Hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn tại bệnh viện bệnh nhiệt đới

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
********

LÊ BỬU CHÂU

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU
LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG
Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN
TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH - Năm 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

********
LÊ BỬU CHÂU

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU
LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG
Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN
TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI

NGÀNH:

BỆNH TRUYỀN NHIỄM VÀ CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI

MÃ SỐ:

62723802

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. NGUYỄN TRẦN CHÍNH

TP. HỒ CHÍ MINH - Năm 2019

.


.

i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết
quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và
chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào.
Tác giả luận án

Lê Bửu Châu

.


.

ii

MỤC LỤC


Trang
Lời cam đoan

i

Mục lục

ii

Danh mục các chữ viết tắt

iv

Danh mục các bảng

vii

Danh mục các hình, biểu đồ và sơ đồ

viii

MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................. 4
1.1. Tổng quan về hội chứng thực bào máu ........................................................ 4
1.2. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu .............. 13
1.3. Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu ..... 15
1.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu .................... 21
1.5. Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ...................... 34
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 40
2.1. Đối tượng nghiên cứu................................................................................... 40
2.2. Phương pháp nghiên cứu.............................................................................. 40
2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................................ 55
Chƣơng 3: KẾT QUẢ ....................................................................................... 57
3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ........................................................................ 57
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng hội chứng thực bào máu .................... 59
3.3. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu .................... 63
3.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào
máu liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng .............................................. 67
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ..................................................................................... 84
4.1. Nhận xét về phương pháp nghiên cứu ......................................................... 84
4.2. Đặc điểm dân số nghiên cứu ........................................................................ 85

.


.

iii

4.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng đến hội chứng thực bào máu ............. 88
4.4. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến đến hội chứng thực bào máu ............. 94
4.5. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào
máu liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng ............................................ 97
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................................... 121
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu hội chứng thực bào máu
Phụ lục 2: Phiếu cung cấp thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
Phụ lục 3: Các trường hợp lâm sàng và hình ảnh minh họa
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu
Phụ lục 5: Quyết định phê duyệt và cho phép thực hiện đề tài

.


.

iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
∞∞∞∞∞∞

1. CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
BC

: Bạch cầu

BN

: Bệnh nhân

BV BNĐ

: Bệnh viện Bệnh nhiệt đới

CTM

: Công thức máu

Hb

: Hemoglobin

HCTBM

: Hội chứng thực bào máu

KSTSR

: Ký sinh trùng sốt rét

TC

: Tiểu cầu

TP.HCM

: Thành phố Hồ Chí Minh

2. CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
AIDS

: Acquired immunodeficiency syndrome

ALT

: Alanine aminotransferase

ANA

: Antinuclear antibody

ARV

: Antiretroviral

AST

: Aspartate aminotransferase

cps

: copies

CT Scan

: Computed Tomography Scan

CTL

: Cytotoxic T lymphocyte

DNA

: Deoxyribonucleic acid

EBV

: Epstein-Barr virus

EBV-HLH

: Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic

lymphohistiocytosis
ELISA

: Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay

FLH

: Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis

.


.

v

GGT

: Gamma-glutamyl transpeptidase.

HBV

: Hepatitis B virus.

HCV

: Hepatitis C virus.

HHV

: Human herpesvirus.

HIV

: Human immunodeficiency virus

HLH

: Hemophagocytic lymphohistiocytosis

IFN-γ

: Interferon-gamma

IQR

: Interquartile Range

MAT

: Microscopic agglutination test

NK cell

: Natural killer cell

PCR

: Polymerase Chain Reaction

SNP

: Single Nucleotide Polymorphism

SOFA

: Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment.

TCD4+

: Tế bào lymphô TCD4+

TCD8+

: Tế bào lymphô TCD8+

TNF-α

: Tumor necrosis factor alpha

.


.

vi

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH- VIỆT
TIẾNG VIỆT

TIẾNG ANH
Acquired immunodeficiency syndrome

: Hội chứng suy giảm miễn dịch
mắc phải
Antinuclear antibody
: Kháng thể kháng nhân
Antiretroviral

: Thuốc kháng vi rút HIV
Copies
: Bản sao
Computed Tomography Scan
: Chụp cắt lớp điện toán
Cytotoxic T lymphocyte
: Tế bào lympho T gây độc
Epstein-Barr virus
: Vi rút Epstein-Barr
Epstein-Barr
virus-associated : Hội chứng thực bào máu liên quan đến
hemophagocytic lymphohistiocytosis
vi rút Epstein-Barr.
Enzyme-Linked ImmunoSorben Assay
: Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết
với enzyme.
Familial haemophagocytic
: Bệnh mô bào lympho thực bào máu
lymphohistiocytosis
mang tính gia đình
Hepatitis B virus
: Viêm gan vi rút B.
Hepatitis C virus
: Viêm gan vi rút C.
Human herpesvirus
: Vi rút herpes ở người.
Human immunodeficiency virus
: Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người
Hemophagocytic lymphohistiocytosis
: Bệnh mô bào lympho thực bào máu

Interquartile Range
: Khoảng tứ phân vị
Microscopic agglutination test
: Xét nghiệm vi ngưng kết
Natural killer cell
: Tế bào giết tự nhiên
Polymerase Chain Reaction
: Phản ứng chuỗi polymerase
Sequential [Sepsis-related] Organ
: Đánh giá suy tạng liên quan đến nhiễm
Failure Assessment
khuẩn huyết.
Single Nucleotide Polymorphism
: Biến thể đa hình nucleotide đơn
Tumor necrosis factor alpha
: Yếu tố hoại tử u α

.


.

vii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Các loại hội chứng thực bào máu nguyên phát ..................................................................... 5
Bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát ............................................ 6
Bảng 1.3: Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM ........................................................... 14
Bảng 1.4: Đột biến gen liên quan đến HCTBM theo tuổi ở bệnh nhân Bắc Mỹ .................................. 16
Bảng 1.5. Phân bố đột biến gen theo chủng tộc ở bệnh nhân Bắc Mỹ ................................................. 16

Bảng 1.6: Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM ..................................................................... 22
Bảng 1.7: Giải thích kết quả huyết thanh chẩn đốn EBV .................................................................... 26
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ...................................................................................... 57
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nơi cư ngụ ...................................................................................... 59
Bảng 3.3: Đặc điểm sốt của bệnh nhân HCTBM .................................................................................. 60
Bảng 3.4: Đặc điểm Triglyceride, Fibrinogen và Ferritin máu ............................................................. 61
Bảng 3.5: Phân bố các triệu chứng trong tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM ............................................ 62
Bảng 3.6: Phân bố các tác nhân nhiễm trùng ở bệnh nhân HCTBM .................................................... 63
Bảng 3.7: Nhiễm trùng đa tác nhân ở bệnh nhân HCTBM ................................................................... 64
Bảng 3.8: Nhiễm trùng đi kèm và tải lượng EBV DNA ....................................................................... 66
Bảng 3.9: Các nhiễm trùng đi kèm ở bệnh nhân nhiễm EBV ............................................................... 66
Bảng 3.10: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân EBV-HLH ............................................... 67
Bảng 3.11: Kết quả huyết thanh chẩn đoán EBV.................................................................................. 68
Bảng 3.12: Khảo sát đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân EBV-HLH ................................ 69
Bảng 3.13: Kết quả điều trị 2 trường hợp thay đổi c.10C>T trên exon 2 gen PRF1............................. 70
Bảng 3.14: Kết quả điều trị EBV-HLH ................................................................................................. 70
Bảng 3.15: Thời điểm và số liều etoposide dùng ở bệnh nhân EBV-HLH ........................................... 71
Bảng 3.16: Kết quả điều trị EBV-HLH sau hóa trị 6 tháng .................................................................. 72
Bảng 3.17: Các nhiễm trùng xảy ra sau hóa trị ..................................................................................... 73
Bảng 3.18: Nguyên nhân tử vong của bệnh nhân EBV-HLH ............................................................... 74
Bảng 3.19: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt xuất huyết dengue. ........ 76
Bảng 3.20: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM ở bệnh nhân nhiễm HIV ........................................ 77
Bảng 3.21: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến vi khuẩn .......................................... 78
Bảng 3.22: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt rét .............................................. 79
Bảng 3.23: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến T.evansi ........................................... 80
Bảng 3.24: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến H. capsulatum ................................. 81
Bảng 3.25: Đặc điểm và kết quả điều trị HCTBM liên quan đến sốt ve mò ......................................... 82
Bảng 3.26: Kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng khơng xác định................................ 83
Bảng 3.27: Tóm tắt kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng............................................. 83

.


.

viii

DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Danh mục các hình
Hình 1.1: Đáp ứng miễn dịch ở người bình thường và ở bệnh nhân HCTBM ..................................... 9
Hình 1.2: Cơ chế bệnh học trong hội chứng thực bào máu ................................................................... 10
Hình 1.3: Kiểu đột biến 1090-1091delCT gen perforin ở bệnh nhân HCTBM .................................... 17
Hình 1.4: Các cơ chế gây hội chứng thực bào máu............................................................................... 20
Hình 1.5: Điều trị hội chứng thực bào máu liên quan đến EBV ........................................................... 29

Danh mục các biểu đồ
Biểu đồ 1.1: Đường biểu diễn thay đổi nồng độ kháng thể sau nhiễm EBV ........................................ 25
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới tính ..................................................................................... 58
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng HCTBM .......................................................................... 59
Biểu đồ 3.3: Công thức máu lúc nhập viện và lúc chẩn đoán HCTBM ................................................ 60
Biểu đồ 3.4: Số tiêu chí thỏa chẩn đốn hội chứng thực bào máu ........................................................ 62
Biểu đồ 3.5: Tải lượng EBV ở 2 nhóm có và không nhiễm trùng kèm ................................................ 64
Biểu đồ 3.6: Đường cong ROC và diện tích dưới đường cong của tải lượng
EBV DNA chẩn đoán nhiễm trùng đi kèm ở bệnh nhân nhiễm EBV ....................................... 65
Biểu đồ 3.7: Thay đổi c.10C>T trên exon 2 gen PRF1 ......................................................................... 69
Biểu đồ 3.8: Diễn tiến sốt sau hóa trị theo phác đồ HLH-2004 ............................................................ 71
Biểu đồ 3.9: Diễn biến sống còn của bệnh nhân EBV-HLH có hóa trị................................................. 72
Biểu đồ 3.10: Đường cong Kaplan–Meier ước tính tỷ lệ sống sót của bệnh nhân
EBV-HLH có hóa trị đến thời điểm 24 tuần ............................................................................... 73
Biểu đồ 3.11: Thay đổi tải lượng EBV sau điều trị theo phác đồ HLH-2004 ....................................... 74

Biểu đồ 3.12: Diễn biến tải lượng EBV sau hóa trị và Acyclovir của 2 bệnh nhân .............................. 75
Biểu đồ 3.13: Diễn biến EBV của 2 trường hợp tạm ổn định sau 6 tháng ............................................ 76

Danh mục các sơ đồ
Sơ đồ 1.1. Điều trị hội chứng thực bào máu theo nghiên cứu HLH-94 ................................................ 36
Sơ đồ 1.2. Điều trị hội chứng thực bào máu theo nghiên cứu HLH-2004 ............................................ 36
Sơ đồ 1.3: Chỉ định ghép tủy xương trong hội chứng thực bào máu .................................................... 38
Sơ đồ 2.1: Các bước khảo sát chẩn đoán và điều trị hội chứng thực bào máu ...................................... 51
Sơ đồ 3.1: Đặc điểm tủy đồ ở bệnh nhân hội chứng thực bào máu....................................................... 61
Sơ đồ 4.1: Lưu đồ đề nghị cách tiếp cận và xử trí HCTBM ở người lớn .............................................. 119

.


.

1

MỞ ĐẦU
Bắt đầu được biết đến từ năm 1939, hội chứng thực bào máu
(hemophagocytic syndrome) là một bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vong
cao. Bệnh là hậu quả của giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên và
tế bào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ nhưng
khơng hiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa cơ quan [85].
Bệnh được ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới. Số trường hợp hội chứng
thực bào máu (HCTBM) mới mắc ước tính hàng năm ở Nhật Bản là
1/800.000 người [67]; ở Ý, Thụy Điển, Mỹ từ 1 đến 10 trên 1 triệu trẻ em
[99]. Theo tác giả Manuel Ramos-Casals, tỷ lệ tử vong lên đến 41% trong số
1109 trường hợp HCTBM ở người lớn [99]. Nghiên cứu của tác giả Tseng
Y.T. [131] ở Đài Loan trong 7 năm (2000-2007) có 96 bệnh nhân người lớn bị

hội chứng này, trong đó 30 trường hợp là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong do
nguyên nhân nhiễm trùng chiếm 47%. Ở Việt Nam, một nghiên cứu trên 72
bệnh nhi trong 6 năm cho thấy tỷ lệ tử vong chiếm 54,16% [10].
Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi; mặc dù vậy, hầu hết các nghiên cứu về hội
chứng này được thực hiện ở bệnh nhân trẻ em. Hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị của Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society) trước đây dựa trên kết quả
nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 15 tuổi [57], hay gần đây, dựa trên kết
quả nghiên cứu ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi, chủ yếu mắc HCTBM
nguyên phát [56]. HCTBM ở người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm
trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính, trong đó ngun nhân nhiễm trùng
chiếm khoảng 50% các trường hợp [37]. Trong những trường hợp HCTBM
liên quan đến nhiễm trùng, HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr (EBV)
thường gặp nhất và có tiên lượng xấu nhất [85]. Chẩn đoán xác định nhiễm
EBV chủ yếu dựa vào xét nghiệm sinh học phân tử; tuy nhiên, xét nghiệm này
chỉ được thực hiện ở nước ta trong vài năm gần đây. Do vậy, nồng độ EBV

.


.

2

trong máu ban đầu cũng như theo dõi động học của vi rút trong q trình điều
trị giúp ích như thế nào trong chẩn đốn và trị liệu cịn nhiều vấn đề cần được
tìm hiểu. Tại Việt Nam, hầu hết các nghiên cứu về HCTBM được thực hiện ở
các bệnh viện chuyên khoa nhi, trên đối tượng bệnh nhân dưới 15 tuổi
[4],[10],[11]. Đối với bệnh nhân người lớn, chẩn đoán và phân bố các nhiễm
trùng nói chung hay nhiễm EBV liên quan tới hội chứng này như thế nào vẫn
chưa được nghiên cứu nhiều.

Về điều trị, HCTBM hiện nay được xử trí dựa chủ yếu vào kết quả
nghiên cứu của Hội mơ bào thế giới năm 2004 [56]. Theo đó, bên cạnh hồi
sức tích cực, điều trị cịn bao gồm hóa trị tồn thân nhiều đợt: tấn cơng, củng
cố với các thuốc etoposide, dexamethasone, cyclosporine A và cuối cùng là
ghép tủy xương. Tuy nhiên, khuyến cáo trên dựa vào nghiên cứu ở người
bệnh dưới 18 tuổi và chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát. Ở người
lớn, với HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng, việc điều trị nguyên
nhân rất quan trọng. Nhiều tác giả cho rằng chỉ điều trị đặc hiệu nhiễm trùng
không đủ để chữa lành bệnh, trừ HCTBM liên quan đến Leishmania được
điều trị khỏi với amphotericin B [30],[51]. Một số tác giả khác báo cáo điều
trị thành công một số trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bằng
thuốc điều trị đặc hiệu và hồi sức tích cực [94],[127]. Như vậy, đối với
HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn, ngoài điều trị đặc
hiệu, trường hợp nào cần sử dụng hóa trị liệu và kết quả điều trị như thế nào
chưa có những khuyến cáo xử lý thích hợp.
Bệnh viện Bệnh nhiệt đới là bệnh viện tuyến cuối về lĩnh vực bệnh
nhiễm trùng và truyền nhiễm ở các tỉnh thành phía Nam nước ta, thường nhận
những bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân chuyển đến từ nhiều cơ sở y tế
khác nhau. Trong số những bệnh nhân này, chúng tôi đã gặp nhiều trường hợp
HCTBM liên quan đến các loại tác nhân nhiễm trùng khác nhau. Nhiễm trùng

.


.

3

nào là nhiễm trùng dẫn đến HCTBM? và kết quả điều trị những trường hợp
này như thế nào? là những câu hỏi mà chúng tôi mong muốn trả lời qua thực

hiện nghiên cứu này, nhằm đóng góp kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị
HCTBM liên quan đến nhiễm trùng.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu
ở bệnh nhân người lớn.
2. Xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực
bào máu ở người lớn.
3. Phân tích diễn biến và kết quả điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào
máu người lớn theo tác nhân nhiễm trùng.

.


.

4

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về hội chứng thực bào máu
Hội chứng thực bào máu (HCTBM) được Scott và Robb-Smith đề cập
đầu tiên vào năm 1939 với tên gọi bệnh mô bào lưới tủy (histiocytic
medullary reticulosis) [109]. Các biểu hiện thường gặp gồm sốt, hạch to, giảm
các dòng tế bào máu và tăng sinh mô bào (histiocyte) trong tủy xương. Năm
1952, Farquhar JW cho rằng thuật ngữ trên mô tả tổn thương tế bào trong
hạch lympho, không thể hiện được bản chất tổn thương các cơ quan của cơ
thể cũng như quá trình đưa đến các tổn thương này nên đề nghị đổi tên thành
bệnh hệ lưới thực bào máu mang tính chất gia đình (familial haemophagocytic
reticulosis) [48]. Thuật ngữ "HCTBM liên quan đến nhiễm trùng" được sử
dụng từ thập niên 70 của thế kỷ XX như HCTBM liên quan đến vi rút (virus–

associated haemophagocytic syndrome) [103], HCTBM liên quan đến vi
khuẩn (bacteria-associated hemophagocytic syndrome) [102]. Hiện nay thuật
ngữ "hemophagocytic syndrome" hay "hemophagocytic lymphohistiocytosis"
(viết tắt HLH) được sử dụng rộng rãi để chỉ HCTBM [85].
HCTBM là tập hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng do giảm
hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên (natural killer T-cells) và tế bào
T gây độc (cytotoxic T lymphocyte). Trong HCTBM, hệ miễn dịch hoạt hóa
quá mức nhưng không hiệu quả dẫn đến gia tăng nồng độ các cytokin trong
máu, gia tăng dữ dội hiện tượng viêm, gây tổn thương tế bào và rối loạn chức
năng đa cơ quan. Ngồi ra, sự tăng sinh và hoạt hóa đại thực bào với quá trình
thực bào tế bào máu trong hệ võng nội mơ, gây ra giảm các dịng tế bào máu
và gan, lách, hạch to [85].
1.1.1. Phân loại hội chứng thực bào máu
HCTBM được chia làm 2 loại chính: HCTBM nguyên phát hay còn gọi
HCTBM do rối loạn di truyền (bảng 1.1) và HCTBM thứ phát (bảng 1.2).

.


.

5

1.1.1.1. Hội chứng thực bào máu nguyên phát
HCTBM nguyên phát được chia thành 2 nhóm nhỏ: HCTBM mang tính
chất gia đình (familial HLH) và HCTBM ở trẻ thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh
(bảng 1.1). Đây là bệnh di truyền lặn do các bất thường về gen nằm trên
nhiễm sắc thể thường hoặc nhiễm sắc thể giới tính X, gặp chủ yếu ở trẻ dưới 1
tuổi, chiếm tỷ lệ 70-80% [18]. Tuy nhiên, cũng có trường hợp bệnh khởi phát
trễ hơn, ở trẻ lớn và người lớn [35].

Bảng 1.1: Các loại hội chứng thực bào máu nguyên phát
Gen biến đổi

Loại HCTBM

Protein

Vị trí đột biến

biến đổi

trên nhiễm sắc thể

Hội chứng thực bào máu di truyền
FHL-1

Không rõ

Không rõ

9q21.3-22

FHL-2

PRF1

Perforin

10q21-22

FHL-3

UNC13D

Munc13–4

17q25

FHL-4

STX11

Syntaxin11 6q24

FHL-5

STXBP2 (UNC18B)

Munc18–2

19p13.2-3

Chediak-Higashi syndrome LYST

Lyst

1q42.1-q42.2

Griscelli syndrome type 2

RAB27A

Rab27a

15q21

XLP-1

SH2D1A

SAP

xq25

XLP-2

BIRC4

XIAP

xq25

Hội chứng thiếu hụt miễn dịch

HPS-2, SCID, ITK

XLP: Hội chứng tăng sinh lympho liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked
lymphoproliferative syndrome), HPS-2: Hội chứng Hermansky-Pudlak 2
(Hermansky-Pudlak syndrome 2), SCID: Bệnh thiếu hụt miễn dịch tổ hợp
trầm trọng (severe combined immunodeficiency), ITK: interleukin-2-inducible

T-cell kinase.
"Nguồn: Janka GE, 2012" [71].

.


.

6

1.1.1.2. Hội chứng thực bào máu thứ phát
Bên cạnh HCTBM nguyên phát, ở trẻ lớn và người lớn có thể xuất hiện
HCTBM thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh lý ác tính hay bệnh tự miễn.
Thuật ngữ "thứ phát" có thể gây hiểu nhầm là một bệnh cảnh riêng biệt nhưng
thực tế hầu hết các trường hợp HCTBM nguyên phát đều bộc lộ sau nhiễm
trùng. Các nguyên nhân liên quan đến HCTBM thứ phát được trình bày trong
bảng 1.2.
Bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến hội chứng thực bào máu thứ phát
HCTBM thứ phát

Tác nhân/bệnh liên quan

Liên quan đến nhiễm trùng
Vi rút: - Nhóm Herpes: Herpes simplex virus,
varicella-zoster virus, cytomegalovirus,
Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6,
human herpesvirus 8.
- Vi rút khác: HIV, adenovirus, hepatitis
viruses, parvovirus, influenza.
Vi khuẩn: Vi khuẩn sinh mủ, lao, xoắn khuẩn.

Ký sinh trùng: Sốt rét và ký sinh trùng khác.
Vi nấm: Histoplasma capsulatum,
Talaromyces marneffei*
và một số loại vi nấm khác.
Liên quan đến bệnh lý ác tính

- Ung thư hạch
- Bệnh bạch cầu

Liên quan bệnh tự miễn

- Hội chứng hoạt hóa đại thực bào.
(Macrophage activation syndrome)

"Nguồn: Janka GE, 2012" [71].
Ghi chú: Talaromyces marneffei có tên cũ là Penicillium marneffei

.


.

7

HCTBM thứ phát có thể gặp ở tất cả các lứa tuổi, trên người trước đó
hồn tồn khỏe mạnh. Tác nhân nhiễm trùng kích hoạt hội chứng này đa số là
vi rút, ít gặp hơn là vi khuẩn, đơn bào (protozoa) và vi nấm. Nhiễm trùng
cũng là nguyên nhân kích hoạt hầu hết các trường hợp HCTBM nguyên phát.
Ngoài nhiễm trùng, HCTBM cịn thứ phát sau bệnh lý ác tính như ung thư
hạch hoặc sau bệnh lý miễn dịch. Một nghiên cứu ở Mỹ [95] trên 62 người

lớn mắc HCTBM thứ phát đa số có liên quan đến bệnh lý ác tính (52%), tiếp
theo là nhiễm trùng (34%), rối loạn miễn dịch (8%), và một số nguyên nhân
vô căn khác (6%). Nghiên cứu khác ở Pháp cũng cho kết quả tương tự: bệnh
ác tính chiếm 60%, nhiễm trùng chiếm 25% và các rối loạn miễn dịch chiếm
3% [104]. Năm 2014, tác giả Manuel Ramos-Casals và cộng sự đã tổng kết
2197 trường hợp HCTBM ở người lớn trong 37 năm (từ năm 1974 đến năm
2011) ở nhiều quốc gia trên thế giới cho thấy HCTBM liên quan đến nhiễm
trùng và bệnh lý ác tính chiếm tỷ lệ gần tương đương nhau lần lượt là 50,4%
và 47,7% [99]. HCTBM cũng có thể xảy ra trước, trong quá trình điều trị một
bệnh nhiễm trùng mà không rõ yếu tố khởi phát.
1.1.2. Sinh bệnh học hội chứng thực bào máu
Khởi đầu HCTBM được cho là do mất khả năng loại bỏ tác nhân nhiễm
trùng ở người suy giảm miễn dịch [44]. Tuy nhiên, những mơ tả về HCTBM
ở người có miễn dịch bình thường đã bác bỏ giả thuyết này. Gần đây dựa vào
một số đột biến gen được phát hiện trong HCTBM nguyên phát, người ta cho
rằng tất cả các dạng HCTBM đều liên quan đến các khiếm khuyết về chức
năng của tế bào lympho T gây độc và các tế bào giết tự nhiên. Tuy vậy, vẫn
còn nhiều điều chưa rõ trong cơ chế sinh bệnh học của HCTBM thứ phát [70].
Khi cơ thể mất khả năng loại bỏ các kháng nguyên kích thích đáp ứng miễn
dịch, đáp ứng viêm bị rối loạn, đưa đến hiện tượng tăng cytokin quá mức và
gây ra các rối loạn ở bệnh nhân thực bào máu [53]. Đáp ứng miễn dịch bình

.


.

8

thường và đáp ứng miễn dịch không hiệu quả đưa đến các triệu chứng của

HCTBM được minh họa trong hình 1.1.
Kể từ năm 1999, nhiều tổ hợp gen liên quan đến hoạt động của perforin
và hạt granzyme được đề cập đến trong HCTBM nguyên phát. Hoạt động gây
độc tế bào của các tế bào giết tự nhiên và lympho TCD8 + qua cơ chế phóng
thích các hạt chứa một lượng lớn các chất như perforin, granzymes, một số
protease giống serin gây ly giải tế bào thông qua synap miễn dịch tới tế bào
mục tiêu [83]. Điều này giải thích đặc tính quan trọng của bệnh là sự suy
giảm hoặc mất chức năng của tế bào tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T
gây độc. Trong HCTBM nguyên phát, nhiều đột biến gen làm cho hoạt động
gây độc tế bào của các tế bào lympho T và tế bào giết tự nhiên bị suy giảm,
đồng thời làm mất khả năng điều chỉnh hoạt động và bài tiết các cytokin của
các tế bào này. Hầu hết các đột biến ảnh hưởng đến giảm thành lập các hạt
trong bào tương của các tế bào gây độc hoặc giảm khả năng vận chuyển các
hạt này đến màng tế bào [83]. Sự suy giảm này thường khơng có triệu chứng
cho đến khi hệ thống cytokin bị kích hoạt, khi đó tác động của dòng thác
cytokin tiết ra quá mức từ tế bào lympho gây độc, tế bào giết tự nhiên và đại
thực bào giải thích hầu hết các triệu chứng của HCTBM (hình 1.2).

.


.

9

a. Đáp ứng miễn dịch bình thƣờng
Kích hoạt (trigger)
Hoạt hóa (activation)

b. Đáp ứng miễn dịch trong HCTBM

Kích hoạt (trigger)
Hoạt hóa (activation)

Khơng tiêu hủy được
tế bào đích

Trưởng
thành
Phân cực
Tế bào
gây độc

Bám
dính
Khởi

Tăng khơng kiểm sốt các tế
bào T gây độc và tiết Cytokins

h
ạ
động
t

Hịa
màng

Hoạt hóa q
mức đại thực

bào

Thốt hạt
(Perforin,
Granzymes)

Khe miễn dịch
Tế bào bị
nhiễm trùng

Tiêu hủy tế bào đích

Phản ứng viêm quá mức

Triệu chứng của HCTBM

Loại bỏ kháng nguyên

Kết thúc đáp ứng miễn dịch
Hình 1.1: Đáp ứng miễn dịch ở người bình thường và ở bệnh nhân HCTBM.

(a) Đáp ứng miễn dịch ở người bình thường; (b) Đáp ứng miễn dịch ở bệnh
nhân HCTBM. Perforin và granzymes được bài tiết thông qua các hạt gây
độc tế bào, đưa đến chết tế bào mục tiêu theo chương trình. Q trình hình
thành và phóng thích các hạt gây độc tế bào trải qua nhiều bước: trưởng
thành, phân cực, bám dính, khởi động và hịa màng.
"Nguồn: Janka GE, 2012" [71].

.

.

10

KÍCH HOẠT

+
Cytotoxic
T lymphocyte
Lympho TCD-8
(CTL) (CTL)

Sốt
Giảm các dịng tế bào
Tăng triglyceride máu
Giảm hoạt động tế bào NK
Rối loạn thần kinh
Hoại tử tế bào gan
Thâm nhiễm tế bào lympho

Tế bào
NK

Đại thực bào

Sốt
Suy thận

Thâm nhiễm tế bào lympho

Sốt
Giảm các dòng tế bào máu
Hoại tử tế bào gan
Rối loạn thần kinh
Giảm fibrinogen và DIC

Thực bào máu
Giảm các dòng tế bào
Ức chế tủy
Hoại tử tế bào gan
Tiền đơng máu
SUY GIẢM MIỄN DỊCH

Hình 1.2: Cơ chế bệnh học trong hội chứng thực bào máu
Hoạt hóa tế bào lympho T gây độc (CTL) gây ra tăng sinh tế bào giết tự
nhiên, tăng tiết các cytokin đã hoạt hóa. Sự phối hợp tác dụng của TNF-α và
các cytokin khác gây ra sốt và các triệu chứng toàn thân. TNF-α và IFN-γ
hoạt hóa trở lại đại thực bào gây tình trạng thực bào máu.
"Nguồn: Créput C, 2008" [37].
Trong HCTBM thứ phát, cơ thể mất khả năng loại bỏ các tế bào bị
nhiễm trùng, từ đó làm hoạt hóa quá mức các tế bào gây độc, nhiều cytokin
được tạo ra, các cytokin này hoạt hóa khơng kiểm sốt các đại thực bào.
Những cytokin được tạo ra từ tế bào gây độc và đại thực bào gây ra tổn
thương tế bào và các cơ quan như hoại tử tế bào gan, rối loạn hệ thần kinh
trung ương, giảm các dòng tế bào máu, giảm fibrinogen và đông máu nội
mạch lan tỏa [37].

.

.

11

1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng thực bào máu
Do biểu hiện tổn thương nhiều cơ quan khác nhau và rối loạn sinh học
chủ yếu liên quan đến sản xuất q mức cytokin nên chẩn đốn HCTBM
thường khó khăn do khơng có các triệu chứng đặc hiệu. Hầu hết các biểu hiện
của bệnh tương tự các triệu chứng nhiễm trùng toàn thân hoặc biểu hiện rối
loạn về số lượng các dịng tế bào máu. Trước năm 1991, chẩn đốn HCTBM
chủ yếu dựa vào đặc tính mơ học của các mẫu sinh thiết hoặc tử thiết lấy từ
tủy xương, gan, lách, hạch [48],[89],[103]. Từ năm 1991, Hội mô bào thế giới
đề ra tiêu chuẩn chẩn đốn HCTBM khi bệnh nhân có đầy đủ 5 triệu chứng
lâm sàng và cận lâm sàng sau đây [57]:
1. Sốt
2. Lách to
3. Giảm  2 trong 3 dòng máu ngoại biên: (hemoglobin < 9 g/L, tiểu
cầu < 100.000/mm3, số lượng bạch cầu đa nhân trung tính < 1000/mm3)
4. Tăng triglyceride máu (triglyceride máu lúc đói  2 mmol/L hoặc  3
SD giá trị bình thường theo tuổi), và/hoặc giảm fibrinogen máu (fibrinogen 
1,5 g/L hoặc  3 SD).
5. Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương hoặc trong lách, hạch.
Không kèm bằng chứng bệnh ác tính khác.
Sau thời gian đó người ta nhận thấy vẫn có một số bệnh nhân HCTBM
có các triệu chứng âm ỉ, khơng điển hình hoặc khơng có đầy đủ 5 tiêu chí nêu
trên. Mặt khác, nhiều trường hợp HCTBM nhưng các triệu chứng xuất hiện
muộn, khi có đủ các tiêu chí chẩn đốn thì bệnh đã đến giai đoạn trầm trọng.
Với các phát triển về sinh học phân tử, một số đột biến gen liên quan tới
HCTBM như các đột biến gen tại vị trí 9q21.3-22, gen PRF1, gen UNC13D,
gen STX11, và gen STXBP2 được nhận diện cho phép chẩn đốn sớm ca

bệnh. Vì vậy, Hiệp hội đã có những thay đổi và bổ sung tiêu chuẩn chẩn đoán
như sau:

.


.

12

Tiêu chuẩn chẩn đốn HCTBM theo Hội mơ bào thế giới năm 2004
(HLH-2004) [56].
HCTBM được chẩn đốn khi có ít nhất 1 trong 2 nhóm tiêu chuẩn sau:
* Nhóm tiêu chuẩn về sinh học phân tử: Người bệnh được chẩn đốn
HCTBM ngun phát khi phát hiện có đột biến một trong số các gen đặc hiệu:
PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 mà khơng nhất thiết thỏa tất cả các tiêu
chí chẩn đốn về lâm sàng và cận lâm sàng khác.
* Nhóm tiêu chuẩn về lâm sàng và xét nghiệm: Khi triệu chứng lâm sàng và
xét nghiệm thỏa ít nhất 5 trong 8 tiêu chí sau:
1. Sốt
2. Lách to
3. Giảm  2 trong 3 dòng máu ngoại biên (hemoglobin< 9 g/L, tiểu cầu
<100.000/mm3, số lượng bạch cầu hạt trung tính< 1000/mm3).
4. Tăng triglyceride máu (triglyceride máu lúc đói  3 mmol/L hay ≥
265 mg/dL) và/hoặc giảm fibrinogen máu (fibrinogen  1,5 g/L).
5. Ferritin >500 ug/L.
6. Tế bào giết tự nhiên giảm hoặc mất hoạt tính.
7. CD25 hịa tan (Interleukin-2 receptor) ≥ 2400 IU/ml.
8. Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương hoặc trong lách, hạch.
Khơng kèm bằng chứng bệnh ác tính khác.

So sánh với tiêu chí chẩn đốn năm 1991, tiêu chí năm 2004 [56] có
một số điều chỉnh như sau:
- Tiêu chí về triglycerid máu thay đổi, nâng từ 2 mmol/L lên thành 3
mmol/L.
- Bổ sung thêm 3 tiêu chí mới: hoạt tính của tế bào giết tự nhiên giảm
hoặc mất, ferritin máu trên 500 mg/L (độ nhạy 84%) và CD25 hòa tan trên
2400 IU/ml (độ nhạy 93%).

.


.

13

Như vậy, từ năm 2004, chẩn đoán HCTBM được mở rộng hơn dựa vào
tiêu chuẩn chẩn đoán về sinh học phân tử, hoặc bệnh nhân có đủ 5 trong 8 tiêu
chí nêu trên. Nhờ đó, giảm thiểu bỏ sót các trường hợp HCTBM khơng điển
hình và tăng khả năng phát hiện sớm các trường hợp triệu chứng xuất hiện
muộn.
Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH-2004 dựa chủ yếu vào các nghiên cứu về
HCTBM di truyền ở trẻ em. Đối với bệnh nhân người lớn, trong 8 tiêu chí
chẩn đốn này có nhiều triệu chứng gặp trong cả nhiễm khuẩn huyết và sốc
nhiễm khuẩn như sốt, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm
fibrinogen máu và tăng triglyceride máu [140].
1.2. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM
Triệu chứng lâm sàng của HCTBM thường không đặc hiệu, với biểu
hiện cấp tính hoặc bán cấp kéo dài từ 1 đến 4 tuần. Nổi bật nhất là sốt cao liên
tục trên 38,50C và gan, lách, hạch to. Sốt thường là triệu chứng đầu tiên, đơi
khi kéo dài, khơng tìm ra ngun nhân, được xếp vào nhóm sốt khơng rõ

ngun nhân [72]. Một phần tư các trường hợp HCTBM ở người lớn có triệu
chứng không đặc hiệu ở da như hồng ban, phù, mảng hoặc chấm xuất huyết
[99]. Một nửa số bệnh nhân có tổn thường nhiều cơ quan nội tạng, tiến triển
đến suy đa cơ quan, cần phải điều trị ở khoa Hồi sức tích cực. Gần 60% số
bệnh nhân có thay đổi chức năng gan với các triệu chứng như vàng da, báng
bụng, bệnh não gan. Tổn thương phổi thường gây ra các triệu chứng như ho,
khó thở, suy hơ hấp, nhất là những trường hợp HCTBM liên quan đến vi rút.
Triệu chứng đường tiêu hóa trong HCTBM cũng khơng đặc hiệu, chiếm 18%,
gồm tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng hoặc xuất huyết tiêu hóa. Các triệu
chứng ở hệ thần kinh như hôn mê, co giật, viêm màng não, viêm não-tủy, xuất
huyết não chiếm 25% các trường hợp HCTBM. Trong một nghiên cứu đoàn
hệ về HCTBM, bất thường về thần kinh gặp ở 37% bệnh nhân với các biểu
hiện đa dạng từ liệt các dây thần kinh sọ đến rối loạn tri giác và biểu hiện này

.


.

14

có ý nghĩa tiên lượng xấu [59]. Tổn thương thận thường gặp là suy thận cấp
hoặc hội chứng thận hư [99]. Triệu chứng của bệnh nhân HCTBM rất đa
dạng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, quan trọng nhất là triệu chứng
của bệnh nền, các nhiễm trùng liên quan và các biến chứng của HCTBM. Sau
đây (bảng 1.3) là tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng thường gặp của 775 bệnh
nhân HCTBM ở người lớn [99].
Bảng 1.3: Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM
Triệu chứng lâm sàng

Tỷ lệ %

Sốt

96

Lách to

69

Gan to

67

Hạch to

33

Phát ban

25

Triệu chứng thần kinh

25

Triệu chứng đường tiêu hóa

18

Tổn thương thận

16

Triệu chứng hơ hấp

42

Triệu chứng cận lâm sàng
Thiếu máu, Hb<9 g/dl

67

Giảm tiểu cầu<100.000/mm3

78

Giảm bạch cầu hạt <1000/mm3

42

Tăng Triglyceride>3 mmol/L

42

Giảm fibrinogen máu<1,5 g/L

48

Giảm Na+ máu< 135 mmol/L

78

Tăng men Transaminase (AST và ALT)>40 IU/L

57

Tăng lactate dehydrogenase >500 IU/L

78

Tăng ferritin máu>500 ug/L

90

Tủy đồ có hình ảnh thực bào máu

85

"Nguồn: Ramos-Casals M et al, 2014" [99].

.


.

15

Mặc dù HCTBM có nhiều biểu hiện khác nhau nhưng không phải tất cả
các triệu chứng nêu trên đều nằm trong tiêu chuẩn chẩn đốn HCTBM. Mơ tả

các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong HCTBM ở bệnh nhân người
lớn ở từng loại nhiễm trùng khác nhau chẳng những giúp chẩn đốn HCTBM
và cịn giúp chẩn đốn các nguyên nhân liên quan đến hội chứng này.
1.3. Đột biến gen PRF1 và UNC13D ở bệnh nhân HCTBM
Hơn một thập kỷ vừa qua, các nghiên cứu trong lĩnh vực di truyền và
sinh lý bệnh về HCTBM đã tăng thêm nhiều hiểu biết về bệnh lý này. Qua đó
góp phần cải thiện đáng kể dự hậu của bệnh [133]. Có nhiều kiểu đột biến gen
khác nhau (bảng 1.1), nhưng tất cả đều đưa đến một kiểu hình phổ biến là suy
giảm chức năng của tế bào giết tự nhiên và tế bào lympho T gây độc, từ đó
tạo điều kiện thuận lợi cho việc xuất hiện HCTBM. Chức năng của các tế bào
gây độc suy giảm càng nặng thì bệnh xuất hiện càng sớm và lâm sàng càng
trầm trọng [110].
HCTBM nguyên phát có thể chia làm 2 phân nhóm: HCTBM mang
tính gia đình (Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis, viết tắt FHL):
đây là bệnh di truyền lặn và hội chứng thiếu hụt miễn dịch gồm hội chứng
Chediak-Higashi, hội chứng Griscelli 2 và hội chứng hội chứng tăng sinh
lympho liên kết với nhiễm sắc thể X (bảng 1.1). Đối với HCTBM có tính gia
đình, biểu hiện chủ yếu là triệu chứng của HCTBM. Trong khi đó hội chứng
thiếu hụt miễn dịch, triệu chứng của HCTBM khơng phải lúc nào cũng hiện
diện mặc dù đây có thể là triệu chứng khởi phát bệnh [71].
Hiện tại có bốn đột biến gen đã được xác định liên quan HCTBM
nguyên phát và một locus gen nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 9, có
liên quan nhưng chưa xác định được gen cụ thể (bảng 1.1). Với việc xác định
đột biến các gen PRF1, UNC13D, STX11 và STXBP2 trong HCTBM ngun
phát, chẩn đốn bệnh lý của gen có thể lên đến 40%-80% số bệnh nhân

.