. Phần lớn sẽ thối triển theo thời gian phụ thuộc vào tình trạng miễn dịch
của cơ thể và nhiều yếu tố như trên. Thời gian trung bình từ khi nhiễm đến khi thối
triển là 8 tháng, 30% kéo dài 12 tháng và 9% kéo dài đến 2 năm. Phụ nữ càng lớn
tuổi thì khả năng thối triển càng thấp. Ngược lại, ở phụ nữ trẻ với hệ thống miễn
dịch tốt thì tỷ lệ thối triển cao hơn [24].

NHIỄM HPV

20%

80%
Bệnh thối lui khơng

LSIL

80%

tiến triển

20%
LSIL

20%

Ung thư xâm lấn
Sơ đồ 1.1. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm vi rút HPV
Nguồn: Fey T (2004). Role of human papillomavirus testing in cervical cancer
prevention. J Midwifery womens Health, 49 (1), pp. 4 – 13.

Cụ thể trong những trường hợp CIN1 có nhiễm HPV thì 71% sẽ thối triển
mà khơng cần điều trị. Trong khi đó đối với những trường hợp CIN2 thì tỷ lệ thoái

.

.

triển là 50% [30]. Theo lưu đồ của Fey T (2004) với tỷ lệ thoái triển và tồn tại của
HPV tương ứng với tỷ lệ 80:20 rất dễ nhớ, dễ ứng dụng trong thực hành lâm sàng.
1.2. TÂN SINH TRONG BIỂU MÔ CỔ TỬ CUNG VÀ MỐI LIÊN QUAN
VỚI NHIỄM HPV
1.2.1. Định nghĩa tân sinh trong biểu mô cổ tử cung
Khởi nguồn từ năm 1928, George Nicolas Papanicolaou - bác sĩ người Hy
Lạp đã giới thiệu những phát hiện của mình về một phương pháp mới chẩn đốn
UTCTC từ những tế bào của âm đạo và CTC. Cho đến năm 1943, ông đã cùng đồng
nghiệp Herbert Traut công bố nghiên cứu của họ trên một bài báo nổi tiếng
"Diagnosis of Uterine Cancer by the Vaginal Smear" (Chẩn đoán ung thư tử cung
bằng phết tế bào âm đạo). Từ đó cho đến nay, phết mỏng tế bào âm đạo CTC được
gọi tên là xét nghiệm Pap’s và đã chính thức trở thành một cơng cụ tầm sốt
UTCTC an tồn, hiệu quả trên toàn thế giới.
Năm 1954, G. Papanicolaou đã phát minh ra phân loại xét nghiệm tế bào học
CTC đầu tiên gồm 5 nhóm. Qua nhiều lần thay đổi, đến năm 1988, hệ thống
Bethesda ra đời và được sử dụng cho đến nay gồm hai mức độ: tổn thương trong
biểu mô gai mức độ thấp, tổn thương trong biểu mô gai mức độ cao. Phân loại
Bethesda mới nhất ra đời năm 2014 có một vài chỉnh sửa so với phiên bản cũ nhưng
vẫn giữ đúng tinh thần phân chia giữa hai nhóm bất thường và NILM.
Tân sinh trong biểu mơ CTC mức độ 2 và 3 được xếp chung nhóm vì có
những đặc điểm tương tự nhau về: hình thái học tế bào, mức độ bất thường bào
tương, cùng nhiễm một số chủng HPV, tiềm năng tân sinh và ung thư xâm lấn [23].
Tổn thương trong biểu mô gai mức độ cao có tỷ lệ bất thường nhân trên bào tương
cao hơn tổn thương biểu mô gai mức độ thấp và có khả năng tiến triển thành ung
thư xâm lấn [12].
1.2.2. Chẩn đốn tân sinh trong biểu mơ cổ tử cung
Sinh thiết CTC là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán CIN, để định vị được vị trí
sinh thiết chính xác phải thông qua soi CTC. Trên soi CTC, chúng ta sẽ nhận thấy

.


.

các sang thương nghi ngờ là vết trắng sau acid acetic 3% kèm theo các hình ảnh:
chấm đáy, lát đá, mạch máu bất thường sẽ gợi ý đến tổn thương biểu mô gai ở mức
độ cao. Nếu tổn thương ở mức độ lan rộng hoặc đa sang thương chúng ta có thể sinh
thiết ở nhiều vị trí, nếu sang thương đi sâu vào kênh chúng ta có thể thực hiện thủ
thuật nạo sinh thiết kênh CTC kèm theo [41].
1.2.3. Giải phẫu bệnh của tân sinh trong biểu mô cổ tử cung
Giữa những tổn thương lành tính và ác tính ở CTC, có một nhóm tổn thương
đa dạng với tăng sản tế bào thượng mô không trưởng thành và dị dạng nhân. Nhóm
này được gọi là tân sinh trong biểu mơ CTC (danh pháp quốc tế gọi là CIN) và
được coi là tổn thương tiền ung thư [12]. Các tế bào thượng mơ của CIN sinh sản
nhanh, bong tróc sớm với các tế bào non khơng trưởng thành, có thể kèm dị dạng
nhân. CIN thường xuất hiện và phát triển tại vùng chuyển tiếp gai-trụ của CTC,
xuất phát từ màng đáy dọc lên bề mặt thượng mô gai [23].
Biểu mô của CTC có từ 15 đến 20 lớp tế bào, bề dày khoảng 0,5 mm, chia
làm 4 lớp: tế bào đáy, cận đáy, trung gian và bề mặt. Các tế bào trưởng thành dần từ
nơng đến sâu: kích thước bào tương tăng lên, kích thước nhân giảm đi. Trong đó,
màng đáy là một lớp tế bào hình trụ, nhân to, bào tương ít, ngăn cách giữa biểu mơ
với mơ đệm bên dưới. Về vi thể, CIN thường có một số đặc điểm sau: tăng sản biểu
mô với tế bào tương đối non, mất cực tính; các tế bào dạng đáy hay cận đáy chiếm
từ 1/3 đến hết bề dày lớp biểu mơ, rất dễ bong tróc, trên cùng một lớp các tế bào
trưởng thành không đồng bộ; nhân bất thường, tỷ lệ nhân trên bào tương tăng, nhân
đa dạng, to nhỏ khơng đều, chất nhiễm sắc tăng sắc, nhiều hình ảnh phân bào. Tùy
theo chiều cao của lớp tế bào không trưởng thành phân ra thành 3 nhóm CIN [12]:
CIN1: tăng sản tế bào dạng đáy ở các lớp sâu của biểu mô, không quá 1/3 bề

dày biểu mô.
CIN2: tăng sản tế bào dạng đáy tối đa lên 2/3 chiều dày lớp biểu mô.
CIN3: tăng sản tế bào dạng đáy chiếm gần hết bề dày lớp biểu mơ. Trên bề
mặt có thể có vài lớp tế bào trưởng thành hơn.

.