Khảo sát giá trị tiên đoán xuất huyết của xét nghiệm rotem trên bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch tại bệnh viện chợ rẫy

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


NGUYỄN HỮU TUẤN

KHẢO SÁT GIÁ TRỊ TIÊN ĐOÁN XUẤT HUYẾT
CỦA XÉT NGHIỆM ROTEM TRÊN BỆNH NHÂN
XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH
TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY
Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu
Mã số: NT 62 72 25 01

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
TS.BS. TRẦN THANH TÙNG

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2018
.


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu và kết quả nêu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chƣa từng
đƣợc cơng bố trong bất kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.

Ngƣời làm nghiên cứu

Nguyễn Hữu Tuấn

.


i

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan ...................................................................................................... i
Danh mục các chữ viết tắt ................................................................................ vi
Danh mục các bảng ........................................................................................ viii
Danh mục các hình ............................................................................................ x
Danh mục các biểu đồ và sơ đồ ....................................................................... xi
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3
1.1. Vai trò của tiểu cầu trong q trình đơng máu ....................................... 3
1.1.1. Mơ hình đơng máu dựa trên tế bào ................................................... 3
1.1.2. Vai trò của tiểu cầu trong q trình đơng máu ................................. 4
1.1.3. Tiểu cầu và sự toàn vẹn của thành mạch .......................................... 8
1.2. Tổng quan về giảm tiểu cầu .................................................................... 9
1.2.1. Định nghĩa và nguyên nhân giảm tiểu cầu ....................................... 9
1.2.2. Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch......................................... 9
1.2.3. Nguy cơ xuất huyết của bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn
dịch ............................................................................................................ 11
1.2.4. Mảnh vỡ tiểu cầu chƣa trƣởng thành .............................................. 12
1.2.5. Truyền tiểu cầu ............................................................................... 13
1.3. Tổng quan về xét nghiệm độ đàn hồi cục máu đồ ................................ 15

1.3.1. Lịch sử............................................................................................. 15
1.3.2. Nguyên lý ........................................................................................ 15
1.3.3. Các chỉ số trong xét nghiệm độ đàn hồi cục máu đồ ...................... 17

.


i

1.3.4. Ứng dụng ROTEM để đánh giá chức năng tiểu cầu....................... 20
1.4. Tổng quan về ứng dụng xét nghiệm độ đàn hồi cục máu đồ để đánh giá
nguy cơ xuất huyết của bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu ...................... 21
Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 23
2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................... 23
2.2. Đối tƣợng nghiên cứu ........................................................................... 23
2.2.1. Dân số mục tiêu .............................................................................. 23
2.2.2. Dân số chọn mẫu............................................................................. 23
2.2.3. Cỡ mẫu ............................................................................................ 23
2.2.4. Tiêu chuẩn chọn mẫu ...................................................................... 24
2.3. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu ............................................................. 25
2.3.1. Chọn mẫu và thu thập số liệu ......................................................... 25
2.3.2. Xử lý số liệu .................................................................................... 26
2.4. Định nghĩa các biến số nghiên cứu ....................................................... 28
2.5. Phƣơng tiện nghiên cứu ........................................................................ 30
2.6. Vấn đề y đức ......................................................................................... 31
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 32
3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu .................................................................... 32
3.1.1. Tuổi ................................................................................................. 32
3.1.2. Giới tính .......................................................................................... 32
3.1.3. Chẩn đốn ....................................................................................... 33

3.1.4. Đặc điểm về mức độ xuất huyết ..................................................... 34
3.1.5. Đặc điểm về vị trí xuất huyết .......................................................... 34
3.2. So sánh số lƣợng tiểu cầu giữa nhóm xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng và
nhóm khơng xuất huyết – xuất huyết khơng có ý nghĩa lâm sàng............... 36

.


v

3.3. So sánh chỉ số MPV giữa nhóm xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng và
nhóm khơng xuất huyết – xuất huyết khơng có ý nghĩa lâm sàng............... 37
3.4. So sánh hoạt độ yếu tố Von Willebrand giữa nhóm xuất huyết có ý
nghĩa lâm sàng và nhóm khơng xuất huyết – xuất huyết khơng có ý nghĩa
lâm sàng ....................................................................................................... 38
3.5. So sánh chỉ số IPF và A-IPF giữa nhóm xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng
và nhóm khơng xuất huyết – xuất huyết khơng có ý nghĩa lâm sàng .......... 39
3.6. So sánh các chỉ số Rotem giữa nhóm xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng và
nhóm khơng xuất huyết – xuất huyết khơng có ý nghĩa lâm sàng............... 41
3.7. Xác định điểm cắt của MPV để dự đoán xuất huyết có ý nghĩa
lâm sàng ....................................................................................................... 43
3.8. Xác định điểm cắt của các chỉ số IPF và A-IPF để dự đốn xuất huyết
có ý nghĩa lâm sàng ...................................................................................... 44
3.8. Xác định điểm cắt của các chỉ số Rotem để dự đốn xuất huyết có ý
nghĩa lâm sàng ............................................................................................. 46
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 49
4.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính ................................................................ 49
4.2. Đặc điểm về chẩn đốn giai đoạn bệnh ................................................ 50
4.3. Đặc điểm về mức độ xuất huyết ........................................................... 50
4.4. Đặc điểm về vị trí xuất huyết ................................................................ 51

4.5. Số lƣợng tiểu cầu và nguy cơ xuất huyết .............................................. 52
4.6. Thể tích trung bình tiểu cầu (MPV) và nguy cơ xuất huyết ................. 54
4.7. Hoạt độ yếu tố von willebrand và nguy cơ xuất huyết ......................... 55
4.8. Mảnh vỡ tiểu cầu chƣa trƣởng thành (IPF) và nguy cơ xuất huyết ...... 56
4.9. Xét nghiệm rotem và nguy cơ xuất huyết ............................................. 57

.


4.10. So sánh các xét nghiệm để đánh giá nguy cơ xuất huyết trên bệnh
nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch .................................................... 60
4.11. Hạn chế của nghiên cứu ...................................................................... 62
KẾT LUẬN .................................................................................................... 64
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
A10
A-IPF

Amplitude after 10 minutes
Absolute

count

of

Biên độ sau 10 phút

Immature Số lƣợng tuyệt đối mảnh

platelet fraction

tiểu cầu chƣa trƣởng thành

AUC

Area under the curve

Diện tích dƣới đƣờng cong

CLEC-2

C-type lectin-like receptor 2

DNA

deoxyribonucleic acid

deoxyribonucleic acid

GP

Glycoprotein

Glycoprotein

IPF

Immature platelet fraction

IWG

International Working Group

Nhóm làm việc quốc tế

MAXV

Maximum velocity

Tốc độ tối đa

MAXV-t

Time to reach maximum velocity

MCE

Maximum clot elasticity

Đồ đàn hồi cục máu tối đa

MCF

Maximum clot firmness

Độ bền cục máu tối đa

MPV

Mean platelet volume

Thể tích trung bình tiểu cầu

NHANES

PAR

Thụ thể loại C giống lectin
2

Mảnh tiểu cầu chƣa trƣởng
thành

Thời gian đạt đến tốc độ tối
đa

National Health and Nutrition Nghiên cứu quốc gia về sức
Examination Survey
Protease-activated receptor

.

khỏe và dinh dƣỡng
Thụ

thể

protease

hoạt

hóa

bởi


i

ROTEM

Rotational thromboelastometry

Đàn hồi cục máu đồ xoay

TEG

Thromboelastography

Đàn hồi cục máu đồ
Tế bào T hỗ trợ

Th

T-helper

TPO-RA

Thrombopoietin receptor agonist

WHO

World Health Organization

.

Chất đồng vận thụ thể
thrombopoietin
TỔ chức Y tế Thế giới


ii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1: Tên và định nghĩa các biến cần thu thập ........................................ 28
Bảng 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi của mẫu nghiên cứu ................................ 32
Bảng 3.2: Đặc điểm về chẩn đoán của mẫu nghiên cứu ................................. 33
Bảng 3.3: Đặc điểm về mức độ xuất huyết ..................................................... 34
Bảng 3.4: Đặc điểm về vị trí xuất huyết ......................................................... 34
Bảng 3.5: So sánh số lƣợng tiểu cầu giữa 2 nhóm .......................................... 36
Bảng 3.6: So sánh chỉ số MPV giữa 2 nhóm trên tồn bộ mẫu nghiên cứu ... 37
Bảng 3.7: So sánh chỉ số MPV trên bệnh nhân có số lƣợng tiểu cầu ≤ 10G/L

......................................................................................................................... 37
Bảng 3.8: So sánh hoạt độ yếu tố von Willebrand giữa 2 nhóm .................... 38
Bảng 3.9: So sánh chỉ số IPF và A-IPF giữa 2 nhóm trên tồn bộ mẫu nghiên
cứu ................................................................................................................... 39
Bảng 3.10: So sánh chỉ số IPF và A-IPF giữa 2 nhóm trên bệnh nhân có số
lƣợng tiểu cầu ≤ 10G/L ................................................................................... 40
Bảng 3.11: So sánh các chỉ số ROTEM giữa 2 nhóm trên toàn bộ mẫu nghiên
cứu ................................................................................................................... 41
Bảng 3.12: So sánh các chỉ số ROTEM giữa 2 nhóm trên bệnh nhân có số
lƣợng tiểu cầu ≤ 10G/L ................................................................................... 42
Bảng 3.13: Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu và AUC của MPV để dự đốn xuất
huyết có ý nghĩa lâm sàng ............................................................................... 43
Bảng 3.14: Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu và AUC của IPF và A-IPF để dự
đốn xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng trên toàn bộ mẫu nghiên cứu ............... 44
Bảng 3.15: Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu và AUC của IPF và A-IPF để dự
đoán xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng trên nhóm bệnh nhân có số lƣợng tiểu
cầu ≤10G/L ...................................................................................................... 45

.


x

Bảng 3.16: Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu và AUC của MCE EXTEM, MCE
tiểu cầu, A10 EXTEM, AUC EXTEM để dự đốn xuất huyết có ý nghĩa lâm
sàng trên toàn bộ mẫu nghiên cứu................................................................... 46
Bảng 3.17: Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu và AUC của MCE EXTEM, MCE
tiểu cầu, A10 EXTEM, AUC EXTEM để dự đoán xuất huyết có ý nghĩa lâm
sàng trên bệnh nhân có số lƣợng tiểu cầu ≤ 10G/L......................................... 47
Bảng 4.1: Kết quả nghiên cứu của tác giả Greene và cộng sự (2014) về liên

quan giữa ROTEM và mức độ xuất huyết trên bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu
cầu ngƣời lớn và trẻ em. Hệ số tƣơng quan đƣợc ghi nhận. ........................... 59

.


DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1: Chu trình đơng máu dựa trên tế bào.................................................. 4
Hình 1.2: Tiểu cầu tham gia vào tất cả giai đoạn trong q trình đơng máu .... 7
Hình 1.3: Q trình hoạt hóa và sự tham gia của tiểu cầu vào đơng máu ........ 7
Hình 1.4: Hệ thống xét nghiệm TEG .............................................................. 16
Hình 1.5: Biểu đồ TEG thực tế ....................................................................... 16
Hình 1.6: Biểu đồ ROTEM và các thơng số của ROTEM.............................. 18
Hình 1.7: Biểu đồ tốc độ hình thành cục máu trong ROTEM ........................ 20
Hình 2.1: Hệ thống ROTEM delta .................................................................. 30
Hình 3.1: Kết quả EXTEM của 2 bệnh nhân .................................................. 48

.


i

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 2.1: Các bƣớc tiến hành nghiên cứu ..................................................... 27
Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới tính của mẫu nghiên cứu ............................... 32
Biểu đồ 3.2: Đặc điểm phân bố theo tuổi và giới tính của bệnh nhân trong
nghiên cứu ....................................................................................................... 33
Biểu đồ 3.3: Đặc điểm xuất huyết theo vị trí .................................................. 35

Biểu đồ 3.4: Đƣờng cong ROC của MPV dự báo xuất huyết có ý nghĩa lâm
sàng.................................................................................................................. 43
Biểu đồ 3.5: Đƣờng cong ROC của IPF và A-IPF dự báo xuất huyết có ý
nghĩa lâm sàng xét trên toàn bộ mẫu nghiên cứu............................................ 44
Biểu đồ 3.6: Đƣờng cong ROC của IPF và A-IPF dự báo xuất huyết có ý
nghĩa lâm sàng xét trên bệnh nhân có tiểu cầu ≤10 G/L................................. 45
Biểu đồ 3.7: Đƣờng cong ROC của các chỉ số ROTEM dự báo xuất huyết có
ý nghĩa lâm sàng xét trên tồn bộ mẫu nghiên cứu......................................... 46
Biểu đồ 3.8: Đƣờng cong ROC của các chỉ số ROTEM dự báo xuất huyết có
ý nghĩa lâm sàng xét trên bệnh nhân có tiểu cầu ≤ 10 G/L............................. 47

.


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trên bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học, giảm số lƣợng tiểu cầu rất
thƣờng gặp. Số lƣợng tiểu cầu có thể giảm do chính bệnh lý gây ra hoặc do
hậu quả của thuốc hóa trị liệu gây tổn thƣơng tủy xƣơng trong bệnh lý ác tính.
Bệnh nhân giảm số lƣợng tiểu cầu thƣờng đối mặt với nguy cơ xuất huyết. Để
đối phó với nguy cơ này, truyền tiểu cầu cho bệnh nhân đƣợc thực hiện phổ
biến trong thực hành lâm sàng. Thông thƣờng, truyền tiểu cầu đƣợc coi nhƣ là
một biện pháp dự phịng, duy trì ngƣỡng tiểu cầu trên 10 G/L (10 x 109/L)
đƣợc coi nhƣ an tồn [31].
Tuy nhiên, đã có những nghiên cứu cho kết quả trái ngƣợc về giá trị số
lƣợng tiểu cầu và nguy cơ xuất huyết thực sự của bệnh nhân. Ví dụ, nhiều thử
nghiệm lâm sàng cho thấy việc duy trì số lƣợng tiểu cầu ở mức độ cao hơn
nhƣ 20 G/L hay 30 G/L cũng không làm thay đổi nguy cơ xuất huyết của
bệnh nhân [13]. Hơn nữa, nhiều bệnh nhân mắc bệnh lành tính huyết học, mà
cụ thể là bệnh lý xuất huyết giảm tiểu cầu, cũng hiếm khi có xuất huyết trên
lâm sàng, dù cho số lƣợng tiểu cầu luôn thấp và không đáp ứng với truyền

tiểu cầu. Do đó, câu hỏi đặt ra là liệu việc truyền tiểu cầu chỉ dựa đơn thuần
vào xét nghiệm đếm số lƣợng tiểu cầu có thực sự mang lại lợi ích cho những
bệnh nhân này khơng? Có xét nghiệm nào khác tiên đốn chính xác hơn nguy
cơ xuất huyết của bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học, từ đó có thể giúp các
thầy thuốc truyền tiểu cầu hợp lý hơn hay không?
Xét nghiệm ROTEM (rotational thromboelastometry) là một xét
nghiệm dựa trên đánh giá độ bền của cục máu qua từng thời kỳ của q trình
đơng máu. Xét nghiệm này đã cho thấy khả năng tiên đoán nguy cơ xuất
huyết tốt hơn là số lƣợng tiểu cầu [10], [13]. ROTEM cũng đã đƣợc chứng

.


minh là cho kết quả chính xác, có thể lặp lại, và đã đƣợc ứng dụng để hƣớng
dẫn truyền chế phẩm máu trong một số tình huống nhƣ phẫu thuật, chấn
thƣơng [36]. Trên nhóm bệnh nhân mắc bệnh lý ác tính huyết học, cũng đã có
một số nghiên cứu quan sát cho thấy hiệu quả của ROTEM trong việc phân
biệt bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết hay khơng [13], [28].
Tuy nhiên, nói chung việc áp dụng ROTEM để xác định nguy cơ xuất
huyết, từ đó hƣớng dẫn việc truyền chế phẩm máu, mà đặc biệt là truyền tiểu
cầu, trên bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học, đặc biệt là bệnh xuất huyết giảm
tiểu cầu miễn dịch, chƣa đƣợc nghiên cứu nhiều, cả trên thế giới và tại Việt
Nam. Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Khảo sát giá trị tiên đoán xuất
huyết của xét nghiệm ROTEM trên bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn
dịch tại Bệnh viện Chợ Rẫy” để góp phần đánh giá ứng dụng của ROTEM
trên bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học và giúp cho việc chỉ định truyền tiểu
cầu hợp lý.
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Khảo sát sự khác biệt về các chỉ số: số đếm tiểu cầu bằng máy tự
động, các chỉ số của ROTEM (MCF EXTEM, AUC EXTEM, A10 EXTEM,

góc α EXTEM, MCE tiểu cầu) giữa nhóm bệnh nhân mắc bệnh xuất huyết
giảm tiểu cầu miễn dịch xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng và khơng xuất
huyết/xuất huyết khơng có ý nghĩa lâm sàng trong vòng 24 giờ theo dõi.
2. Khảo sát sự khác biệt về các chỉ số: hoạt độ yếu tố von Willebrand,
IPF%, A-IPF, MPV giữa bệnh nhân mắc bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn
dịch xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng và khơng xuất huyết/xuất huyết khơng có
ý nghĩa lâm sàng trong vòng 24 giờ theo dõi.
3. Khảo sát giá trị tiên đốn xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng cho các chỉ
số của ROTEM, số đếm tiểu cầu, IPF%, A-IPF, MPV…

.


Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. VAI TRÕ CỦA TIỂU CẦU TRONG Q TRÌNH ĐƠNG MÁU
1.1.1. Mơ hình đơng máu dựa trên tế bào
Chu trình đơng máu huyết tƣơng cổ điển đƣợc chia làm 2 con đƣờng
riêng rẽ, kết thúc bằng con đƣờng chung và sự tạo fibrin. Tuy nhiên, in vivo,
mơ hình này khơng đủ để giải thích sinh lý bệnh của các rối loạn đông cầm
máu, cũng nhƣ sự tƣơng tác của các yếu tố đông cầm máu [35]. Ví dụ trong
bệnh lý thiếu yếu tố XII hay Prekallikrein, bệnh nhân hồn tồn khơng chảy
máu trên lâm sàng, trong khi thiếu các yếu tố nhƣ VIII hay VII gây ra xuất
huyết rõ rệt. Chính vì vậy, một mơ hình chu trình đơng máu mới đã đƣợc mơ
tả: chu trình dựa trên tế bào (cell-based). Chu trình này nhấn mạnh vai trò của
tế bào, đặc biệt là tiểu cầu, trong q trình đơng máu, với các thành phần nhƣ
màng tế bào (chứa phospholipid gắn với các protein đông máu), vi hạt và các
tác nhân kiểm sốt đơng máu… [35]. Chu trình gồm 3 giai đoạn: giai đoạn
kích hoạt ban đầu chỉ có yếu tố mơ. Các tế bào mang yếu tố mơ thƣờng nằm
ngồi lớp nội mạch. Khi thành mạch bị tổn thƣơng, gây bộc lộ yếu tố mô, gắn
với yếu tố VIIa hoạt hóa (yếu tố duy nhất lƣu hành ở dạng hoạt hóa với lƣợng

khoảng 1%), tạo phức hợp yếu tố mơ/VIIa tiếp tục hoạt hóa yếu tố VII, hoạt
hóa IX, X, V (thành yếu tố V hoạt hóa – Va), kích hoạt yếu tố X thành yếu tố
X hoạt hóa (Xa), tạo nên phức hợp Xa/Va, và sản xuất đƣợc một lƣợng nhỏ
thrombin. Yếu tố IX hoạt hóa (IXa) gắn lên bề mặt tiểu cầu. Giai đoạn khuếch
đại: thrombin hình thành trong giai đoạn khởi phát hoạt hóa tiểu cầu tự do,
làm các tiểu cầu bộc lộ Phospholipid lên bề mặt, thay đổi hình dạng, phóng
thích hạt… Thrombin tiếp tục hoạt hóa yếu tố XI, yếu tố V trên bề mặt tiểu
cầu hoạt hóa, cắt yếu tố von Willebrand khỏi yếu tố VIII, gây hoạt hóa yếu tố
VIII. Trong giai đoạn lan tỏa, các hạt phóng thích bởi tiểu cầu hoạt hóa huy

.


động thêm tiểu cầu, tạo nút chặn tiểu cầu. Trên bề mặt các tiểu cầu này, yếu tố
IXa ban đầu gắn với yếu tố VIIIa, ngồi ra cịn có IXa hoạt hóa bởi XIa trong
giai đoạn khuếch đại, tạo thành phức hợp Tenase, sản sinh lƣợng lớn
thrombin. Thrombin này biến fibrinogen thành fibrin, đồng thời hoạt hóa yếu
tố XIII gắn kết fibrin thành mạng lƣới [35].

Hình 1.1: Chu trình đơng máu dựa trên tế bào
(Nguồn [39])
Ngồi 3 giai đoạn nói trên, một số tác giả cũng đề cập đến giai đoạn thứ
4: đó là hoạt hóa của các yếu tố kháng đông tự nhiên nhƣ Protein C, Protein S,
Antithrombin III bởi Thrombin thơng qua trung gian Thrombomodulin ở các
vị trí lân cận tổn thƣơng, nhằm ngăn ngừa sự kích hoạt q mức của q trình
đơng máu [38]. Ngồi ra, cũng cần đề cập tới vai trò của hệ thống tiêu sợi
huyết, với tác nhân chính là Plasmin, đƣợc hoạt hóa bởi tPA với chất xúc tác
là fibrin, nhằm tiêu cục máu đơng và khơi phục lại lƣu thơng dịng máu sau
tổn thƣơng.
1.1.2. Vai trị của tiểu cầu trong q trình đơng máu

Tiểu cầu là các tế bào khơng nhân, kích thƣớc nhỏ, đƣờng kính trung
bình 1-2 µm. Tiểu cầu có nguồn gốc từ mẫu tiểu cầu trong tủy xƣơng. Mẫu
tiểu cầu trong tủy nhân đôi DNA nhƣng không phân chia tế bào, dẫn tới việc

.


hình thành những mẫu tiểu cầu đa bội [9]. Do thành phần DNA nhiều nên các
mẫu tiểu cầu đa bội này có khả năng tổng hợp protein rất tốt và đóng gói các
protein này vào hạt của tiểu cầu trƣởng thành. Mẫu tiểu cầu sau đó vỡ ra
thành các tiền tiểu cầu. Tiền tiểu cầu sau đó tiếp tục tự chia nhỏ hơn thành các
tiểu cầu trƣởng thành. Ngoài tủy xƣơng, mẫu tiểu cầu có thể sinh tiểu cầu
trong các mao mạch phổi [9]. Tiểu cầu trƣởng thành có đời sống khoảng 5
ngày, sau đó chúng đƣợc loại bỏ ở hệ võng nội mô bởi đại thực bào hay bởi
các tế bào gan thông qua thụ thể Ashwell-Morell [9].
Trong quá trình đơng cầm máu, sự kết dính tiểu cầu vào thành mạch bị
tổn thƣơng để hình thành nút chặn tiểu cầu đƣợc coi là bƣớc đầu tiên, cịn chu
trình đơng máu huyết tƣơng đƣợc coi là bƣớc 2. Tiểu cầu có vai trị quan
trọng trong cả 2 bƣớc.
Tiểu cầu kết dính vào thành mạch máu bị tổn thƣơng theo 2 cơ chế
khác nhau, tùy theo điều kiện tốc độ dòng chảy cao ở động mạch hay thấp ở
tĩnh mạch [9]. Khi bị tổn thƣơng, collagen thành mạch đƣợc bộc lộ. Yếu tố
von Willebrand trong dòng máu gắn kết vào collagen. Thụ thể của yếu tố von
Willebrand trên tiểu cầu, glycoprotein (GP) Ibα, giúp huy động tiểu cầu tới vị
trí tổn thƣơng. Ở tốc độ dòng chảy cao, tƣơng tác GP Ibα – yếu tố von
Willebrand là quan trọng nhất giúp kết dính tiểu cầu [26]. Sau khi đƣợc huy
động, GP VI và integrin α2β1 (GP IaIIa) tƣơng tác với collagen và hoạt hóa
tiểu cầu [9]. Tiếp theo, các integrin liên kết với cơ chất (ligand) của chúng
trên thành mạch, giúp kết dính ổn định tiểu cầu. Ở tốc độ dịng chảy thấp, chỉ
cần tƣơng tác giữa integrin tiểu cầu và cơ chất cũng đủ để kết dính tiểu cầu

[9].
Tiểu cầu sau khi đƣợc hoạt hóa bộc lộ phosphatidylserine trên bề mặt,
tham gia vào quá trình hình thành thrombin, nhƣ đã trình bày ở trên. Ngồi ra,
tiểu cầu hoạt hóa có khả năng phóng thích hạt, gồm hạt α chứa nhiều protein

.


quan trọng nhƣ P-selectin, integrin, yếu tố von Willebrand, fibrinogen…và
hạt đậm chứa adenosine diphosphate (ADP) và ion Ca2+. Có rất nhiều vịng
lặp giúp tăng cƣờng hoạt hóa tiểu cầu, ví dụ nhƣ tác động của ADP, thrombin
và Thromboxane A2 [9].
Tiểu cầu hoạt hóa có khả năng kết chụm với nhau để hình thành nút
chặn tiểu cầu. Khả năng kết chụm này là nhờ liên kết của integrin αIIbβ3 (hay
còn gọi là Glycoprotein IIb/IIIa) với fibrinogen và các cơ chất khác. Liên kết
này còn giúp huy động thêm tiểu cầu, thay đổi hình dạng, phóng thích hạt và
do đó, đóng góp quan trọng vào q trình hình thành cục máu đơng [9].
Tiểu cầu tham gia vào q trình đơng máu huyết tƣơng chủ yếu nhờ
vào phosphatidylserine tạo nên một điện tích âm trên bề mặt tiểu cầu, nhờ đó
các yếu tố đơng máu có thể gắn kết và tƣơng tác với nhau. Bình thƣờng, trên
mặt ngồi của tiểu cầu là các phospholipid khơng thể tham gia vào q trình
đơng máu, trong khi các phospholipid tham gia vào đơng máu thì nằm ở bề
mặt trong. Khi tiểu cầu đƣợc hoạt hóa, nhờ vào enzyme scramblase, các
phospholipid tham gia vào đông máu nhƣ phosphatidylserine đƣợc chuyển ra
ngồi, nhờ đó q trình đơng máu huyết tƣơng mới có thể diễn ra [9]. Ngƣợc
lại, quá trình đơng máu huyết tƣơng tạo ra thrombin, có thể hoạt hóa tiểu cầu
rất mạnh thơng qua các thụ thể PAR1, PAR4 và GPIbα, tạo nên một vịng
kích hoạt lặp lại, tạo ra cục máu đông [9].
Nhƣ vậy, tiểu cầu đóng vai trị then chốt trong q trình đơng máu,
tham gia vào tất cả các giai đoạn hình thành cục máu đơng. Do đó, giảm số

lƣợng hay chất lƣợng tiểu cầu có thể gây ra rối loạn đơng cầm máu, dẫn đến
xuất huyết nặng.

.


Tổn thƣơng

Thành mạch
bình thƣờng

thành mạch

Hình thành
nút chặn
tiểu cầu

Q trình
đơng máu
huyết tƣơng

Hình 1.2: Tiểu cầu tham gia vào tất cả giai đoạn trong q trình đơng máu
(Nguồn [9])

Hình 1.3: Q trình hoạt hóa và sự tham gia của tiểu cầu vào đông máu
(Nguồn [9]).

.

1.1.3. Tiểu cầu và sự toàn vẹn của thành mạch
Từ những năm 50-60 của thế kỷ XX, một số nhà khoa học đã phát hiện
ra hiện tƣợng hồng cầu và huyết tƣơng thốt mạch mà khơng hề có tổn
thƣơng thành mạch [7]. Những nghiên cứu trên động vật sau này chứng minh
rằng tiểu cầu tham gia phòng ngừa hiện tƣợng này mà khơng cần đƣợc hoạt
hóa hay kết chụm, thơng qua việc phóng thích các chất chứa trong hạt tiểu cầu
[7]. Hiện tƣợng thốt mạch này, cũng nhƣ vai trị của tiểu cầu giúp phịng
ngừa nó, có liên quan đến hiện tƣợng viêm.
Tác giả Goerge và Ho-Tin-Nóe đã xây dựng một mơ hình gọi là “đơng
máu liên quan viêm” [12]. Trong mơ hình này, chỉ cần số lƣợng tiểu cầu rất
thấp (2-15% số lƣợng bình thƣờng) là có thể phịng ngừa xuất huyết xảy ra do
phản ứng viêm của thành mạch [7]. Tiểu cầu có thể phịng ngừa xuất huyết do
viêm mà khơng có kết chụm, thơng qua các thụ thể bề mặt nhƣ GPVI, CLEC2, GPIb, αIIbβ3 hay sự phóng thích hạt [7]. Tuy cịn rất mới mẻ và cịn cần
đƣợc nghiên cứu thêm nhiều, nhƣng hiện tƣợng đơng máu liên qua đến viêm
này rất đáng quan tâm, đặc biệt trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn
dịch. Trong bệnh này, số lƣợng tiểu cầu giảm còn rất thấp, tuy nhiên xuất
huyết thực sự lại xảy ra không thƣờng xuyên, và vài tác giả đã nêu ra ra giả
thuyết rằng có thể cần tới một phản ứng viêm của thành mạch đủ mạnh để
vƣợt qua sự bảo vệ của số tiểu cầu cịn lại, mới có thể gây nên xuất huyết [7].
Hiện nay, chƣa có một xét nghiệm nào có thể đánh giá khả năng đảm
bảo tính tồn vẹn thành mạch và chống lại xuất huyết do viêm của tiểu cầu,
do vậy rất khó để xem xét vai trị của hiện tƣợng này trong bệnh lý và ứng
dụng trên lâm sàng.

.


1.2. TỔNG QUAN VỀ GIẢM TIỂU CẦU
1.2.1. Định nghĩa và nguyên nhân giảm tiểu cầu
Giảm tiểu cầu đƣợc định nghĩa là số lƣợng tiểu cầu dƣới 150 G/L trong

máu ngoại vi, theo NHANES III (Khảo sát về sức khỏe và dinh dƣỡng
quốcgia Hoa Kỳ, lần thứ III)[34]. Tuy nhiên, nhiều tác giả đã cho thấy số
lƣợng tiểu cầu giảm dƣới 100 G/L mới thật sự có ý nghĩa bệnh lý. Do đó, hiện
nay nhiều báo cáo chọn ngƣỡng giảm tiểu cầu là dƣới 100 G/L[34].
Cơ chế chính gây giảm tiểu cầu bao gồm giảm sản xuất và tăng phá
hủy tiểu cầu. Cơ chế giảm sản xuất thƣờng gặp trong các bệnh lý huyết học
gây hội chứng suy tủy, đặc biệt là các bệnh lý ác tính nhƣ bạch cầu cấp,
lymphoma xâm lấn tủy. Cơ chế tăng phá hủy thƣờng gặp trong một số bệnh lý
khác nhƣ đông máu nội mạch lan tỏa, hay các bệnh lý huyết khối vi mạch.
Một số bệnh lý huyết học nhƣ xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, nhiều cơ
chế phối hợp gây giảm tiểu cầu, có bệnh sinh phức tạp [34].
1.2.2. Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch
Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch là một bệnh lý huyết học lành
tính phổbiến, đƣợc chẩn đốn khi có giảm tiểu cầu do phá hủy bởi nguyên
nhân miễn dịch. Bệnh xảy ra ở cả ngƣời lớn và trẻ em, với diễn tiến lâm sàng
và bệnh sinh khác nhau. Ở ngƣời lớn, bệnh thƣờng diễn tiến thành mạn tính,
trong khi bệnh ở trẻ em thƣờng tự giới hạn [15]. Năm 2009, tổ chức Nhóm
hành động Quốc tế về bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (IWG) đã
phân chia bệnh mới thành 3 nhóm: mới chẩn đốn (<3 tháng), dai dẳng (3-12
tháng) và mạn tính (>12 tháng) [15]. Hiện nay, cơ chế bệnh sinh, điều trị và
tiên lƣợng bệnh đã đƣợc tìm hiểu rất nhiều, nhƣng vẫn còn những điểm chƣa
rõ ràng và xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch vẫn là một thách thức trong
chẩn đoán và điều trị.

.


0

Ở ngƣời lớn, tần suất bệnh là khoảng 9,5/100000 ngƣời. Bệnh có thể

gặp ở cả ngƣời trẻ và ngƣời lớn tuổi, với mơ hình bệnh có 2 đỉnh tuổi khác
nhau [15].
Hiện nay, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch đƣợc xác định là một
bệnh lý mắc phải trong đó số lƣợng tiểu cầu bị giảm sút do kháng thể kháng
tiểu cầu ở máu ngoại vi, giảm sản xuất tiểu cầu từ mẫu tiểu cầu, và phá hủy
tiểu cầu thông qua trung gian tế bào T [15], [19]. Ở mỗi bệnh nhân, một hoặc
một số cơ chế bệnh sinh nói trên đóng vai trị chính. Khoảng 60-70% bệnh
nhân có kháng thể kháng tiểu cầu, chống lại các phức hợp glycoprotein của
tiểu cầu nhƣ GPIIb/IIIa và GP1b/IX/V[19]. Kháng thể làm tăng phá hủy tiểu
cầu ở lách, giảm sinh tiểu cầu hoặc kích hoạt quá trình chết tự nhiên của tiểu
cầu. Một số bệnh nhân, tuy khơng có kháng thể kháng tiểu cầu, nhƣng lại có
rối loạn điều hịa hoạt động của tế bào lympho T, dẫn đến phá hủy tiểu cầu
[15]. Các tế bào T độc tế bào CD8+ có thể trực tiếp phá hủy tiểu cầu và/hoặc
tập trung trong tủy xƣơng, ảnh hƣởng đến quá trình sinh tiểu cầu [15]. Thêm
vào đó, bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch đã đƣợc phát hiện có
giảm số lƣợng tế bào T điều hòa (Treg), thành phần cytokine bất thƣờng, và
thay đổi tỉ lệ tế bào Th1/Th2 [15]. Cuối cùng, các tế bào mẫu tiểu cầu của
bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cũng bất thƣờng, tăng chết theo
chƣơng trình và giảm trƣởng thành. Nồng độ thrombopoietin cũng ít khi tăng
[15]. Ngoài ra, gần đây một cơ chế cũng rất đƣợc quan tâm, liên quan đến hệ
thống thụ thể Ashwell – Morrell ở gan. Trong điều kiện sinh lý bình thƣờng,
các tiểu cầu “già” sẽ mất acid sialic trên bề mặt, và do đó đƣợc nhận diện bởi
hệ thống thụ thể Ashwell – Morrell và loại bỏ khỏi tuần hoàn. Đồng thời, hệ
thống thụ thể này cũng kích thích tiết thrombopoietin. Trong bệnh lý xuất
huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, cơ chế này bị thay đổi, do tiểu cầu bị phá hủy
sớm và không đƣợc nhận diện bởi thụ thể Ashwell – Morrell [18].

.

1

Từ nhiều năm nay, điều trị tiêu chuẩn đối với bệnh xuất huyết giảm
tiểu cầumiễn dịch ở ngƣời lớn là Corticosteroid, thƣờng dùng Prednisone 1
mg/kg/ngày trong 2 đến 4 tuần [15]. Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng nhìn chung
khơng cao, và tác dụng phụ của thuốc rất nhiều. Các phƣơng pháp điều trị
hàng thứ 2 đã đƣợc nghiên cứu nhiều bao gồm cắt lách, Rituximab, và đồng
vận thụ thể Thrombopoietin (TPO-RA). Cắt lách có thể giúp đạt đƣợc lui
bệnh sau 5 năm ở 60-70% bệnh nhân, tuy nhiên đi kèm theo đó là nguy cơ
nhiễm trùng nặng (tăng gấp 3 lần ngƣời bình thƣờng), huyết khối (tăng gấp 30
lần ngƣời bình thƣờng) và các biến chứng sau phẫu thuật [15]. Rituximab có
thể cho đáp ứng ban đầu ở khoảng 40-60% bệnh nhân, tuy nhiên tỉ lệ lui bệnh
lâu dài rất kém, chỉ khoảng 20% sau 5 năm [15]. TPO-RA, với 2 hoạt chất đã
đƣợc cho phép sử dụng trên bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch là
romiplostim và eltrombopag, có thể cho đáp ứng ở 74-94% bệnh nhân, tuy
nhiên cần phải sử dụng lâu dài, với độc tính trên tim, gan và tăng nguy cơ
huyết khối [15]. Các phƣơng pháp điều trị khác nhƣ Immunoglobulin tĩnh
mạch, các thuốc ức chế miễn dịch…khơng có nhiều dữ liệu hoặc có độc tính
quá cao và hiện nay ít khi đƣợc sử dụng trên bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu
cầu miễn dịch ngƣời lớn.
1.2.3. Nguy cơ xuất huyết của bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn
dịch
Tiểu cầu có vai trị quan trọng trong q trình đơng máu, tham gia vào
hầu hết các giai đoạn của q trình này. Do đó, sự thiếu hụt tiểu cầu dẫn đến
nhiều rối loạn đông máu, có thể dẫn đến nguy cơ xuất huyết nặng, đe dọa tính
mạng. Tuy nhiên, trong nhiều bệnh lý, đặc biệt là bệnh lý xuất huyết giảm tiểu
cầu miễn dịch, mối liên hệ giữa mức độ giảm tiểu cầu và nguy cơ xuất huyết
không rõ ràng. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy, số đếm tiểu cầu qua máy tự
động không đánh giá chính xác nguy cơ xuất huyết của bệnh nhân[4], [10].

.


2

Theo một số nghiên cứu, tỉ lệ bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch
có chảy máu có ý nghĩa lâm sàng là khoảng 10%, khoảng 1,5 – 1.8% bệnh
nhân ngƣời lớn có xuất huyết nội sọ, và khoảng 4,9% bệnh nhân có xuất
huyết nội tạng [2]. Các yếu tố nguy cơ dự báo xuất huyết nghiêm trọng vẫn
còn đang đƣợc nghiên cứu làm rõ. Một vài tác giả đã chứng minh trong bệnh
xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, chất lƣợng chứ không phải số lƣợng tiểu
cầu mới có khả năng tốt nhất để dự đốn nguy cơ xuất huyết, ví dụ nhƣ các
tác giả McDonnell, Greene đã chứng minh rằng tỉ lệ và số lƣợng tuyệt đối
IPF, tức là những mảnh tiểu cầu chƣa trƣởng thành, phản ánh chính xác nguy
cơ xuất huyết hơn số lƣợng tiểu cầu [10], [20], hay Middelburg và cs chứng
minh rằng chất lƣợng tiểu cầu đánh giá bằng Flow Cytometry cũng phản ánh
đúng nguy cơ xuất huyết hơn số đếm tiểu cầu bằng máy tự động, khi bệnh
nhân có giảm tiểu cầu <32 G/L [21]. Cũng cần lƣu ý rằng, bệnh nhân xuất
huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cịn có nguy cơ huyết khối cao,do các thụ thể
kháng tiểu cầu gây tăng đông, cũng nhƣ bản thân xuất huyết giảm tiểu cầu
miễn dịch đã đƣợc chứng minh là một tình trạng viêm nhiễm mạn tính, thể
hiện qua việc tăng các interleukin gây viêm, cũng nhƣ sự rối loạn chức năng
tế bào T [1], [17]. Đồng thời, các liệu pháp điều trị bệnh nhƣ corticosteroid,
cắt lách… cũng làm tăng đáng kể nguy cơ huyết khối của bệnh nhân. Nhƣ
vậy, nếu chỉ sử dụng đơn thuần số lƣợng tiểu cầu để đánh giá nguy cơ xuất
huyết của bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch có thể dẫn tới điều trị
khơng chính xác, không những không làm giảm nguy cơ xuất huyết, mà còn
tăng khả năng huyết khối cho bệnh nhân.
1.2.4. Mảnh vỡ tiểu cầu chƣa trƣởng thành (Immature platelet fraction –
IPF)

Mảnh vỡ tiểu cầu chƣa trƣởng thành đƣợc phát hiện từ những năm
1969, đầu tiên trên chó bị mất máu cấp, bởi Ingram và Coopersmith [5]. Các

.


3

mảnh tiểu cầu chƣa trƣởng thành này có kích thƣớc lớn hơn tiểu cầu bình
thƣờng, có chứa thành phần RNA và có khả năng hoạt động mạnh hơn so với
tiểu cầu bình thƣờng [20]. Chúng đƣợc cho là phản ánh hoạt động của tủy
xƣơng đáp ứng với tình trạng giảm tiểu cầu ở máu ngoại vi do tăng tiêu thụ
hay phá hủy, tƣơng tự nhƣ hồng cầu lƣới trong thiếu máu. Các mảnh này có
thể đƣợc phát hiện thơng qua xét nghiệm đếm tế bào dòng chảy, sử dụng các
thuốc nhuộm RNA. Hiện nay, máy phân tích huyết học tự động đã có thể
cung cấp số đếm IPF một cách chính xác, cũng dựa vào nguyên lý nhuộm
RNA [5].
Xét nghiệm IPF đã đƣợc chứng minh là có khả năng chẩn đoán phân
biệt giảm tiểu cầu do nguyên nhân tại tủy hay nguyên nhân ngoại biên [8],
[20], [22]. Đặc biệt trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch, IPF có độ
nhạy và độ đặc hiệu rất cao, xấp xỉ 90% [22]. Ngồi ra, đã có một số nghiên
cứu trên trẻ em mắc bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cho thấy xét
nghiệm IPF có thể giúp dự báo khả năng xuất huyết nghiêm trọng, đe dọa tính
mạng [4], [10].
1.2.5. Truyền tiểu cầu
Hiện nay, truyền tiểu cầu chủ yếu đƣợc chỉ định cho bệnh nhân giảm
tiểu cầu khơng có xuất huyết là nhằm mục đích dự phịng. Mặc dù đã có nhiều
nghiên cứu cho thấy hiệu quả của truyền tiểu cầu dự phòng, tuy nhiên cũng
còn tồn tại nhiều tranh cãi xung quanh vấn đề này, đặc biệt là ngƣỡng số
lƣợng tiểu cầu dùng để quyết định truyền tiểu cầu, cũng nhƣ hiệu quả của

truyền dự phòng so với chỉ truyền khi có xuất huyết để điều trị. Trong một
nghiên cứu gần nhƣ đầu tiên về mối liên quan giữa số lƣợng tiểu cầu và nguy
cơ xuất huyết, tác giả Gaydos và cộng sự đã chứng minh xuất huyết nghiêm
trọng hiếm khi xảy ra khi tiểu cầu trên 20 G/L[31]. Tuy tác giả không đƣa ra
ngƣỡng để bắt đầu truyền tiểu cầu dự phòng xuất huyết, tuy nhiên mức 20

.