Tỉ suất mới mắc bệnh võng mạc đái tháo đường ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 theo dõi 10 năm

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH
-------------

NGUYỄN NHẬT NAM

TỈ SUẤT MỚI MẮC
BỆNH VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2
THEO DÕI 10 NĂM

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

TP. HỒ CHÍ MINH - 2019
.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH
-------------

NGUYỄN NHẬT NAM

TỈ SUẤT MỚI MẮC
BỆNH VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2
THEO DÕI 10 NĂM

Chuyên ngành: NỘI TIẾT
Mã số: NT 62 72 20 15

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS.BS NGUYỄN THY KHUÊ
TP. HỒ CHÍ MINH - 2019
.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ cơng trình
nghiên cứu nào khác.

TP. Hồ Chí Minh, ngày 01 tháng 06 năm 2019
Người thực hiện đề tài

Nguyễn Nhật Nam

.


.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ................................................................................... i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH-VIỆT ................................................................. ii
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ iii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ .......................................................................................... iv
DANH MỤC SƠ ĐỒ .................................................................................................v
DANH MỤC HÌNH................................................................................................. vi
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
MỤC TIÊU ................................................................................................................3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................4
1.1. Tình hình đái tháo đường tại Việt Nam ...............................................................4
1.2. Bệnh võng mạc đái tháo đường ...........................................................................4
1.2.1. Định nghĩa ....................................................................................................4
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh ..........................................................................................5
1.2.3. Các hình thái tổn thương trong bệnh võng mạc đái tháo đường ................11
1.2.4. Phân độ bệnh võng mạc đái tháo đường .....................................................16
1.2.5. Các yếu tố nguy cơ của Bệnh võng mạc đái tháo đường ...........................18
1.3. Các nghiên cứu về tỉ suất mới mắc bệnh võng mạc đái tháo đường..................21
1.3.1. Thế giới.......................................................................................................21
1.3.2. Việt Nam ....................................................................................................22
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................24
2.1. Thiết kế nghiên cứu ...........................................................................................24
2.2. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................24

2.3. Tiêu chuẩn chọn mẫu .........................................................................................24
2.3.1. Tiêu chuẩn nhận vào ...................................................................................24
2.3.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................................24
2.4. Quy trình theo dõi ..............................................................................................25
2.5. Quy trình khám mắt ...........................................................................................26

.


.

2.6. Cỡ mẫu tối thiểu.................................................................................................26
2.7. Phương pháp chọn mẫu......................................................................................27
2.8. Thu thập số liệu ..................................................................................................27
2.9. Biến số nghiên cứu.............................................................................................28
2.9.1. Biến định lượng ..........................................................................................28
2.9.2. Biến định tính .............................................................................................31
2.9.3. Biến số đưa vào mơ hình phân tích sống cịn .............................................34
2.9.4. Kết quả đầu ra của phân tích sống cịn .......................................................35
2.10. Xử lý số liệu .....................................................................................................35
2.10.1. Nhập liệu ..................................................................................................35
2.10.2. Xử lý thống kê ..........................................................................................35
2.10.3. Trình bày số liệu .......................................................................................35
2.10.4. Phân tích thống kê ....................................................................................35
2.10.5. Xây dựng mơ hình hồi quy .......................................................................36
2.11. Y đức trong nghiên cứu ...................................................................................37
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................38
3.1. Phác thảo kết quả nghiên cứu ............................................................................38
3.2. Đặc điểm cơ bản của dân số...............................................................................39
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng .....................................................................................39

3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ...............................................................................40
3.3. Bệnh võng mạc đái tháo đường .........................................................................40
3.3.1. Tỉ suất mới mắc ..........................................................................................40
3.3.2. Phân loại tổn thương võng mạc tại thời điểm phát hiện .............................42
3.3.3. Phân tích đơn biến ......................................................................................43
3.3.4. Phân tích đa biến ........................................................................................45
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................50
4.1. Đặc điểm cơ bản của dân số...............................................................................50
4.1.1. Nhân trắc ....................................................................................................50
4.1.2. Thói quen hút thuốc ....................................................................................51
4.1.3. Đái tháo đường ...........................................................................................51
4.1.4. Bệnh đồng mắc ...........................................................................................53

.


.

4.2. Bệnh võng mạc đái tháo đường .........................................................................57
4.2.1. Tỉ suất mới mắc ..........................................................................................57
4.2.2. Phân loại tổn thương võng mạc tại thời điểm phát hiện .............................60
4.2.3. Phân tích đơn biến ......................................................................................61
4.2.4. Phân tích đa biến ........................................................................................64
4.3. Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu .............................................................71
4.3.1. Điểm mạnh .................................................................................................71
4.3.2. Hạn chế .......................................................................................................72
KẾT LUẬN ..............................................................................................................75
KIẾN NGHỊ.............................................................................................................76
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TÊN VIẾT TẮT

TÊN ĐẦY ĐỦ

BN

Bệnh nhân

BVM

Bệnh võng mạc

ĐTĐ

Đái tháo đường

UCMC

Ức chế men chuyển

UCTT

Ức chế thụ thể angiotensin II

eGFR

Estimated glomerular filtration rate

HDL-C

High-density lipoprotein cholesterol

LDL-C

Low-density lipoprotein cholesterol

.


.

ii

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH-VIỆT
TÊN TIẾNG ANH

TÊN TIẾNG VIỆT

Advanced glycation end products

Các sản phẩm glycat hoá bền vững

Cotton wool spots

Xuất tiết dạng bông

Estimated glomerular filtration rate

Độ lọc cầu thận ước đốn

Exudates

Xuất tiết

Intraretinal microvascular
abnormalities

Bất thường vi mạch nội võng mạc

Microaneurysms

Vi phình mạch

Neovasculization

Tân mạch

Retinal hemorrhages

Xuất huyết võng mạc

Venous beading

Tĩnh mạch thắt dạng chuỗi

.


.

iii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân độ bệnh võng mạc đái tháo đường ..................................................17
Bảng 1.2: Phân độ phù hoàng điểm đái tháo đường ................................................17
Bảng 3.1: Các đặc điểm lâm sàng ............................................................................39
Bảng 3.2: Các đặc điểm cận lâm sàng ......................................................................40
Bảng 3.3: Bảng sống cịn..........................................................................................41
Bảng 3.4: Sự khác biệt giữa nhóm Có và Không bệnh võng mạc đái tháo đường ..43
Bảng 3.5: Sự khác biệt tỉ suất mới mắc 10 năm giữa các phân nhóm......................44
Bảng 3.6: Mơ hình hồi quy đa biến A ......................................................................45
Bảng 3.7: Hệ số phóng đại phương sai ....................................................................47
Bảng 3.8: Mơ hình hồi quy đa biến D ......................................................................48
Bảng 4.1: Sự khác biệt giữa nhóm Có và Khơng sử dụng insulin ...........................67
Bảng 4.2: Sự khác biệt giữa nhóm Có và Khơng sử dụng UCMC/UCTT trên BN
tăng huyết áp .............................................................................................................69
Bảng 4.3: Sự khác biệt giữa nhóm Có và Khơng sử dụng statin trên BN rối loạn
lipid máu ...................................................................................................................70

.

.

iv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Tỉ suất mới mắc mỗi năm bệnh võng mạc đái tháo đường..................41
Biểu đồ 3.2: Đường Kaplan-Meier về bệnh võng mạc đái tháo đường ...................42
Biểu đồ 3.3: Phân độ bệnh võng mạc đái tháo đường tại thời điểm phát hiện.........42
Biểu đồ 3.4: Tỉ số nguy hại hiệu chỉnh của các yếu tố nguy cơ ...............................49

.


.

v

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Lưu đồ nghiên cứu ..................................................................................25
Sơ đồ 2.2: Quy trình tuyển bệnh và theo dõi nghiên cứu .........................................26
Sơ đồ 3.1: Phác thảo kết quả nghiên cứu .................................................................38

.


.

vi

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Con đường polyol ......................................................................................5
Hình 1.2: Các sản phẩm glycat hóa bền vững............................................................6
Hình 1.3: Cơ chế gây tổn thương của VEGF ...........................................................10
Hình 1.4: Hai dạng vi phình mạch ...........................................................................11
Hình 1.5: Xuất huyết võng mạc dạng ngọn lửa .......................................................12
Hình 1.6: Xuất huyết võng mạc dạng đốm và vết ....................................................12
Hình 1.7: Xuất tiết võng mạc ...................................................................................13
Hình 1.8: Xuất tiết dạng bơng ..................................................................................13
Hình 1.9: Tĩnh mạch thắt dạng chuỗi .......................................................................14
Hình 1.10: Bất thường vi mạch nội võng mạc .........................................................14
Hình 1.11: Tân mạch đĩa thị.....................................................................................15
Hình 1.12: Tân mạch ngồi đĩa thị kèm dải xơ ........................................................15
Hình 1.13: Phù hồng điểm ở các mức độ khác nhau ..............................................16

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh lý phổ biến, với số người mắc ước tính năm
2017 theo Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế khoảng 8,8% dân số tồn cầu, tương
ứng 424,9 triệu người, dự đốn có thể tăng đ ến 628,6 triệu người vào năm 2045
[34]. Trong số đó, đái tháo đường típ 2 là thể thường gặp nhất, chiếm xấp xỉ 90%
tổng số bệnh nhân (BN) [11]. Đái tháo đường típ 2 mang đặc điểm khởi phát chậm,
các triệu chứng ít rõ ràng và khó xác định được thời gian bắt đầu mắc bệnh thực sự.
Do vậy, tồn tại một tỉ lệ BN nhất định trong dân số khơng được chẩn đốn cũng như

điều trị kịp thời, dẫn đến sự tiến triển thầm lặng của các biến chứng mạn tính theo
thời gian, bao gồm biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ.
Những biến chứng mạch máu nhỏ do đái tháo đường thường được đề cập là bệnh
thần kinh, bệnh thận và bệnh võng mạc đái tháo đường. Bệnh võng mạc thực chất là
một nhóm nhỏ, nằm trong phổ bệnh lớn hơn có tên gọi bệnh lý mắt do đái tháo
đường, bao gồm đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp, bệnh võng mạc và phù hoàng
điểm. Bệnh lý mắt do đái tháo đường là một trong những nguyên nhân gây mất thị
lực ở người trưởng thành trong đ ộ tuổi lao đ ộng [24]. Bệnh lý mắt do đái tháo
đường nói chung và bệnh võng mạc đ ái tháo đư ờng nói riêng gây ảnh hưởng
nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống, cũng như làm tăng gánh nặng kinh tế cho
bản thân người bệnh, gia đ ình và cả hệ thống y tế của các quốc gia. Nhiều thử
nghiệm lâm sàng lớn cho thấy ảnh hưởng rõ rệt của đái tháo đường lên biến chứng
võng mạc, đặc biệt khi đường huyết khơng được kiểm sốt tốt, điển hình là nghiên
cứu UKPDS ở 23 trung tâm tại Anh với thời gian tuyển bệnh từ 1977 đ ến 1991
[50]. Ngoài ra, một số đặc điểm đi kèm chẳng hạn như tăng huyết áp đã được chứng
minh là yếu tố nguy cơ gây khởi phát và tiến triển bệnh võng mạc đái tháo đường,
đồng nghĩa với việc đưa huyết áp về mục tiêu điều trị có thể giúp làm giảm các
nguy cơ này [38], [78].

.


.

2

Một vài kết quả thống kê cho thấy tỉ lệ hiện mắc của bệnh võng mạc đái tháo
đường ở mọi giai đoạn là khoảng 25% đến 35% số bệnh nhân đái tháo đường, riêng
bệnh võng mạc tăng sinh gây đe dọa thị lực chiếm 7% [1], [53]. Những khảo sát này
cũng tìm ra được một số yếu tố liên quan với quá trình khởi phát và tiến triển biến

chứng, tuy nhiên do thiết kế cắt ngang mô tả, các tác giả chưa kết luận được mối
quan hệ nhân quả giữa yếu tố nguy cơ giả định và diễn tiến bệnh. Bên cạnh đó, số
liệu về tỉ suất mới mắc của bệnh võng mạc đái tháo đường còn tương đối hạn chế.
Các cơng trình đa số đều được tiến hành ở đối tượng bệnh nhân người da trắng ở
Anh hoặc Mỹ [50], [64], [66], [67], [71], [79], [80]. Trên dân số châu Á nói chung
và Việt Nam nói riêng, những dữ liệu tương tự cịn chưa được cơng bố nhiều, chỉ
tập trung chủ yếu khảo sát tại quần thể người Trung Quốc [40], [68], [96]. Với mức
độ phổ biến và gánh nặng của biến chứng này cũng như sự thiếu dữ liệu khảo sát
trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 người Việt Nam, chúng tôi quan tâm và đặt ra
câu hỏi về tỉ suất mới mắc bệnh võng mạc đái tháo đường theo dõi trong vòng 10
năm và các yếu tố nguy cơ ở dân số bệnh nhân nói trên tại một phịng khám chun
khoa nội tiết, từ đó có cái nhìn tổng quan về tiến trình xuất hiện biến chứng võng
mạc, cũng như cơ sở khoa học để giúp nhận diện sớm và quản lý các đặc điểm góp
phần gây khởi phát biến chứng này.

.


.

3

MỤC TIÊU
1. Khảo sát tỉ suất mới mắc bệnh võng mạc đái tháo đường ở bệnh nhân đái tháo
đường típ 2 theo dõi 10 năm.
2. Khảo sát các yếu tố nguy cơ của bệnh võng mạc đái tháo đường, bao gồm tuổi,
giới, chỉ số khối cơ thể, thói quen hút thuốc lá, thời gian mắc đái tháo đường, tăng
huyết áp, rối loạn lipid máu, bệnh tim mạch xơ vữa, bệnh thận mạn, thiếu máu;
thuốc sử dụng bao gồm insulin, ức chế men chuyển/ức chế thụ thể angiotensin II
(UCMC/UCTT), thuốc hạ lipid máu (statin, fibrate); giá trị trung bình của huyết áp

tâm thu, huyết áp tâm trương, HbA1C, cholesterol toàn phần, high-density
lipoprotein cholesterol (HDL-C), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C),
triglyceride, dung tích hồng cầu, đ ộ lọc cầu thận ư ớc đ oán (eGFR), tỉ số
albumin/creatinine niệu.

.


.

4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tình hình đái tháo đường tại Việt Nam
Theo Atlas được công bố bởi Liên đồn ĐTĐ Quốc tế vào năm 2017, Việt Nam
thuộc nhóm quốc gia nằm ở Tây Thái Bình Dương. Đây là khu vực địa lý có tỉ lệ
ĐTĐ khá cao so với các vùng lãnh thổ khác trên thế giới - khoảng 9,5%. Cũng theo
tổ chức nói trên, con số này cụ thể tại Việt Nam vào năm 2017 là 5,5% [34]. Dữ liệu
này tương tự như kết quả của Dự án Quốc gia phòng chống ĐTĐ do Bệnh viện Nội
tiết trung ương chủ trì, khảo sát trên hơn 11.000 người và công bố lần đầu tiên vào
năm 2014, với tỉ lệ hiện mắc ĐTĐ là 5,4%. Về mức chi phí điều trị thực tế tại Việt
Nam, Đặng Lê Nguyên Tú cùng cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu cắt ngang mô
tả tại các bệnh viện ở TP. HCM, cho thấy số tiền phải chi trả trung bình hàng năm
tính theo đ ầu người là 246 USD, chiếm 12% thu nhập bình quân đ ầu người cùng
thời điểm [59]. Như vậy có thể thấy, ĐTĐ thực sự là một gánh nặng cả về mặt y tế
lẫn kinh tế cho người bệnh, thân nhân và toàn thể cộng đồng.

1.2. Bệnh võng mạc đái tháo đường
1.2.1. Định nghĩa
Bệnh võng mạc là những tổn thương ở mạch máu nhỏ của võng mạc do nhiều

nguyên nhân khác nhau, trong đ ó tăng huyết áp và ĐTĐ thường đư ợc nhắc đ ến
nhiều nhất. Hai bệnh lý này gây nên một số dạng tổn thương điển hình riêng biệt.
Cụ thể, biểu hiện của tăng huyết áp lên võng mạc là dấu ấn của xơ vữa động mạch
giai đoạn đầu, chẳng hạn như tiểu động mạch co nhỏ hay bắt chéo động-tĩnh mạch
(dấu Salus Gunn). Trong khi đó, ĐTĐ đặc trưng bởi các vi phình mạch, kèm hoặc
khơng kèm hình ảnh xơ vữa động mạch. Trong phạm vi đề tài này, chúng tơi chỉ tập
trung tìm hiểu và bàn luận về BVMĐTĐ.
BVMĐTĐ là bệnh lý của vi mạch võng mạc, tiến triển mạn tính và có khả năng
đe dọa thị lực, liên quan đến tình trạng tăng đường huyết kéo dài [74].

.


.

5

1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
1.2.2.1. Con đường polyol
Khi đường huyết cao, enzyme aldose reductase có trong võng mạc tiêu thụ năng
lượng NADPH để chuyển hóa lượng đường dư này thành sorbitol, sau đó thêm một
bước nữa, tạo ra fructose dưới tác dụng của enzyme sorbitol dehydrogenase.
Sorbitol không thấm với màng tế bào nên tích tụ lại ở nội bào, gây nên những tổn
thương về thẩm thấu đối với tế bào võng mạc [55]. Đồng thời, fructose cũng là cơ
chất, được biến đ ổi tạo ra nhiều thành tố chuyển hoá trung gian như frutose-3phosphate hay 3-deoxyglucosone, cuối cùng dẫn đ ến sự hình thành các sản phẩm
glycat hóa bền vững bất lợi [20]. Mặt khác, NADPH vốn cần thiết cho đáp ứng bảo
vệ chống stress oxy hóa của glutathione, nay bị tiêu thụ cạn kiệt dẫn đến giảm hoạt
tính có lợi này của glutathione trên mạch máu [75]. Như vậy, tổng hợp nhiều yếu tố
nói trên gây hậu quả cuối cùng là tổn thương võng mạc ở BN có đường huyết cao
kéo dài (Hình 1.1). Đây cũng là cơ sở để phát triển nhóm thuốc ức chế aldose

reductase (ranirestat) nhằm ngăn ngừa biến chứng mắt và thần kinh trên BN ĐTĐ.
Tuy nhiên, các nghiên cứu mới chỉ giới hạn ở mơ hình thực nghiệm và kết quả cịn
chưa thống nhất [77], [89].

Hình 1.1: Con đường polyol
(Nguồn: Ophthalmology 2013 [91])

.


.

6

1.2.2.2. Các sản phẩm glycat hóa bền vững (Advanced glycation end products)
Đây là những phân tử được tạo ra do phản ứng khử của glucose với các gốc
amino tự do trong protein, lipid hay nucleic acid, phản ứng nói trên không thông
qua enzyme xúc tác. Trước khi chuyển thành sản phẩm cuối cùng, con đường này
còn đi qua một số hoạt chất trung gian như base Schiff hoặc Amadori (Hình 1.2).
Tác hại của chúng bắt nguồn từ khả năng hình thành liên kết chéo cộng hóa trị giữa
protein với nhau, làm thay đổi cấu trúc lẫn chức năng protein ở chất nền ngoại bào,
màng đáy và thành mạch. Riêng sản phẩm glycat hố bền vững cịn gắn lên các thụ
thể để kích hoạt hiện tượng tiền viêm và oxy hóa. Chất hố học này được tìm thấy
trong mạch máu võng mạc ở BN ĐTĐ và nồng độ của chúng có tương quan với độ
nặng BVM [42]. Đây là cơ sở để phát triển nhóm thuốc ức chế thành lập sản phẩm
glycat hoá bền vững (aminoguanidine, pyridoxamine) [8] hoặc thuốc bẻ gãy liên kết
chéo giữa chúng với các protein (Alagebrium) [95], nhằm ngăn ngừa sự khởi phát
và tiến triển của BVMĐTĐ. Tuy nhiên, hiệu quả thực sự của những phân tử thuốc
mới này chưa được chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng.

Hình 1.2: Các sản phẩm glycat hóa bền vững
(Nguồn: Ophthalmology 2013 [29])

.


.

7

1.2.2.3. Hoạt hóa protein kinase C
Protein kinase C là một họ enzyme, trong đó dạng đồng phân b1/2 có liên quan
chặt chẽ đến sự tiến triển của biến chứng võng mạc ĐTĐ. Khi đường huyết cao,
dòng glucose đi vào quá trình đường phân tăng, dẫn đến sự tân tạo diacylglycerol và
kích hoạt protein kinase C. Enzyme này đóng vai trị chất trung gian truyền tin của
dịng thác tín hiệu cho nhiều hiện tượng khác nhau, ví dụ như tổng hợp protein
ngoại bào, kết tập bạch cầu, hoạt hóa cũng như tăng sinh tế bào nội mơ, tăng tính
thấm nội mơ, co cơ trơn, thay đổi huyết động mạch máu võng mạc và tổng hợp yếu
tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) [23]. Đây là cơ sở để phát triển nhóm
thuốc ức chế protein kinase C-b1/2 (ruboxistaurin) trong điều trị BVMĐTĐ với hy
vọng giảm thiểu nguy cơ mất thị lực [61].
1.2.2.4. Thay đổi huyết động
Cả nghiên cứu Wisconsin và công trình UKPDS đều cho thấy vai trị đáng kể của
huyết áp đối với tiến triển BVM tăng sinh [27], [38], [78]. Có hai cơ chế được đề
xuất đ ể lý giải điều này. Thứ nhất, huyết áp cao cùng hiện tượng tăng tưới máu
võng mạc gây kéo căng cơ học và tạo nên lực xé trên tế bào nội mô, dẫn đến rối
loạn chức năng nội mô [30]. Thứ hai, khi huyết áp thay đ ổi, hệ thần kinh-nội tiết
phụ trách điều hòa huyết áp của cơ thể đáp ứng theo và trở thành một yếu tố độc lập
trong cơ chế bệnh sinh của BVMĐTĐ, nổi bật trong đó là vai trò của hệ reninangiotensin-aldosterone [52]. Tác giả Patel và cộng sự đã tìm ra rằng lưu lượng máu
võng mạc giảm xuống rõ rệt sau trị liệu với laser quang đơng, có thể do thay đổi cơ

chế tự điều hịa huyết động bất lợi tại chỗ [76]. Đây là cơ sở để laser quang đông trở
thành một trong những phương pháp điều trị BVMĐTĐ chủ đạo, có hiệu quả cho
đến hiện nay.

.


.

8

1.2.2.5. Hệ renin-angiotensin-aldosterone
Các phân tử tín hiệu và thụ thể trong hệ thể dịch này chẳng hạn như renin, men
chuyển I, II và thụ thể angiotensin đều biểu hiện cao ở võng mạc của BN mắc BVM
tăng sinh [39], [52]. Nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn cho thấy hiệu quả của
candesartan, losartan hoặc enalapril trong việc giảm tỉ suất mới mắc cũng như giảm
tiến triển BVM trên cả BN ĐTĐ típ 1 lẫn típ 2 [13], [62], [70]. Điều này có thể do
các thuốc nói trên ngăn chặn sự tân tạo mạch máu, một dấu chứng của BVM giai
đoạn tăng sinh. Đây là cơ sở cho thấy tầm quan trọng của thuốc ức chế hệ reninangiotensin-aldosterone như một phương thức trị liệu mới dành cho BVMĐTĐ.
1.2.2.6. Hiện tượng viêm và kết tập bạch cầu
Hiện tượng viêm có thể ở mức độ dưới lâm sàng và là hậu quả của nhiều tác nhân
như tình trạng tăng đư ờng huyết, stress oxy hóa, sản phẩm glycat hố bền vững
cũng như tăng huyết áp. Bản thân sự viêm ở võng mạc lại tiếp tục kích hoạt những
dịng thác tín hiệu khác, kết cục gây tăng áp lực nội nhãn, hình thành các mạch máu
mới nhưng kém bền và tăng tính thấm, dẫn tới dễ xuất huyết trong võng mạc. Hiện
tượng thứ hai thường đi kèm song song với viêm là kết tập bạch cầu, hệ quả của
việc kích hoạt các cytokine tiền viêm. Kết tập bạch cầu được coi như một thành tố
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của biến chứng võng mạc, làm cho mao mạch tại
đây dễ tắc nghẽn và đưa dến chết tế bào. Đây cũng là cơ sở để sử dụng thuốc kháng
viêm trong điều trị BVMĐTĐ, bao gồm corticosteroid như triamcinolone,

flucinolone, dexamethasone (tiêm nội nhãn), kháng viêm không steroid tại chỗ như
nepafenac hay kháng thể kháng TNF-a [51], [63], [94]. Tuy nhiên các thuốc này
còn nhiều tác dụng ngoại ý chưa mong muốn, chẳng hạn tăng nhãn áp hay viêm nội
nhãn, nên chỉ định điều trị còn khá giới hạn.

.


.

9

1.2.2.7. Stress oxy hóa
Stress oxy hóa được định nghĩa như sự mất cân bằng giữa các gốc tự do oxy hóa
và những cơ chế bảo vệ chống oxy hóa của cơ thể. Đây là một hiện tượng quan
trọng trong tiến trình khởi phát biến chứng mạch máu nhỏ ở BN ĐTĐ, trong đó có
BVM [57]. Các gốc tự do nói trên sinh ra do tình trạng đường huyết tăng cao kéo
dài khơng kiểm sốt. Mặt khác, những cơ chế chống oxy hóa tại võng mạc như một
số tác nhân khử (thioredoxin, glutathione, vitamin E) hay enzyme (thioredoxin
reductase, glutathione peroxidase, superoxide dismutases và catalase) đều bị suy
giảm. Hậu quả cuối cùng là sự thay đổi cấu trúc của hệ phân tử cấu thành võng mạc
và dẫn đến tổn thương tế bào hoặc mô. Đây là cơ sở của ý tưởng sử dụng các chất
chống oxi hóa để ngăn ngừa BVMĐTĐ [84]. Mặc dù những thuốc này mang đ ến
một số lợi ích nhất định nhưng vẫn chưa có bằng chứng ủng hộ từ các thử nghiệm
lâm sàng đáng tin cậy.
1.2.2.8. Yếu tố tăng trưởng
Sự tham gia của yếu tố tăng trưởng vào cơ chế bệnh sinh BVMĐTĐ được gợi ý
từ những quan sát trên lâm sàng, cụ thể bệnh thường tiến tiển ở tuổi dậy thì, trong
khi những em bé thiếu hormone tăng trưởng kèm ĐTĐ ít khi mắc BVM nặng. Hiện
nay, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều yếu tố tăng trưởng được cho là liên quan đến

BVMĐTĐ, chẳng hạn như bFGF, IGF-1, EGF, VEGF, PDGF và TNF-b2, trong đó
VEGF là phân tử được tập trung khảo sát nhiều nhất. Một mặt, VEGF gây tăng tính
thấm thành mạch và phá vỡ hàng rào máu-võng mạc, dẫn đến xuất huyết hay xuất
tiết (đặc đi ểm của BVM không tăng sinh và phù hoàng đi ểm). Mặc khác, VEGF
tham gia vào q trình tân tạo mạch máu thơng qua tương tác với angiotensin II
(đặc điểm của BVM tăng sinh). Như vậy các yếu tố tăng trưởng nói chung và VEGF
nói riêng liên hệ với tất cả giai đo ạn của biến chứng võng mạc ĐTĐ (Hình 1.3).
Đây là cơ sở của liệu pháp octreotide (ức chế tiết hormone tăng trưởng) hay đ ốt
cuống tuyến yên (cắt đứt nguồn tiết hormone tăng trưởng) trong quá khứ và kháng
thể kháng VEGF đang được nghiên cứu nhiều ở thời điểm hiện tại [31], [65], [82].

.


.

10

Hình 1.3: Cơ chế gây tổn thương của VEGF
(Nguồn: Opthalmology 2013 [29])

1.2.2.9. Carbonic anhydrase
Họ enzyme carbonic anhydrase ở mắt cũng góp phần thúc đẩy tiến trình thay đổi
bệnh lý của VEGF khi nghiên cứu của Gao và cộng sự nhận thấy nồng độ enzyme
này trên BN ĐTĐ cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng [17]. Một số tác giả đã
công bố kết quả thử nghiệm lâm sàng chứng minh các thuốc ức chế carbonic
anhydrase (acetazolamide, benzolamide) có thể giảm tiến triển BVMĐTĐ và ngăn
ngừa mất thị lực [100], thông qua một vài giả thiết như giảm đáp ứng thể dịch, dãn
mạch, tăng lưu lượng máu đến mắt, ức chế kết tập tiểu cầu và giảm tính thấm thành
mạch [17].

1.2.2.10. Thối hóa thần kinh võng mạc
Ngồi thay đổi về mạch máu, cơ chế bệnh sinh BVMĐTĐ cịn có sự góp phần
của các tổn thương cấu trúc lẫn chức năng trên thần kinh võng mạc và một số tế bào
thần kinh như tế bào hạch hay tế bào đệm, điều này có thể xảy ra ngay cả trước khi
xuất hiện vi phình mạch [97].

.


.

11

1.2.3. Các hình thái tổn thương trong bệnh võng mạc đái tháo đường
1.2.3.1. Vi phình mạch (Microaneurysms)
Vi phình mạch là những túi phình ở thành mao mạch do sự giãn mao mạch tại vị
trí khơng có chu bào hay do sự hợp nhất hai cánh của quai mao mạch (Hình 1.4).
Hầu hết hiện tượng này xảy ra chủ yếu ở lớp nhân trong. Đây gần như là dấu hiệu
sớm nhất của BVMĐTĐ.
Vi phình mạch có thể tiến triển nặng thêm theo hai hướng: rò rỉ các thành phần
của huyết tương vào trong võng mạc do phá vỡ hàng rào máu-võng mạc hoặc tạo
huyết khối.
Mặc dù vi phình mạch được coi là hình ảnh đặc trưng của BVMĐTĐ nhưng ở
một số BN, dạng sang thương này có thể biểu hiện khơng rõ hoặc bị che khuất bởi
các dấu hiệu khác. Đây là lý do tác giả Cikamatana, trong nghiên cứu của mình, đã
đưa ra khái niệm “BVMĐTĐ nghi ngờ” (questionable diabetic retinopathy) mà
chúng tôi sẽ đề cập cụ thể hơn ở phần bàn luận phía sau [58].

Hình 1.4: Hai dạng vi phình mạch
(Nguồn: J Harry, G Mission, Clinical Ophthalmic Pathology, Butterworth-Heinemann, 2001 [43])

.


.

12

1.2.3.2. Xuất huyết võng mạc (Retinal hemorrhages)
Xuất huyết có thể mang nhiều hình dạng khác nhau tùy theo vị trí. Xuất huyết
trong lớp sợi thần kinh bắt nguồn từ các tiểu động mạch tiền mao mạch nằm nông
và tạo thành hình dạng ngọn lửa (flame) đặc trưng do cấu trúc tế bào của lớp này
(Hình 1.5). Ngược lại, xuất huyết trong các lớp ở giữa bắt nguồn từ đầu cuối mao
mạch, tạo nên dạng đốm và vết (dot and blot) (Hình 1.6).

Hình 1.5: Xuất huyết võng mạc dạng ngọn lửa
(Nguồn: J Harry, G Mission, Clinical Ophthalmic Pathology, Butterworth-Heinemann 2001 [43])

Hình 1.6: Xuất huyết võng mạc dạng đốm và vết
(Nguồn: J Harry, G Mission, Clinical Ophthalmic Pathology, Butterworth-Heinemann 2001 [43])

.


.

13

1.2.3.3. Xuất tiết (Exudates)
Khi có hiện tượng phù võng mạc khu trú mạn tính, xuất tiết (cịn gọi là “xuất tiết

cứng”) sẽ xuất hiện tại điểm tiếp giáp giữa võng mạc bình thường với vùng võng
mạc phù. Các tổn thương này nằm trong lớp rối ngoài, thành phần chủ yếu là
lipoprotein và nhiều đại thực bào chứa đầy lipid (Hình 1.7).

Hình 1.7: Xuất tiết võng mạc
(Nguồn: S Chen, Clinical Ophthalmic Pathology, Butterworth-Heinemann 2001 [43])

1.2.3.4. Xuất tiết dạng bông (Cotton wool spots)
Xuất tiết dạng bông (trước đây được gọi “xuất tiết mềm”) là sự tích tự các mảnh
vỡ tế bào trong lớp sợi thần kinh, xảy ra do thiếu máu cục bộ ở sợi trục (axons)
(Hình 1.8). Tổn thương này thường biểu hiện rõ ở phần võng mạc sau xích đạo do
lớp sợi thần kinh ở đây đủ dày để quan sát thấy được.

Hình 1.8: Xuất tiết dạng bơng
(Nguồn: J Harry, Clinical Ophthalmic Pathology, Butterworth-Heinemann 2001 [43])

.