Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương meloxicam dùng trên da

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

QUÁCH THỊ KIM QUYÊN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VI NHŨ TƯƠNG MELOXICAM DÙNG TRÊN DA

Luận văn Thạc sĩ
Công nghệ Dược phẩm - Bào chế

Thành phố Hồ Chí Minh - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

QUÁCH THỊ KIM QUYÊN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VI NHŨ TƯƠNG MELOXICAM DÙNG TRÊN DA

Ngành: Công nghệ Dược phẩm - Bào chế

Mã số: 8720202
Luận văn Thạc sĩ dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. LÊ THỊ THU VÂN

Thành phố Hồ Chí Minh - 2018


III

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong
luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào
khác.

Qch Thị Kim Qun


IV

Luận văn Thạc sĩ dược học – Khóa học 2016 -2018
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VI NHŨ TƯƠNG MELOXICAM DÙNG TRÊN DA
Quách Thị Kim Quyên
Người hướng dẫn khoa học: TS. Lê Thị Thu Vân
Đặt vấn đề: Meloxicam là thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm cấu trúc non-steroid
có nhiều ưu điểm như: kích thước phân tử nhỏ, khả năng dung nạp thuốc qua mô
tốt, liều dùng thấp (7,5 -15mg/ ngày). Tuy nhiên, hạn chế của meloxicam là tính tan
rất kém, tính thấm kém và gây tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa khi sử dụng đường
uống. Hệ vi nhũ tương đã được chứng minh là thích hợp cho việc dùng trên da vì có

khả năng hịa tan một lượng lớn hoạt chất, cải thiện độ tan của meloxicam đồng thời
cải thiện được tính thấm qua da nhờ sử dụng chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt
trong công thức.
Mục tiêu: Bào chế cơng thức và đánh giá một số tính chất của vi nhũ tương
meloxicam dùng trên da.
Phương pháp nghiên cứu: Hòa tan meloxicam trong hỗn hợp pha dầu, chất diện
hoạt, chất đồng diện hoạt, thêm pha nước và khuấy để được vi nhũ tương chứa
meloxicam. Đánh giá một số tính chất của vi nhũ tương như: pH, độ nhớt, độ dẫn
điện, kích thước giọt, độ bền pha, thế zeta, tính thấm qua màng cellulose acetat và
qua da chuột.
Kết quả: Vi nhũ tương có thành phần: 0,3% meloxicam; 4,98% pha dầu IPM:
Cineol (4:1); 54,92% chất diện hoạt/chất đồng diện hoạt Tween 80: IPA : PEG 400
(2:1:1) và 39,8% nước. Vi nhũ tương có kích thước giọt 83,2 nm, độ nhớt 83,67 cP,
độ dẫn điện 0,185 mS/cm, thế zeta -0,1mV. Khả năng phóng thích hoạt chất qua
màng cellulose acetat sau 6 giờ là 270,76 μg/cm2 (n=3)và khả năng phóng thích hoạt
chất qua da chuột sau 12 giờ 267,29 μg/cm2 (n=6).
Kết luận: Đã nghiên được cứu cơng thức và quy trình bào chế vi nhũ tương có khả
năng cải thiện được tính tan và tính thấm của meloxicam qua da.


V

THESIS ABSTRACT
Thesis for Master Degree of Pharmaceutical Sciences - Attended time 2016 - 2018
PREPARATION AND CHARACTERIZATION OF MELOXICAM
MICROEMULSION SYSTEM FOR TRANSDERMAL DELIVERY
Quach Thi Kim Quyen
Supervisor: Le Thi Thu Van, Ph.D
Introduction: Meloxicam is an analgesic, antipyretic, anti inflammatory nonsteroid structure has many advantages such as: small molecule size, ability to
tolerate good tissue, low dose (7,5-15mg/day). However, the limitation of

meloxicam is very poor solubility, permeability and side effects on the digestive
system when taken orally. The microemulsions have been shown to be suitable for
use on the skin because it has the ability to dissolve large amounts of active
ingredients, improve the solubility of meloxicam while improving skin permeability
by using surfactant/co-surfactant in the formula.
Object: The objective of this study was to prepare and characterize of the
meloxicam microemulsion to corporate in the skin product.
Method: Meloxicam was dissolved in a mixture of oil phase and surfactant/cosurfactant, water phase was added stirred to be meloxicam microemulsion.
Microemulsions were prepared and characterized in terms of pH, viscosity,
conductivity, drop size, phase stability, zeta potential , in-vitro permeation.
Result: Microemulsion components as followed 0.3% meloxicam; 4.98% oil phase
IPM: Cineol (4: 1); 54,92% surfactant/co-surfactant tween 80: IPA: PEG 400 (2: 1:
1) and 39,8% water. Microemulsion has drop size 83.2 nm; viscosity 83.67 cP;
conductivity 0.185 mS/cm; zeta potential -0,1mV. Permeation of meloxicam
through cellulose acetat membrane after 6 hours is 270.76 μg/cm2 (n=3) and
through rat skins after 12 hours is 267.29 μg/cm2 (n = 6) from microemulsions.
Conclusion: Meloxicam microemulsion was successfully formulated and it
characteristics is suitable to improve solubility and enhance its permeation through
skin.


VI

MỤC LỤC

Lời cam đoan ................................................................................................................ III
Tóm tắt bằng tiếng Việt................................................................................................ IV
Tóm tắt bằng tiếng Anh................................................................................................. V
Mục lục ......................................................................................................................... VI
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt ..................................................................... VIII

Danh mục bảng ............................................................................................................ IX
Danh mục hình ............................................................................................................. XI
Lời cảm ơn ................................................................................................................ XIII
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................1
CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...............................................................4
1.1. Meloxicam ............................................................................................................... 4
1.2. Tổng quan về vi nhũ tương ...................................................................................... 6
1.3. Một số cơng trình nghiên cứu về meloxicam và dạng thuốc dùng qua da. ........... 13
1.4. Tổng quan các tá dược sử dụng ............................................................................. 17
CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................20
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................................ 20
2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................... 21
2.2.1. Khảo sát độ tan của meloxicam trong các tá dược............................................. 21
2.2.2. Xây dựng giản đồ pha ........................................................................................ 22
2.2.3. Đánh giá khả năng tải hoạt chất của vi nhũ tương trắng .................................... 23
2.2.4. Bào chế vi nhũ tương meloxicam ...................................................................... 24
2.2.5. Đánh giá một số tiêu chuẩn kỹ thuật .................................................................. 25
2.2.6. Đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất của vi nhũ tương ................................ 25
2.2.7. Định lượng meloxicam....................................................................................... 27


VII

2.2.7.1. Định lượng meloxicam trong chế phẩm VNT ................................................ 27
2.2.7.2. Định lượng meloxicam trong dịch thử tính thấm............................................ 28
2.2.8. Thẩm định quy trình định lượng ........................................................................ 28
2.2.8.1. Thẩm định quy trình định lượng bằng UV...................................................... 28
2.2.8.2. Thẩm định quy trình định lượng bằng HPLC ................................................. 29
CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...........................................................30
3.1. Khảo sát độ tan của meloxicam trong các tá dược ............................................... 30

3.2. Xây dựng giản đồ pha .......................................................................................... 31
3.3. Khả năng tải hoạt chất của các công thức VNT trắng .......................................... 33
3.4. Bào chế vi nhũ tương meloxicam ......................................................................... 34
3.5. Kết quả đánh giá một số tiêu chuẩn kỹ thuật của vi nhũ tương meloxicam......... 35
3.6. Kết quả đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất .................................................. 46
3.7. Thẩm định quy trình đo quang phổ hấp thu UV ................................................... 50
3.8. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng bằng HPLC ................................... 53
CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN...................................................................................60
4.1. Về thành phần và việc xác định thành phần, tỉ lệ của vi nhũ tương ..................... 60
4.2. Về xây dựng công thức và bào chế vi nhũ tương.................................................. 60
4.3. Về việc đánh giá một số tính chất của vi nhũ tương ............................................. 60
4.4. Về việc đánh giá năng giải phóng hoạt chất của vi nhũ tương. ............................ 61
CHƯƠNG 5 - KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ............................................................... 63
5.1. Kết luận ................................................................................................................. 63
5.2. Đề nghị .................................................................................................................. 64
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


VIII

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt

Cụm từ gốc

CA

Cellulose acetat

Nghĩa tiếng Việt

CDH

Chất diện hoạt

CT

Công thức

D/N

Dầu/ Nước

DLS

Dynamic Light Scattering

EO

Ethyl oleat

GĐP

Giản đồ pha

HPC

Hydroxy propyl cellulose

HPLC

High Performance Liquid Chromatography

IPA

Isopropanol

IPM

Isopropyl myristat

MLX

Meloxicam

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Nước/Dầu

N/D
NSAIDs

Non - Steroid Anti Inflamation Drugs

OA

Acid oleic

PG

Propyglen glycol

PEG 400

Polyethylen glycol 400

Các thuốc chống viêm cấu
trúc không steroid

Dung dịch đệm phosphat

PSB
USP

United States Pharmacopeia

S/coS

Surfactant/co-Surfactant

TEA

Tetra ethanolamin

VNT

Phương pháp tán xạ ánh sáng

Dược điển Mỹ

Chất diện hoạt/chất đồng diện
hoạt
Vi nhũ tương


IX

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Các nguyên liệu được sử dụng trong nghiên cứu bào chế VNT meloxicam ...
............................................................................................................................ 20
Bảng 2.2. Danh sách các thiết bị dùng trong nghiên cứu............................................. 21
Bảng 3.1. Kết quả khảo sát độ tan của meloxicam trong các dầu, chất diện hoạt,
đồng diện hoạt .............................................................................................................. 30
Bảng 3.2. Thành phần các giản đồ pha ........................................................................ 31
Bảng 3.3. Kết quả khả năng tải hoạt chất của các VNT trắng ..................................... 33
Bảng 3.4. Thành phần cơ bản của các công thức vi nhũ tương ................................... 34
Bảng 3.5. Thành phần chi tiết các công thức VNT chứa 0,3% meloxicam ................. 35
Bảng 3.6. pH của VNT trắng và VNT chứa meloxicam .............................................. 36
Bảng 3.7. Kết quả đo kích thước giọt và các thông số liên quan của 7 VNT trắng ..... 37
Bảng 3.8. Kết quả đo kích thước giọt và các thông số liên quan của 7 VNT chứa
0,3% meloxicam ........................................................................................................... 39
Bảng 3.9. Kết quả thử độ bền pha của 7 VNT trắng .................................................... 41
Bảng 3.10. Kết quả thử độ bền pha của 7 VNT chứa 0,3% meloxicam. ..................... 41
Bảng 3.11. Kết quả đo độ nhớt của các VNT trắng và các VNT chứa 0,3% MLX ..... 42
Bảng 3.12. Kết quả đo độ dẫn điện của 5VNT trắng ................................................... 42
Bảng 3.13. Kết quả đo thế zeta của 5 VNT trắng ........................................................ 43
Bảng 3.14. Kết quả định lượng 5 CT VNT meloxicam từ ME3 - ME7 ...................... 45
Bảng 3.15. Tóm tắt các tính chất của các VNT ........................................................... 45
Bảng 3.16. Kết quả tính thấm 0,5g và 0,3g chế phẩm VNT qua màng cellulose
acetat sau 12 giờ ........................................................................................................... 46

Bảng 3.17. Kết quả thử tính thấm của 5VNT ME3-ME7 qua màng cellulose actetat
sau 6 giờ ....................................................................................................................... 48


X

Hình 3.11. Biểu đồ biểu diễn tỉ lệ % MLX phóng qua màng cellulose acetat trong 6
giờ

............................................................................................................................ 49

Bảng 3.18. Lượng meloxicam phóng thích qua da chuột sau 12 giờ........................... 49
Bảng 3.19. Kết quả thẩm định tính tuyến tính ............................................................. 52
Bảng 3.20. Kết quả thẩm định tính tương thích hệ thống ............................................ 56
Bảng 3.21. Kết quả thẩm định tính tuyến tính ............................................................. 57
Bảng 3.22. Kết quả thẩm định độ chính xác ................................................................ 58
Bảng 3.23. Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng ............................... 59


XI

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Cơng thức hóa học của meloxicam ................................................................ 4
Hình 1.2. Các cấu trúc hệ vi nhũ tương ......................................................................... 7
Hình 1.3. Giản đồ pha Akshay R. Koli. ......................................................................... 9
Hình 2.1. Các bước điều chế vi nhũ tương meloxicam................................................ 24
Hình 3.1. Giản đồ pha 1 ............................................................................................... 31
Hình 3.2. Giản đồ pha 2 ............................................................................................... 32
Hình 3.3. Giản đồ pha 3 ............................................................................................... 32

Hình 3.4. Hình ảnh 7 VNT trắng.................................................................................. 36
Hình 3.5. Hình ảnh 7 VNT chứa meloxicam ............................................................... 36
Hình 3.6. Phân bố kích thước giọt các VNT trắng từ T1- T7 ...................................... 38
Hình 3.7. Phân bố kích thước giọt các VNT chứa meloxicam từ ME1- ME7............. 40
Hình 3.8. Thế zeta của các VNT .................................................................................. 44
Hình 3.9. Đồ thị so sánh khả năng phóng thích qua màng cellulose acetat giữa 2
lượng mẫu 0,5g và 0,3g chế phẩm ............................................................................... 47
Hình 3.10. Biểu đồ biểu diễn khả năng giải phóng hoạt chất qua màng cellulose
acetat sau 6 giờ của các VNT ....................................................................................... 48
Hình 3.11. Biểu đồ biểu diễn tỉ lệ % MLX phóng qua màng cellulose acetat trong 6
giờ

............................................................................................................................ 49

Hình 3.12. Biểu đồ biểu diễn khả năng giải phóng hoạt chất qua da chuột của các
VNT trong 12 giờ ......................................................................................................... 50
Hình 3.13. Biểu đồ biểu diễn tỉ lệ % MLX phóng thích qua da chuột trong 12 giờ .... 50
Hình 3.14. Thẩm định tính đặc hiệu của phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV Vis: a) mẫu dung môi; b) mẫu giả định; c) mẫu chuẩn; d) mẫu thử. ........................... 52


XII

Hình 3.15. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu ...... 53
Hình 3.16. Sắc kí đồ mẫu chuẩn meloxicam trong dung dịch đệm phosphat .............. 54
Hình 3.17. Sắc kí đồ mẫu thử VNT meloxicam trong dung dịch đệm phosphat ......... 55
Hình 3.18. Sắc kí đồ mẫu giả định VNT trong dung dịch đệm phosphat .................... 55
Hình.3.19. Sắc kí đồ mẫu dung mơi đệm phosphat 7.4 ............................................... 55
Hình 3.20. Sắc kí đồ mẫu pha động ............................................................................. 55
Hình 3.21. Sắc kí đồ mẫu giả định VNT trong da chuột.............................................. 56
Hình 3.22. Sắc kí đồ tính tương thích hệ thống ........................................................... 57

Hình 3.23. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và diện tích đỉnh .................. 58


XIII

LỜI CẢM ƠN

Đề tài “Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương meloxicam dùng trên da” được thực
hiện tại khoa Dược - Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh.
Em xin trân trọng gửi đến cô TS. Lê Thị Thu Vân lời cảm ơn chân thành nhất.
Trong thời gian em thực hiện đề tài, cơ đã nhiệt tình hướng dẫn, hỗ trợ, động viên,
chia sẻ kiến thức và kinh nghiệm quý báu giúp em vượt qua những khó khăn ban
đầu để em có được kết quả như hơm nay.
Em xin cảm ơn sự giúp đỡ của các thầy cô và các anh chị ở bộ môn Bào chế và bộ
môn Công nghiệp dược đã mọi tạo điều kiện thuận lợi cho em về mọi mặt trong thời
gian em làm đề tài.
Em xin cảm ơn thầy PGS. TS. Hoàng Minh Châu, cô TS. Lê Thị Thu Cúc, cô PGS.
TS. Trịnh Thị Thu Loan, cô TS. Trần Lê Tuyết Châu, thầy TS. Phạm Đình Duy đã
dành thời gian quý báu để tham gia đánh giá luận văn và góp ý kinh nghiệm thêm
cho em.
Em xin cảm ơn Ban chủ nhiệm Khoa Dược và các thầy cơ ở phịng Đào tạo sau đại
học đã làm việc, hỗ trợ nhiệt tình để em và các bạn học viên có được mơi trường
học tập tốt nhất trong thời gian tham gia học tập tại trường.

Quách Thị Kim Quyên


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

NSAIDs là một nhóm thuốc lớn có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm cấu trúc
không steroid, cơ chế tác dụng khác với các thuốc giảm đau đơn thuần và các dẫn
chất opioid. Với tác dụng giảm đau ngoại vi và không gây nghiện, NSAIDs đã được
sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh xương khớp. Tuy vậy, nhóm thuốc này thường
gây tác dụng khơng mong muốn trên đường tiêu hóa. Các oxicam (piroxicam,
meloxicam..) và coxib (celecoxib, rofecoxib..) là hai nhóm dẫn chất nhóm NSAIDs
mới với ưu điểm ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn so với thế hệ cũ. Trong đó,
meloxicam - chính thức được FDA cho phép đưa vào điều trị năm 2000 - hiện đang
là thuốc sử dụng rất phổ biến với ưu điểm tác dụng giảm đau, chống viêm mạnh hơn
thuốc cùng nhóm (piroxicam) và ít tác dụng phụ trên tim mạch hơn nhóm dẫn chất
coxib [29].
Meloxicam là thuốc kháng viêm khơng steroid nhóm acid enolic của các dẫn chất
oxicam có hoạt động chống viêm, giảm đau, và hạ sốt. Cơ chế tác dụng chính là
thuốc ức chế chọn lọc hệ thống enzyme cyclo-oxygenase (COX), đặc biệt là ưu tiên
ức chế COX -2 làm giảm tổng hợp prostaglandin gây viêm. Sự ức chế chọn lọc
COX-2 làm cho thuốc trở nên ưu việt hơn NSAIDs không chọn lọc truyền thống
[13],[26]. Với liều thấp hơn hoặc bằng 15 mg/ngày được khuyến cáo để điều trị
viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp [29].
Việc phân phối qua da MLX sẽ tránh các tác dụng phụ tiêu hóa lớn và cung cấp
nồng độ trong huyết tương ổn định từ một liều duy nhất. Tuy nhiên, rào cản chính
đối với việc phân phối thuốc qua da là ngồi cùng lớp da, tầng lớp sừng . Vì vậy,
trong bào chế thuốc dùng qua da, cần lựa chọn tá dược, chất tăng thấm phù hợp để
làm giảm tính đối kháng của lớp sừng, tạo điều kiện chi thuốc thâm nhập qua da dễ
dàng hơn.
Trên thế giới đã có nhiều cơng trình nghiên cứu về dạng thuốc tiêm và thuốc viên
của meloxicam. Tuy nhiên, dạng thuốc dùng qua da của meloxicam mới chỉ được
một số tác giả nghiên cứu, mặc dù ít tác dụng phụ hơn, tác dụng tại chỗ mạnh hơn
và khá thuận tiện hơn khi sử dụng so với đường uống. Meloxicam có nhiều đặc tính

2

hóa lý thích hợp cho dạng dùng qua da như phân tử lượng nhỏ, ít phân cực, dung
nạp qua mơ tốt và liều điều trị chỉ từ 7,5 - 15 mg/ngày nhưng do ít tan và tính thấm
kém nên cần được nghiên cứu cải thiện hai đặc tính này khi bào chế dạng thuốc.
Hệ vi nhũ tương dạng dùng ngoài được nghiên cứu có nhiều ưu điểm như khả năng
tải một lượng hoạt chất lớn, tính thấm qua lớp biểu bì được tăng lên nhờ sử dụng
chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt có tác dụng như những chất tăng thấm.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát
Nghiên cứu được công thức và quy trình bào chế vi nhũ tương meloxicam.
Mục tiêu cụ thể
- Nghiên cứu sàng lọc tá dược
- Nghiên cứu điều chế công thức vi nhũ tương chứa meloxicam.
- Đánh giá một số tính chất của vi nhũ tương.
- Đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất của vi nhũ tương meloxicam.


4

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Meloxicam
1.1.1. Công thức hóa học
Cấu trúc

Hình 1.1. Cơng thức hóa học của meloxicam [29]

Tên khoa học: 4-hydroxy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3carboxamide-l, l-dioxide [2],[29].
Trọng lượng phân tử là 351,41.
Cơng thức phân tử C14H13N3O4S2 [2].
1.1.2. Tính chất và độ ổn định
Bột màu vàng, kết tinh trong ethylen clorid.
Nhiệt độ nóng chảy: 254 0C.
Hệ số phân bố octanol/nước (logP): 0,32.
Hằng số phân ly (pKa): 4,08 trong nước, 4,24 ± 0,01 trong hỗn hợp nước:ethanol
(1:1).
- Độ ổn định: [29]
+Trong dung dịch: meloxicam ổn định trong khoảng pH từ 8,5 đến 9,0 và ổn định
nhất ở 8,8.
+ Meloxicam không bền dưới tác động của nhiệt, ẩm và ánh sáng.
- Độ tan:
+ Meloxicam thực tế hầu như không tan trong nước (0,012 mg/ml), rất ít tan trong
ethanol và methanol (0,4mg/ml), ít tan trong aceton, tan trong diethylformamid.
Trong các glycol, độ tan của meloxicam tăng từ ethylen glycol đến PEG 400
(3,763mg/ml) [29].


5

Do không phân cực nên độ tan của meloxicam giảm khi độ phân cực của dung môi
tăng.
+ Trong hỗn hợp dung môi, hầu hết độ tan của meloxicam tăng là do việc kết hợp
dung môi làm giảm hằng số điện mơi. Ví dụ độ tan của meloxicam trong PEG 400
là 3,763 mg/ml nhưng khi dùng hỗn hợp ethanol/PEG 400 (1/9) độ tan của
meloxicam có thể tăng lên tới 4,023 mg/ml
+ Theo Chang và cộng sự, độ tan của meloxicam trong hỗn hợp đệm phosphat
7,4/ethanol (50:50) đạt 12502,06 ± 135,91 µg/ml [10].

+ Do có bản chất là acid nên trong mơi trường pH khác nhau, độ tan của meloxicam
giảm trong môi trường acid và trung tính, tăng dần trong mơi trường kiềm. Theo
nghiên cứu của P. Luger và cộng sự, tùy theo pH , meloxicam có thể tồn tại trong
dung dịch dưới 4 dạng khác nhau: anion, enol, lưỡng tính và cation [29].
1.1.3. Định lượng
Meloxicam trong chế phẩm được định lượng bằng các phương pháp sau đây
 Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại: đo độ hấp thu ở bước sóng 356 nm
[16],[22],[34].
 Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC).
- J.S Chang và cộng sự định lượng meloxicam bằng HPLC với cột Merk
Lichrocat®C18 (55mm x 4mm, kích thước hạt 3µm), pha động: 0,05M diamoni
phosphat (chỉnh pH 6,5 bằng acid phosphoric) và methanol (55:55 v/v) tốc độ dòng
1ml/phút, đầu dị UV phát hiện ở bước sóng 365nm [19].
- R. Jantharaprapap, G. Stagni định lượng meloxicam bằng HPLC với cột C18
(AscentisTM, 10 cm ì 4,6 mm, kớch thc ht 3àm) pha động: methanol, nước và
acid phosphoric (69,9:30:0,1 v/v) tốc độ 1 ml/phút. Đầu dị UV phát hiện ở bước
sóng 370 nm [32].
- Yuan Yuel và cộng sự định lượng meloxicam bằng HPLC với cột Zorbax SBC,
(150 mm x 4,6 mm, kích thước hạt 5µm, Agilent, USA). Pha động gồm methanolacetonitrile - dung dịch đệm phosphat 0,05M( 10: 30: 66 v/v) tốc độ 1 ml/phút. Đầu
dò UV phát hiện ở bước sóng 361 nm [41].


6

- Xiaohui Dong, Xue Ke, and Zhenggen Liao định lượng meloxicam bằng HPLC
với pha động methanol và 0,1% dung dịch acid phosphoric (65:35, v/v) tốc độ 1
ml/phút. Đầu dò UV phát hiện ở bước sóng 361 nm [39].
1.1.4. Duợc động học
Meloxicam là một chất ức chế COX-2 thế hệ mới hiện nay để điều trị viêm xương
khớp và viêm khớp dạng thấp. Dược động học của nó được đặc trưng bởi sự hấp thụ

kéo dài và gần như hoàn toàn, thuốc được liên kết với protein huyết tương > 99,5%
[13],[26].
Meloxicam được chuyển hóa thành bốn chất chính, khơng hoạt tính sinh học, được
bài tiết trong cả nước tiểu và phân [13]. Thời gian bán thải (t1/2) của meloxicam
khoảng 20 giờ. Nồng độ đạt được ổn định trong huyết tương khoảng 3-5 ngày. Các
thông số dược động học của meloxicam tuyến tính trên khoảng liều 7,5-30 mg và
tương đương sinh học đã được thử nghiệm cho một số công thức khác nhau [28].
Khơng có tương tác thuốc khi dùng đồng thời meloxicam với thực phẩm, cimetidin,
thuốc kháng acid, aspirin, beta-acetyldigoxin, methotrexate, warfarin hoặc
furosemid. Không cần chỉnh liều khi dùng cho bệnh nhân cao tuổi, không gây suy
gan cũng không gây rối loạn chức năng thận [13], [26].
1.1.5. Một số dạng bào chế của meloxicam
- Thuốc tiêm: ống 15mg/1,5ml (Mobic – Boerhinger).
- Viên nang: 7,5mg (Mocox, Amxoni, Yeltu).
- Viên nén: 7,5mg & 15mg (Mobic, Meloxicamgesis).
- Thuốc đạn: 7,5mg & 15mg (Mobic, Meloxicamgesis).
- Hỗn dịch: 7,5mg/5ml (Mobic – Boerhinger).
1.2. Tổng quan về vi nhũ tương
1.2.1. Định nghĩa
Vi nhũ tương là một hệ thống phân tán bao gồm pha dầu, pha nước, chất diện hoạt
có thể chất từ trong mờ đến trong suốt và bền về nhiệt động học. Hệ vi nhũ tương có
thể được xem là một phiên bản nhỏ của nhũ tương với kích thước hạt/giọt của dạng


7

phân tán dầu/nước hay nước/dầu đều với đường kính nhỏ hơn 100 nm. Thông
thường từ 5-140 nm [3], [25].
Hệ vi nhũ tương có một số khác biệt so với hệ nhũ tương:
- Hệ nhũ tương thường có xu hướng kết tụ những hạt/giọt nhỏ thành những giọt lớn

hơn. Việc gia tăng kích thước giọt này theo thời gian sẽ dẫn đến việc tách pha. Nhũ
tương kém bền về mặt nhiệt động học nên trong quá trình bào chế cần lực phân tán
mạnh. Kích thước giọt thường >0,1 μm do đó cảm quan có màu trắng đục như sữa.
- Khi điều chế, nếu lựa chọn được tá dược phù hợp, vi nhũ tương rất dễ hình thành.
Sự hình thành vi nhũ tương phụ thuộc vào chất hoạt động bề mặt và cấu trúc của hệ
nhũ [4].
Với chất hoạt động bề mặt ion hóa và chỉ có một chuỗi hydrocarbon, hệ vi nhũ
tương chỉ hình thành khi có chất đồng diện hoạt hoặc chất điện giải. Còn nếu chất
hoạt động bề mặt khơng ion hóa và các chất hoạt động bề mặt có hai chuỗi
hydrocarbon thì khơng cần thêm chất đồng diện hoạt, vi nhũ tương cũng dễ dàng
hình thành [4].
1.2.2. Cấu trúc hệ vi nhũ tương
Ba cấu trúc thường gặp nhất của vi nhũ tương là:
 Vi nhũ tương dầu trong nước (D/N)
 Vi nhũ tương nước trong dầu (N/D)
 Vi nhũ tương liên tục: trong đó chất hoạt động tan cả trong 2 pha, vi nhũ tương
hình thành tùy thuộc vào thành phần công thức

Vi nhũ tương N/D

Vi nhũ tương liên tục

Vi nhũ tương D/N

Hình 1.2. Các cấu trúc hệ vi nhũ tương [39].


8

Cấu trúc dạng vi nhũ tương nước trong dầu hoặc dầu trong nước thường có dạng

giọt pha phân tán hình cầu, còn vi nhũ tương liên tục dạng pha phân tán thay đổi
[38].
1.2.3. Thành phần chính của vi nhũ tương
- Pha dầu: Isopropyl myristate (IPM), ethyl oleate, dầu lạc, dầu khoáng, acid oleic,
dầu thực vật: dầu dừa tinh chế, dầu đậu nành tinh chế, dầu olive…triglyceride mạch
trung bình, Oleoyl polyoxyl-6-glycerides (Labrafil M 1944), Propylenglycol
dicaprylate/dicaprat (Labrafac PG)
- Pha nước: Nước và các chất thân nước, các chất bảo quản tan trong nước, chất
điều chỉnh pH
- Chất diện hoạt: Cremophor® EL (EL), iso propyl palmitate, Propylenglycol
dicaprylate/dicaprat (Labrafac PG), Tween 85, Polysorbate (Tween 80 và Tween
20), Oleoyl polyoxyl-6-glycerides (Labrafil M 1944) [4],[24].
- Chất đồng diện hoạt:
Trong cơng thức bào chế VNT, có thể sử dụng chất diện hoạt hoăc có thể kết hợp
thêm chất khác gọi là chất đồng diện hoạt. Chất đồng diện hoạt có vai trị phối hợp
chất diện hoạt tạo thành VNT hoặc quy định cấu trúc VNT.
Một số chất đồng diện hoạt hay được sử dụng như: Sorbitan monooelate, Propylen
glycol, Propylene glycol monolaurate (Lauroglycol 90, Polyglyceryl-3-dioleate
(Plurol Oleique CC 497), Propylene glycol

monocaprylate (Capryol 90),

Diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol® P), Ethanol, Poly ethylenglycol
(PEG) hoặc các monoalcol mạch ngắn như ispropanol, butanol, pentanol…[4].
 Một số lưu ý trong việc lựa chọn tá dược cho vi nhũ tương dùng ngoài:
- Lựa chọn hệ tá dược khơng có độc tính, khơng kích ứng và khơng có tính nhạy
cảm.
- Tá dược có nguy cơ dị ứng thấp, tương thích tốt về mặt vật lý trong bào chế và
sinh học cao.
- Cảm giác dễ chịu khi sử dụng [1], [3], [4].

9

Cấu trúc dạng vi nhũ tương nước trong dầu hoặc dầu trong nước thường có dạng
giọt pha phân tán hình cầu, còn vi nhũ tương liên tục dạng pha phân tán thay đổi
[20].
1.2.4. Phương pháp bào chế vi nhũ tương
VNT được bào chế bằng cách phân tán pha dầu, hỗn hợp S/coS, nước, hoạt chất.
Hoạt chất có thể được phân tán bằng nhiều cách như: Hòa tan trong hỗn hợp pha
dầu, S/coS hoặc được tải vào hệ tá dược VNT trắng.
Cách tải hoạt chất hoặc phương pháp bào chế tùy thuộc đặc tính của hoạt chất, sự
lựa chọn tỉ lệ tá dược các pha để làm giảm sức căng bề mặt của 2 pha.
1.2.5. Giản đồ pha
Giản đồ pha là phương tiện dùng trong nghiên cứu vi nhũ tương để tìm ra vùng có
cấu trúc khác nhau như vùng tạo vi nhũ tương D/N, vi nhũ tương N/D hoặc vùng
tạo nhũ tương.
Giản đồ pha có hình tam giác, ở mỗi đỉnh thể hiện một pha: dầu, nước, S/coS với
các tỉ lệ xác định tương đương với lượng 100% trong công thức. Trường hợp trong
cơng thức có nhiều hơn 3 thành phần thì mỗi đỉnh của giản đồ sẽ gồm 2 thành phần
như chất diện hoạt/ đồng diện hoạt, nước/ hoạt chất với các tỉ lệ xác định.
Xây dựng giản đồ pha để xác định vùng tạo thành VNT để lựa chọn cơng thức theo
tỉ lệ xác định thích hợp.
S/coS

Pha nước
Hình 1.3. Giản đồ pha Akshay R. Koli [6].

Pha dầu

10

1.2.6. Ưu, nhược điểm của hệ vi nhũ tương
Ưu điểm
- Hệ vi nhũ tương làm tăng khả năng hòa tan của dược chất trong hệ, đặc biệt là các
hoạt chất ít tan trong nước, do đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc đặc biệt là các
thuốc khác có cùng đích tác động. Vì vậy vi nhũ tương có thể áp dụng vào các dạng
bào chế như thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt, thuốc viên, thuốc dùng ngoài da.
- Chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt trong vi nhũ tương có thể làm giảm tính đối
kháng của hàng rào khuếch tán ở biểu bì bởi hoạt tính tăng thấm của chúng, do đó
thuốc qua da dễ dàng hơn.
- Có khả năng bảo vệ dược chất cao, đặc biệt với các dược chất dễ bị phân hủy.
- Hình thức vi nhũ tương trong, đẹp hơn so với nhũ tương.
- Là dạng thuốc có độ ổn định về nhiệt động học cao, bền vững, không bị phân lớp
sau thời gian dài bảo quản.
- Có thể dùng vi nhũ tương để bào chế các dạng thuốc có tác dụng kéo dài.
- Kỹ thuật bào chế đơn giản.
Nhược điểm
- Việc xác định tỷ lệ các thành phần trong cơng thức vi nhũ tương khó khăn.
- Nguyên liệu có giá thành cao.
- Sử dụng lượng chất diện hoạt khá cao so với bình thường.
1.2.7. Một số tiêu chuẩn đánh giá vi nhũ tương
1.2.7.1. Cảm quan
Trong suốt hoặc trong mờ, ánh sáng có thể chiếu xuyên qua dễ dàng [20].
1.2.7.2. pH
pH yêu cầu của sản phẩm được điều chỉnh phù hợp với pH của dạng bào chế sử
dụng trên da, thường từ 4- 7.
1.2.7.3. Kích thước giọt
Kích thước giọt của VNT có thể đánh giá bằng phương pháp tán xạ ánh sáng chụp

ảnh bằng kính hiển vi điện tử, phổ tương quan photon [20].


11

1.2.7.4. Độ bền pha
Dùng để đánh giá độ bền của VNT trong các điều kiện khắc nghiệt. Có các phương
pháp hay sử dụng như: sốc nhiệt, ly tâm.
1.2.7.5. Độ nhớt
Là chỉ tiêu đặc trưng của VNT, được quyết định bới thành phần tỉ lệ pha dầu, S/coS
hoặc chất tạo gel.
1.2.7.6. Độ dẫn điện
Độ dẫn điện phối hợp với các phương pháp phân tích khác như tỉ trọng, sức căng bề
mặt giúp đánh giá cấu trúc VNT
1.2.7.7. Thế zeta
Đánh giá độ bền của hệ VNT
1.2.7.8. Khả năng phóng thích hoạt chất qua màng của VNT
Đánh giá khả năng phóng thích hoạt chất qua màng nhằm đánh giá mức độ và tốc
độ phóng thích hoạt chất của VNT, từ đó thiết kế cơng thức có tác dụng điều trị
mong muốn.
Đánh giá lượng dược chất phóng thích qua màng giúp định hướng khả năng phóng
thích hoạt chất của VNT trước khi tiến hành phương pháp in vivo tốn kém và phức
tạp [5].
1.2.8. Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng hoạt chất và hấp thu thuốc qua da.
1.2.8.1. Dung mơi
Có tác dụng hịa tan các lipid trong da, thay đổi cấu trúc các lipoprotein , làm giảm
tính đối kháng và tăng q trình hydrat hóa của da. Dung mơi cũng làm tăng độ tan
của các dược chất ít tan, từ đó tăng giải phóng và hấp thu dược chất. Các dung mơi
có thể dùng là:
- Sulfoxid: dimethyl sulfoxid (DMSO, alkyl – DMSO).

- Alcol: ethanol, iso propanol…
- Polyol: propylen glycol (PG), poly ethylen glycol (PEG), glycerol…
- Amid: dimethyl acetamid (DMA), dimethyl formamid (DMF)…


12

Zheng và cộng sự (2008) đã nghiên cứu tác động của 5 dung môi: ethylen glycol
monophenyl ether (EGPE), 1,4 - dioxan, tetrahydrofuran, DMSO và acid oleic lên
tính thấm qua da của praziquantel. Kết quả cho thấy hấp thu qua da của thuốc liên
quan đến hệ số phân bố và tính thân dầu của dung môi. Độ tan của praziquantel đạt
kết quả tốt nhất >400mg/ml. Sinh khả dụng qua da từ đó cũng tăng lên 2,85 lần so
với đường uống [40].
1.2.8.2. Chất tăng thấm
- Acid béo và ester của acid béo: có khả năng tương tác với cấu trúc lipid và protein
của lớp sừng, làm tăng q trình hydrat hóa lớp sừng, khiến chúng mềm ra và dược
chất dễ xuyên qua da hơn, bao gồm: acid oleic, stearic, myristic…ethyl oleat,
isopropylmyristat (IPM)…[4].
Savic và cộng sự đã nghiên cứu tác dụng của cetearyl glucosid và cetearyl alcohol,
thuộc nhóm alkyl glucosid, trong dung mơi gồm 3 chất có độ phân cực khác nhau là
triglycerid mạch trung bình, IPM và parafin lỏng lên tính thấm của hydrocortison.
Kết quả nghiên cứu invivo cho thấy triglycerid mạch trung bình làm chậm tốc độ
thấm của hydrocortison, cịn IPM (kém phân cực) và parafin lỏng (không phân cực)
làm tăng tính thấm. Cơ chế tăng tính thấm liên qua tới cả tương tác trực tiếp trên
lipid lớp sừng và gián tiếp qua sự hydrat hóa da.
- Chất diện hoạt: làm giảm tính đối kháng của lớp sừng do làm thay đổi độ tan, hệ
số phân bố và khuếch tán của dược chất - tá dược, tá dược - bề mặt da, giảm sức
căng bề mặt phân cách pha, làm tăng tính thấm, độ đồng nhất của thuốc. Mặt khác,
chất diện hoạt tác động trực tiếp lên các màng sinh học, làm biến tính protein, tăng
nhiệt độ bề mặt da và tuần hoàn của hệ mạch. Các chất diện hoạt gồm 3 nhóm

chính:
+ Anion: natri lauryl sulfat, natri laurat.
+ Cation: benzalkonium clorid, cetyltrimethyl amoni bromid..
+ Khơng ion hóa: tween, span, poloxamer,…[10],[25].