Khảo sát biến cố bất lợi của acid zoleddronic trong điều trị loãng xương tại bệnh viện nguyễn tri phương năm 2020

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN LƯƠNG DŨNG

KHẢO SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA ACID ZOLEDDRONIC
TRONG ĐIỀU TRỊ LOÃNG XƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN
NGUYỄN TRI PHƯƠNG NĂM 2020

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC SĨ

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2020

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN LƯƠNG DŨNG

KHẢO SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA ACID ZOLEDDRONIC
TRONG ĐIỀU TRỊ LOÃNG XƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN
NGUYỄN TRI PHƯƠNG NĂM 2020

Chuyên ngành: Dược lý và Dược lâm sàng

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC SĨ

Thầy hướng dẫn: PGS. TS. ĐỖ THỊ HỒNG TƯƠI

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2020

.


.

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình thực hiện luận văn này, tôi đã nhận được rất nhiều sự quan tâm, động
viên và giúp đỡ tận tình từ các thầy cơ, gia đình và bạn bè. Đặc biệt, tơi xin bày tỏ lòng
biết ơn sâu sắc đến PGS. TS. Đỗ Thị Hồng Tươi là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn,
chỉ bảo tận tình để tơi có thể hồn thành luận văn.
Đồng thời, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến BS. CK II. Nguyễn Đình Thơng cùng
tập thể các y bác sĩ và anh, chị điều dưỡng - Khoa Nội cơ xương khớp - Bệnh viện
Nguyễn Tri Phương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tơi hồn thành luận văn này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu cùng tồn thể Q thầy cơ, cán bộ đại học Y
Dược thành phố Hồ Chí Minh đã ln quan tâm, giúp đỡ trong suốt thời gian học tập
và nghiên cứu tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã ln sát cánh, động
viên tơi hồn thành luận văn này.

Tơi xin chân thành cảm ơn!
Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 10 năm 2020
Học viên

Nguyễn Lương Dũng

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả trong luận
văn là trung thực và chưa từng được ai công bố ở bất kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả

Nguyễn Lương Dũng

.


.

TÓM TẮT TIẾNG VIỆT
Tổng quan: Bên cạnh những hiệu quả tích cực trong điều trị lỗng xương acid
zoledronic có thể gây một số tác dụng phụ thường gặp như: hội chứng giả cúm, rối loạn
nhịp tim, đau cơ bắp ảnh hưởng đến sức khỏe bệnh nhân. Có rất ít nghiên cứu xác định
tỷ lệ gặp phải tác dụng phụ cũng như các yếu tố nguy cơ liên quan đến các tác dụng phụ
thường gặp, gây khó khăn cho bác sĩ trong việc tối ưu hóa lựa chọn và tư vấn sử dụng

các loại thuốc điều trị loãng xương cho bệnh nhân ngay từ ban đầu. Vì vậy, nghiên cứu
nhằm cung cấp thêm cơ sở dữ liệu phục vụ cho việc tham khảo lựa chọn sử dụng thuốc
trong điều trị loãng xương giúp hạn chế các tác dụng phụ thường gặp.
Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân loãng xương và
các tác dụng phụ thường xảy ra trên bệnh nhân sau khi tiêm truyền acid zoledronic.
Khảo sát sự liên quan giữa đặc điểm của bệnh nhân đối với nguy cơ xuất hiện tác dụng
phụ thường gặp sau khi tiêm truyền acid zoledronic tại khoa Nội cơ xương khớp, bệnh
viện Nguyễn Tri Phương.
Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang, không can thiệp điều trị và theo dõi hồ sơ
bệnh án điều trị loãng xương nội trú bằng acid zoledronic tại khoa Nội cơ xương khớp,
bệnh viện Nguyễn Tri Phương từ tháng 03/2020 đến tháng 07/2020.
Kết quả: Bệnh nhân thường có đặc điểm tuổi cao trung bình là 68,9 ± 9,0 tuổi; tỷ lệ
thiếu vitamin D cao (80,3%) và nồng độ vitamin trong máu giảm dần theo độ tuổi, của
cư dân nông thôn cao hơn so với thành thị. Tỷ lệ thiếu calci chỉ là 9%. Các bệnh lý kèm
theo hay gặp là tăng huyết áp, thối hóa cột sống, thối hóa khớp, đái tháo đường típ 2.
Có tới 7% bệnh nhân lỗng xương nặng có kèm gãy xương. Hội chứng giả cúm chiếm
9,1%.
Phân tích đa biến cho thấy chỉ có yếu tố tiền sử điều trị lỗng xương bằng các thuốc
nhóm bisphosphonate là có liên quan đến hội chứng giả cúm.
Kết luận: Nghiên cứu đã xác định được hội chứng giả cúm là tác dụng phụ thường gặp
nhất và có liên quan đến yếu tố tiền sử điều trị lỗng xương bằng các thuốc nhóm
bisphosphonat.

.


.

TÓM TẮT TIẾNG ANH

Background: Besides the positive effects in the treatment of osteoporosis, zoledronic
acid also has some side effects such as flu-like syndrome, arrhythmia, muscle pain which
affect the patient's health. But now, just have a few studies which determine the
incidence of side effects and risk factors associated with common side effects. So, it is
difficult for physicians into optimizing their drug options in treating osteoporosis.
Therefore, this study was made to provide more data to serve as a reference for the
optimize drug-using in the treatment of osteoporosis.
Objective: Investigating the clinical, subclinical characteristics of the osteoporosis
patients and the side effect which often occurs after infusing zoledronic acid. Survey the
relationship between all the factors of the patients to the risk of common side effects
which associate with infusion acid zoledronic at the Rheumatology department of
Nguyen Tri Phuong Hospital.
Method: Cross-sectional study, prospective. All of the data was gotten from the clinical
record at the Rheumatology department of Nguyen Tri Phuong hospital in the time from
03/2020 to 07/2020.
Result: Most of the patients are the elder, 68.9 ± 9.0 are their average years old; The
rate of vitamin D deficiency is high (80.3%) and vitamin concentration in the blood
decreases based on the age. The rate of vitamin D deficiency in rural residents is higher
than that in urban areas. The rate of calcium deficiency is not high, only 9%. Common
comorbid diseases are hypertension, degenerative spine, osteoarthritis, diabetes type 2.
Up to 7% of patients with severe osteoporosis have a fracture. The like-influenza
syndrome accounts for 9.1%. Logistics regression analysis showed that only the patients
who had been treated with osteoporosis by bisphosphonate drugs have a relationship
with influenza pseudo-syndrome.
Conclusion: The study has been identified that like-influenza syndrome is the most
common and relate to using bisphosphonates in treating osteoporosis before.

.

.

i

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
TÓM TẮT TIẾNG VIỆT
TÓM TẮT TIẾNG ANH
MỤC LỤC ........................................................................................................................i
DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ..........................................................vi
DANH MỤC BẢNG ......................................................................................................vi
DANH MỤC HÌNH VẼ .............................................................................................. viii
DANH MỤC SƠ ĐỒ................................................................................................... viii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ .............................................................................................. viii
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................3
1.1. BỆNH LOÃNG XƯƠNG ..................................................................................3
1.1.1. Định nghĩa loãng xương ..............................................................................3
1.1.2. Phân loại loãng xương .................................................................................4
1.1.2.1. Loãng xương nguyên phát ..................................................................4
1.1.2.2. Loãng xương thứ phát ........................................................................4
1.1.3. Cấu tạo của xương và cơ chế bệnh sinh loãng xương .................................4
1.1.3.1. Cấu tạo của xương ..............................................................................4
1.1.3.2. Cơ chế bệnh sinh lỗng xương ...........................................................5
1.1.4. Chẩn đốn lỗng xương...............................................................................6
1.1.5. Đo mật độ xương bằng máy Horizon DXA system ....................................7
1.1.6. Điều trị lỗng xương ...................................................................................9
1.1.6.1. Mục đích điều trị lỗng xương ...........................................................9

.


.

ii

1.1.6.2. Các biện pháp điều trị không dùng thuốc ...........................................9
1.1.6.3. Điều trị bằng thuốc .............................................................................9
1.2. ACID ZOLEDRONIC TRONG ĐIỀU TRỊ LỖNG XƯƠNG .....................11
1.2.1. Cơng thức hóa học, dược động học, dược lực học ....................................11
1.2.1.1. Cơng thức hóa học ............................................................................11
1.2.1.2. Dược động học .................................................................................12
1.2.1.3. Dược lực học ....................................................................................12
1.2.2. Chỉ định điều trị .........................................................................................12
1.2.3. Chống chỉ định ..........................................................................................13
1.2.4. Liều lượng và cách dùng ...........................................................................13
1.2.4.1. Liều lượng ........................................................................................13
1.2.4.2. Cách dùng .........................................................................................13
1.2.5. Thận trọng .................................................................................................13
1.2.6. Tác dụng phụ .............................................................................................14
1.2.7. Tương tác với thuốc và thức ăn .................................................................14
1.2.8. Quy trình truyền acid zoledronic theo hướng dẫn của Bộ Y tế [1] ...........14
1.2.9. Các nghiên cứu sử dụng acid zoledronic trong điều trị bệnh loãng xương
.............................................................................................................................15
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........................17
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .............................................................................17
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................17
2.1.2. Chọn mẫu ..................................................................................................17
2.1.2.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu: ......................................................................17

2.1.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ: ..........................................................................17
2.1.2.3. Cỡ mẫu .............................................................................................18

.


.

iii

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................................19
2.2.1. Nội dung nghiên cứu .................................................................................19
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu .................................................................21
2.2.3. Các chỉ số dùng trong nghiên cứu .............................................................21
2.2.4. Xử lý và phân tích số liệu ..........................................................................22
2.2.5. Vấn đề y đức trong nghiên cứu .................................................................23
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................24
3.1. ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ BỆNH NHÂN LOÃNG XƯƠNG ...............................24
3.1.1. Tuổi ...........................................................................................................24
3.1.2. Giới tính.....................................................................................................25
3.1.3. Nơi cư trú ..................................................................................................25
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ................................................................25
3.2.1. Chỉ số khối cơ thể ......................................................................................25
3.2.2. Nồng độ calci huyết thanh .........................................................................26
3.2.3. Nồng độ 25-hydroxy vitamin D ................................................................28
3.2.4. Vị trí lỗng xương .....................................................................................30
3.2.5. Triệu chứng cơ năng và bệnh lý kèm theo ................................................30
3.3. Tình hình sử dụng thuốc điều trị loãng xương ................................................31
3.3.1. Tiền sử điều trị lỗng xương bằng các thuốc thuộc nhóm bisphosphonate
.............................................................................................................................31

3.3.2. Tác dụng phụ thường gặp sau khi tiêm truyền acid zoledronic ................33
3.3.3. Các yếu tố nguy cơ gây ra hội chứng giả cúm sau khi tiêm truyền acid
zoledronic ............................................................................................................34
3.3.3.1. Ảnh hưởng của giới tính đến HCGC gặp phải sau khi tiêm truyền acid
zoledronic. .....................................................................................................34

.


.

iv

3.3.3.2. Ảnh hưởng của tuổi tác đến HCGC gặp phải sau khi tiêm truyền acid
zoledronic ......................................................................................................35
3.3.3.3. Ảnh hưởng của bệnh đái tháo đường típ 2 đến HCGC gặp phải sau
khi tiêm truyền acid zoledronic .....................................................................36
3.3.3.4. Ảnh hưởng của bệnh tăng huyết áp đến HCGC gặp phải sau khi tiêm
truyền acid zoledronic ...................................................................................36
3.3.3.5. Ảnh hưởng của tình trạng lỗng xương nặng đến HCGC gặp phải sau
khi tiêm truyền acid zoledronic .....................................................................37
3.3.3.6. Ảnh hưởng của chỉ số khối cơ thể đến HCGC gặp phải sau khi tiêm
truyền acid zoledronic ...................................................................................38
3.3.3.7. Ảnh hưởng của nồng độ calci huyết đến HCGC gặp phải sau khi tiêm
truyền acid zoledronic ...................................................................................38
3.3.3.8. Ảnh hưởng của nồng độ 25-hydroxy vitamin D đến HCGC gặp phải
sau khi tiêm truyền acid zoledronic ...............................................................39
3.3.3.9. Ảnh hưởng của tiền sử điều trị LX bằng bisphosphonat đến HCGC
gặp phải sau khi tiêm truyền acid zoledronic ................................................40
3.3.4. Mối quan hệ giữa các yếu tố và HCGC gặp phải sau khi tiêm truyền acid

zoledronic ............................................................................................................40
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .........................................................................................42
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU ......................................42
4.1.1. Tuổi ...........................................................................................................42
4.1.2. Giới tính và nơi cư trú ...............................................................................43
4.1.3. Chỉ số khối cơ thể ......................................................................................45
4.1.4. Nồng độ calci huyết thanh và nồng độ 25-hydroxy vitamin D .................47
4.1.5. Các bệnh và triệu chứng cơ năng đi kèm ..................................................50
4.1.5.1. Bệnh lý tim mạch, nội tiết ................................................................50

.


.

v

4.1.5.2. Bệnh lý cơ xương khớp và triệu chứng cơ năng ..............................52
4.1.6. Tiền sử điều trị với các thuốc thuộc nhóm bisphosphonate ......................54
4.1.7. Tác dụng khơng mong muốn gặp phải sau khi tiêm truyền acid zoledronic
.............................................................................................................................54
KẾT LUẬN ...................................................................................................................57
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ..............................................................................................58
KIẾN NGHỊ ...................................................................................................................59
TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................
PHỤ LỤC: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN .................................................................

.

.

vi

DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TỪ VIẾT

TỪ TIẾNG ANH

TẮT

NGHĨA TIẾNG VIỆT

BMC

Bone mass content

Khối lượng xương

BMD

Bone mineral density

Mật độ xương

BMI

Body mass index

Chỉ số khối cơ thể

BN

Bệnh nhân

CT scan

Computed Tomography scan

DXA

Dual Energy Xray Absortiometry

ENDO

Endocrine Society

FDA

Food and Drug Administration

HCGC

Chụp quét cắt lớp điện toán
Phương pháp đo hấp thụ tia
X năng lượng kép
Hội nội tiết Hoa Kỳ
Cục quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ
Hội chứng giả cúm

IOF

International Osteoporosis Foundation

kg

kilogram

Liên đoàn chống bệnh lỗng
xương thế giới
kilơgam
Lỗng xương

LX
m

metter

mét

mmol/

millimol/litre

milimol/lít

MRI

Magnetic resonance imaging

Chụp cộng hưởng từ

ng/ml

nanogram/litre

nanogam/lít

NSAIDs

Non-steroidal anti-inflammatory drugs

SD

Standard Deviation

Độ lệch chuẩn

WHO

World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới

Thuốc kháng viêm không
chứa steroid

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Nội dung khảo sát trong nghiên cứu .............................................................19

Bảng 3.1. Đặc điểm độ tuổi theo giới tính ....................................................................24

.


.

vii

Bảng 3.2. Phân bố giới tính bệnh nhân..........................................................................25
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo nơi cư trú................................................................25
Bảng 3.4. Phân bố nồng độ calci huyết thanh của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu. 26
Bảng 3.5. Đặc điểm phân bố nồng độ calci huyết thanh theo giới tính ........................27
Bảng 3.6. Đặc điểm phân bố nồng độ calci huyết thanh theo nơi cư trú. .....................27
Bảng 3.7. Đặc điểm phân bố nồng độ calci huyết theo nhóm tuổi ................................28
Bảng 3.8. Phân bố nồng độ 25-hydroxy vitamin D trong nhóm nghiên cứu ................28
Bảng 3.9. Đặc điểm nồng độ trung bình 25-hydroxy vitamin D theo nơi cư trú ..........29
Bảng 3.10. Đặc điểm phân bố nồng độ 25-hydroxy vitamin D theo nhóm tuổi ...........29
Bảng 3.11. Đặc điểm của bệnh lỗng xương trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu.........30
Bảng 3.12. Tiền sử điều trị loãng xương bằng các thuốc thuộc nhóm bisphosphonat ..31
Bảng 3.13. Đặc điểm bệnh nhân đã từng điều trị loãng xương bằng bisphosphonat theo
nơi cư trú........................................................................................................................32
Bảng 3.14. Tỷ lệ gặp phải hội chứng giả cúm (HCGC) sau khi tiêm truyền acid
zoledronic ......................................................................................................................33
Bảng 3.15. Mô tả mối quan hệ giữa giới tính và HCGC gặp phải sau khi tiêm truyền
acid zoledronic ...............................................................................................................34
Bảng 3.16. Mô tả mối quan hệ giữa nhóm tuổi và HCGC gặp phải sau khi tiêm truyền
acid zoledronic ...............................................................................................................35
Bảng 3.17. Mô tả mối quan hệ giữa bệnh đái tháo đường típ 2 và HCGC gặp phải sau
khi tiêm truyền acid zoledronic .....................................................................................36

Bảng 3.18. Mô tả mối quan hệ giữa bệnh tăng huyết áp và HCGC gặp phải sau khi tiêm
truyền acid zoledronic ...................................................................................................36
Bảng 3.19. Mô tả mối quan hệ giữa tình trạng lỗng xương nặng và HCGC gặp phải sau
khi tiêm truyền acid zoledronic .....................................................................................37
Bảng 3.20. Mô tả mối quan hệ giữa chỉ số khối cơ thể và HCGC gặp phải sau khi tiêm
truyền acid zoledronic ...................................................................................................38
Bảng 3.21. Mô tả mối quan hệ giữa nồng độ calci huyết và HCGC gặp phải sau khi tiêm
truyền acid zoledronic ...................................................................................................38

.


.

viii

Bảng 3.22. Mô tả mối quan hệ giữa nồng độ vitamin D huyết và HCGC gặp phải sau
khi tiêm truyền acid zoledronic .....................................................................................39
Bảng 3.23. Mô tả mối quan hệ giữa tiền sử điều trị LX bằng bisphosphonat và HCGC
gặp phải sau khi tiêm truyền acid zoledronic ................................................................40
Bảng 3.24. Mối quan hệ giữa các yếu tố và HCGC gặp phải sau khi tiêm truyền acid
zoledronic ......................................................................................................................41

DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Hình ảnh xương bình thường và lỗng xương [22] .........................................3
Hình 1.2. Các giai đoạn chu chuyển xương [18] .............................................................5
Hình 1.3. Hệ thống máy đo mật độ xương DXA Hologic ..............................................7
Hình 1.4. Kết quả đo mật độ xương tại cổ xương đùi .....................................................8
Hình 1.5. Kết quả đo mật độ xương tại cột sống thắt lưng .............................................9
Hình 1.6. Một số biệt dược điều trị lỗng xương trên thị trường ..................................10

Hình 1.7. Vị trí tác động của các thuốc điều trị loãng xương [67] ................................11
Hình 1.8. Cơng thức cấu tạo acid zoledronic ................................................................11
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu .....................................................................21
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ...........................................................24
Biểu đồ 3.2 Phân bố chỉ số khối cơ thể .........................................................................26
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ các triệu chứng cơ năng và bệnh lý đi kèm .....................................30
Biểu đồ 3.4. Số lượng bệnh nhân đã được điều trị với từng loại thuốc bisphosphonat 32

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Loãng xương (LX) là một căn bệnh thầm lặng cho đến khi bệnh nhân gặp phải biến
chứng gãy xương do loãng xương sau khi bị chấn thương nhẹ hoặc không bị chấn thương
[23]. Hậu quả nghiêm trọng nhất của loãng xương là các biến chứng gãy cổ xương đùi,
xẹp lún đốt sống, gây tàn tật, tăng nguy cơ tử vong, ảnh hưởng đến cuộc sống của người
bệnh.
Theo Tổ chức loãng xương quốc tế (International Osteoporosis Foundation - IOF), trên
thế giới hiện có hơn 200 triệu người bị lỗng xương, hơn 70% số này là phụ nữ [11]. Ở
Việt Nam, có khoảng 3,2% nam giới và 20% nữ giới trên 60 tuổi có nguy cơ cao bị gãy
xương do lỗng xương [64]. Lỗng xương có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như:
Chế độ dinh dưỡng, sinh hoạt, luyện tập, chiều cao, cân nặng của mỗi cá thể, một số
thuốc, một số bệnh mạn tính đi kèm, tuổi tác, giới tính và nội tiết tố.
Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh lý cơ xương khớp của Bộ Y tế, xuất bản

năm 2016 và hướng dẫn sử dụng thuốc trong điều trị loãng xương ở phụ nữ sau mãn
kinh của Hội nội tiết Hoa Kỳ (Endocrine Society - ENDO) cơng bố vào tháng 03/2019,
các thuốc nhóm bisphosphonat được xem là lựa chọn đầu tay trong điều trị LX [28],
với các hoạt chất: Alendronat, risedronat, ibandronat và acid zoledronic.
Acid zoledronic được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Administration - FDA) cấp số đăng ký vào năm 2007 trong điều trị và phịng ngừa lỗng
xương, được đưa vào Việt Nam từ tháng 06 năm 2010 dưới dạng tiêm truyền tĩnh mạch,
mỗi năm sử dụng một liều đã giúp giải quyết những hạn chế mà các thuốc bisphosphonat
đường uống khác gặp phải như: Bệnh nhân có hội chứng trào ngược dạ dày, bệnh nhân
khơng ngồi được ít nhất 30 phút sau uống thuốc, bệnh nhân tuân thủ kém.
Theo nghiên cứu HORIZON-PFT (2007), điều trị liên tục bằng acid zoledronic trong
suốt 03 năm giúp làm giảm nguy cơ gãy xương so với giả dược lên đến 70% trên xương
cột sống và 41% trên xương hơng, đồng thời cịn làm tăng mật độ khống xương với sự
cải thiện của các dấu ấn chu chuyển xương.
Bên cạnh những hiệu quả tích cực trong điều trị lỗng xương acid zoledronic có thể gây
một số tác dụng phụ thường gặp như: hội chứng giả cúm, sốt, rối loạn nhịp tim, đau cơ
bắp ảnh hưởng đến sức khỏe bệnh nhân. Nhiều nghiên cứu thống kê đặc điểm bệnh nhân

.


.

2

và tỷ lệ gặp phải tác dụng phụ khi sử dụng acid zoledronic trong nước và trên thế giới.
Tuy nhiên, có rất ít nghiên cứu xác định tỷ lệ gặp phải tác dụng phụ cũng như các yếu
tố nguy cơ liên quan đến các tác dụng phụ thường gặp, gây khó khăn cho bác sĩ trong
việc tối ưu hóa lựa chọn và tư vấn sử dụng các loại thuốc điều trị lỗng xương cho bệnh
nhân ngay từ ban đầu.

Do đó, nhằm cung cấp thêm cơ sở dữ liệu phục vụ cho việc tham khảo lựa chọn sử dụng
thuốc trong điều trị loãng xương đề tài thực hiện “Khảo sát biến cố bất lợi khi sử dụng
acid zoledronic trong điều trị loãng xương tại Bệnh viện Nguyễn Tri Phương năm 2020”
với các mục tiêu cụ thể như sau:
1.

Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân loãng xương.

2.

Khảo sát tác dụng phụ xảy ra trên bệnh nhân khi sử dụng.

3.

Khảo sát sự liên quan giữa đặc điểm của bệnh nhân đối với nguy cơ xuất
hiện tác dụng phụ thường gặp.

.


.

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH LOÃNG XƯƠNG
1.1.1. Định nghĩa loãng xương
Từ nửa đầu thế kỷ XVIII, nhà giải phẫu học Martin Lostein người Pháp đã đề cập đến
khái niệm loãng xương. Albright và cộng sự năm 1941, sau khi tổng kết các kết quả của
nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng: Lỗng xương là sự calci hóa khơng đầy đủ ở khung

xương. Sau đó, Bordier và Meunier đã đưa ra định nghĩa: LX là sự giảm toàn bộ khối
lượng xương [55]. Theo tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization - WHO) năm
1994, LX được định nghĩa là một bệnh với đặc điểm khối lượng xương suy giảm, vi cấu
trúc của xương bị hư hỏng, dẫn đến tình trạng xương bị yếu và hệ quả là tăng nguy cơ
gãy xương [6].
Trong tài liệu Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh cơ xương khớp, xuất bản năm
2016, của Bộ Y tế định nghĩa: LX là tình trạng rối loạn chuyển hóa của xương dẫn đến
tổn thương độ chắc của xương đưa đến tăng nguy cơ gãy xương. Độ chắc của xương
bao gồm sự toàn vẹn cả về khối lượng và chất lượng của xương:
- Khối lượng xương được biểu hiện bằng: mật độ khoáng chất của xương (Bone
Mineral Density - BMD) và khối lượng xương (Bone Mass Content - BMC).
- Chất lượng xương phụ thuộc vào: thể tích xương, vi cấu trúc của xương, chu chuyển
xương.

Hình 1.1. Hình ảnh xương bình thường và lỗng xương [23]

.


.

4

1.1.2. Phân loại loãng xương
Dựa trên nguyên nhân gây bệnh, LX thường được chia làm hai loại là: LX nguyên phát
và LX thứ phát.
1.1.2.1. Loãng xương nguyên phát
Là loại LX do tuổi tác và/hoặc tình trạng mãn kinh ở phụ nữ. Nguyên nhân do sự mất
cân bằng giữa quá trình hủy xương và tạo xương. Được chia làm 2 loại:
- Loãng xương ở người già: Liên quan đến tuổi và sự mất cân bằng tạo xương (tăng

quá trình hủy xương và giảm quá trình tạo xương). Thường xuất hiện trễ, diễn tiến
chậm, tăng từ từ và ít có những biến chứng nặng nề như gãy xương hay lún xẹp các
đốt sống [1]. Nguyên nhân thường do: Các tế bào tạo xương bị lão hóa, sự hấp thu
calci ở ruột bị hạn chế, sự suy giảm tất yếu các nội tiết tố sinh dục nữ và nam.
- Loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh: Làm nặng hơn tình trạng lỗng xương do tuổi
ở phụ nữ sau mãn kinh do giảm đột ngột hormon oestrogen. Thường gặp ở phụ nữ
trong độ tuổi từ 50 - 60 tuổi, đã mãn kinh. Mất cân bằng tạo xương (tăng quá trình
hủy xương, quá trình tạo xương bình thường). Ngun nhân ngồi sự thiếu hụt
estrogen ra cịn có sự giảm tiết hormon cận giáp trạng, suy giảm hoạt động enzym
25-OH- Vitamin D1 α-hydroxylase.
1.1.2.2. Loãng xương thứ phát
Là loại LX do một số bệnh hoặc điều trị một số thuốc gây nên như: Thiểu năng các tuyến
sinh dục nam và nữ (suy buồng trứng sớm, mãn kinh sớm, cắt buồng trứng, thiểu năng
tinh hoàn, …), bệnh nội tiết, cường giáp, cận giáp, các bệnh xương khớp mạn tính đặc
biệt là viêm khớp dạng thấp và thối hóa khớp. Sử dụng dài hạn một số thuốc: Thuốc
chống động kinh (Dihydan), Insulin, thuốc chống đơng (heparin), nhóm thuốc kháng
viêm corticosteroid.
1.1.3. Cấu tạo của xương và cơ chế bệnh sinh lỗng xương
1.1.3.1. Cấu tạo của xương
Xương là mơ liên kết đặc biệt được tạo thành từ các tế bào xương và chất căn bản.
Chất căn bản của mô xương gồm các chất hữu cơ và vơ cơ. Trong đó:
- Chất hữu cơ chiếm 30%, được tạo bởi 95% là collagen (hầu hết là collagen loại I,
một ít loại V). 5% cịn lại là proteoglycan, glycoprotein, các protein khơng collagen.

.


.

5

- Chất vơ cơ chiếm 70% cịn lại, gồm một thành phần vơ định hình (muối calci
phosphat) và một thành phần tinh thể (hydroxyapatit).
Các tế bào xương bao gồm:
- Hủy cốt bào: Là tế bào khổng lồ đa nhân, có nhiệm vụ tiêu hủy xương và hủy sụn
nhiễm calci.
- Tạo cốt bào: Là tế bào có hình dạng đa dạng (vng, bầu dục, tháp), nhân hình thoi
hoặc hơi trịn, có vai trò sản xuất các thành phần hữu cơ của chất nền xương và có
vai trị quan trọng trong q trình calci hóa.
- Cốt bào: Là những tế bào xương nằm vùi hoàn toàn trong chất nền xương, chiếm
khoảng 10% trọng lượng chung của mô xương, tham gia trao đổi calci giữa xương
và máu.
1.1.3.2. Cơ chế bệnh sinh lỗng xương
Mơ xương liên tục được thay mới thơng qua q trình phân hủy xương cũ và tái tạo
xương mới gọi là chu chuyển xương. Hai quá trình tạo xương và hủy xương này tác
động qua lại lẫn nhau, xảy ra ở các vùng riêng biệt của xương được gọi là các đơn vị
chuyển hóa xương, dựa trên hoạt động của các tế bào như tế bào hủy xương, tế bào tạo
xương và tế bào xương [57]. Trong điều kiện tối ưu, sự hủy xương diễn ra trong khoảng
10 ngày trong khi sự tạo xương mất khoảng 3 tháng. Khoảng 20% bộ xương được thay
thế thơng qua q trình sửa chữa này mỗi năm [60].

Hình 1.2. Các giai đoạn chu chuyển xương [19]
Bình thường, hoạt động giữa quá trình tạo xương và hủy xương được giữ cân bằng và
ổn định bởi hệ thống nội tiết (hormon tuyến cận giáp, vitamin D, các hormone steroid)
và các yếu tố trung gian (cytokin, yếu tố tăng trưởng). Trong một số bệnh lý hoặc giai

.


.

6

đoạn tăng trưởng nhất định, sự cân bằng này bị mất đi, hủy xương nhiều hơn tạo xương
dẫn đến gia tăng mất xương gây lỗng xương
1.1.4. Chẩn đốn lỗng xương
Lỗng xương là bệnh diễn biến âm thầm khơng có triệu chứng lâm sàng đặc trưng, chỉ
biểu hiện khi đã có biến chứng [1].
Triệu chứng lâm sàng thường thấy ở bệnh nhân lỗng xương:
- Biến dạng cột sống có thể quan sát được: Gù, vẹo cột sống
- Đau lưng cấp và mạn tính, có thể có đau xương
- Gãy xương: Đây là biến chứng nghiêm trọng, bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao,
xuất hiện sau chấn thương nhẹ, thậm chí có thể do bệnh nhân thay đổi tư thế đột ngột
trong đời sống sinh hoạt hàng ngày. Vị trí gãy thường gặp là gãy cổ xương đùi, đầu
dưới xương quay, gãy các đốt xương sống.
Trong thực tế, thường căn cứ vào cận lâm sàng để chẩn đoán:
- Đo khối lượng xương ở ngoại vi (gót chân) bằng phương pháp siêu âm, thường dùng
để tầm sốt lỗng xương trong cộng đồng.
- Xquang: Hình ảnh xương đốt sống tăng thấu quang, biến dạng thân đốt sống (lún,
xẹp đốt sống). Trên các xương dài, hình ảnh Xquang cho thấy độ dày vỏ xương giảm,
ống tủy rộng ra.
- Chụp quét cắt lớp điện toán (Computed Tomography scan - CT scan) hoặc chụp cộng
hưởng từ (Magnetic resonance imaging - MRI) có thể được sử dụng để đánh giá khối
lượng xương cột sống hoặc cổ xương đùi.
- Định lượng các marker hủy xương và tạo xương ít được sử dụng để chẩn đoán mà
chủ yếu được dùng để đánh giá đáp ứng điều trị: Amino terminal telopeptide,
Carboxyterminal telopeptide.
- Đo mật độ xương (BMD) bằng phương pháp đo hấp thụ tia X năng lượng kép (Dual
Energy Xray Absorptiometry - DEXA) ở vị trí cổ xương đùi hoặc xương cột sống
thắt lưng.

.


.

7

Hình 1.3. Hệ thống máy đo mật độ xương DXA Hologic
Trong đó, tiêu chuẩn chẩn đốn LX thường dùng là phương pháp đo mật độ xương
(BMD) bằng cách hấp thụ tia X năng lượng kép (DEXA) tại xương cột sống thắt lưng
và cổ xương đùi, được Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization – WHO) thông
qua năm 1994. Phương pháp này sử dụng nguồn Xquang kết hợp bức xạ và một máy dị
để đo mật độ khống trong xương, cung cấp hình ảnh xương được đo, nhờ đó mà diện
tích được ước tính chính xác hơn các phương pháp khác, do đó được Bộ Y tế xem là
tiêu chuẩn chẩn đốn xác định LX:
- Xương bình thường: T-score > -1SD
- Thiếu xương (Osteopenia): -2,5SD < T score < -1SD
- Loãng xương (Osteoporosis): T score < -2,5SD
- Loãng xương nặng (Severe osteoporosis): T score < -2,5SD kèm gãy xương hoặc có
tiền sử gãy xương.
1.1.5. Đo mật độ xương bằng máy Horizon DXA system
Bệnh nhân được đo mật độ xương bằng máy Horizon DXA system tại hai vị trí: xương
đùi và cột sống thắt lưng là những vị trí được khuyến cáo sử dụng để chẩn đốn lỗng
xương.

.


.

8

- Tại vị trí xương đùi:
o Đo chân khơng thuận của bệnh nhân. Xác định chân không thuận bằng cách
yêu cầu bệnh nhân đứng trụ một chân, bệnh nhân không chọn chân nào làm trụ
thì đó là chân khơng thuận.
o Trường hợp bệnh nhân có vật liệu ghép kim loại hoặc thay chỏm xương đùi tại
chân khơng thuận thì mới tiến hành đo chân thuận.
o Ghi nhận mật độ xương ở 2 vị trí là cổ xương đùi (femoral neck) và toàn bị
xương đùi (total hip).
o Những vùng như tam giác Ward hoặc vùng liên mấu chuyển thì khơng được sử
dụng để chẩn đốn lỗng xương [59].

Hình 1.4. Kết quả đo mật độ xương tại cổ xương đùi
- Tại vị trí cột sống thắt lưng:
o Đo từ đốt sống L1 đến L4 tư thế trước sau
o Phần mềm của máy tự tính giá trị trung bình của 4 đốt sống
o Trường hợp các đốt sống bị thay đổi cấu trúc (lún, xẹp, bơm xi-măng, thay đốt
sống nhân tạo,…) thì có thể sử dụng kết quả đo trung bình của 3 đốt sống nếu
1 đốt sống bị loại bỏ hoặc sử dụng trung bình của 2 đốt sống nếu 2 đốt sống bị
loại bỏ, không sử dụng mật độ xương ở cột sống thắt lưng để chẩn đoán nếu
chỉ đo được duy nhất 1 đốt sống [59].

.


.

9

Hình 1.5. Kết quả đo mật độ xương tại cột sống thắt lưng
1.1.6. Điều trị lỗng xương
1.1.6.1. Mục đích điều trị lỗng xương
- Phịng ngừa gãy xương, tái gãy xương ở những bệnh nhân đã có tiền sử gãy xương
trước đó.
- Giảm nguy cơ tử vong gây ra bởi gãy xương do loãng xương.
- Giúp tăng cường hoặc giữ ổn định mật độ xương, khối lượng xương, lượng chất
khoáng trong xương.
- Cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhân.
1.1.6.2. Các biện pháp điều trị khơng dùng thuốc
Bao gồm dự phịng và điều trị:
- Đảm bảo chế độ ăn cung cấp đầy đủ calci cho nhu cầu cơ thể (từ 1.000 - 1.500 mg
hàng ngày), tránh sử dụng rượu, bia, thuốc lá, cà phê.
- Có chế độ vận động thích hợp: tăng dẻo dai cơ bắp, tránh té ngã.
- Khi có biến dạng cột sống, cần đeo thắt lưng cố định. Giảm sự tỳ đè lên cột sống và
các đầu xương, các xương vùng hông.
1.1.6.3. Điều trị bằng thuốc
- Kết hợp calci và vitamin D nếu chế độ ăn không đủ: Lượng calci cần bổ sung hàng
ngày từ 500 - 1.500 mg, kết hợp thêm vitamin D, liều 800 - 1000 UI hàng ngày. Đối
với bệnh nhân lớn tuổi hoặc suy thận, khơng có khả năng chuyển hóa vitamin D thì
có thể sử dụng chất chuyển hóa của vitamin D là calcitriol, liều 0,25 - 0,5 mg để thay
thế. Ngoài ra, calci và vitamin D còn được dùng để hỗ trợ thêm cho các thuốc thuộc
nhóm bisphosphosnat trong điều trị LX [61].

.


.

10

- Các thuốc chống hủy xương (Nhóm bisphosphonat): Hiện là nhóm thuốc được lựa
chọn đầu tiên trong điều trị các bệnh lý lỗng xương. Là nhóm thuốc có hoạt tính
kháng hủy xương với sự giảm tiêu xương. Các thuốc đang được sử dụng trong điều
trị: Ibandronat (Bonviva, Drofen, Jointmeno), Alendronate (Fosamax), Acid
zoledronic (Aclasta).

Hình 1.6. Một số biệt dược điều trị loãng xương trên thị trường
- SERMs (Seletive estrogen receptor modifiers) thuốc điều hòa thụ thể estrogen chọn
lọc. Chỉ định cho phụ nữ sau mãn kinh có nguy cơ cao hoặc loãng xương sau mãn
kinh: Raloxifen, Bonmax, Evista.
- Các steroid tăng đồng hóa: Các dẫn xuất của androgen testosteron (Deca Durabolin
và Durabolin).
- Thuốc tác dụng kép: Vừa có tác dụng tăng tạo xương vừa có tác dụng ức chế hủy
xương. Thuốc được chỉ định khi bệnh nhân không dung nạp hoặc có chống chỉ định
với nhóm bisphosphonat: Strontium ranelat.
- Hormon cận giáp trạng (PTH 1-34): Được coi là thuốc đầu tiên có khả năng tạo
xương. Sử dụng cho phụ nữ sau mãn kinh, nam giới bị lỗng xương có nguy cơ gãy
xương cao sau khi đã thất bại với các điều trị khác. Có nguy cơ gây loạn sản ở xương.
- Calcitonin: Là thuốc chống lỗng xương duy nhất có tác dụng giảm đau [1], được
khuyến cáo chỉ nên kê đơn ở dạng xịt mũi ở những phụ nữ không thể dung nạp
raloxifene (hoặc teriparatide) hoặc những đối tượng bệnh nhân mà các liệu pháp này
ko phù hợp [61].

.


.

11

Hình 1.7. Vị trí tác động của các thuốc điều trị lỗng xương [68]
1.2. ACID ZOLEDRONIC TRONG ĐIỀU TRỊ LỖNG XƯƠNG
1.2.1. Cơng thức hóa học, dược động học, dược lực học
1.2.1.1. Cơng thức hóa học
- Cơng thức phân tử: C5H10N2O7P2
- Tên gọi: 1-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diyl bis(phosphonic acid).
N
N
OH
HO

OH
P

O

P
OH

O

OH

Hình 1.8. Cơng thức cấu tạo acid zoledronic

.