Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy người lớn có đột biến gen flt3 itd tại bệnh viện truyền máu – huyết học thành phố hồ chí minh

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


HỒ CHÂU MINH THƢ

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY NGƢỜI LỚN
CÓ ĐỘT BIẾN GEN FLT3-ITD
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU – HUYẾT HỌC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ
Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu
Mã số: NT 62 72 25 01
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
BS CKII. PHÙ CHÍ DŨNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết
quả nêu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chƣa từng đƣợc cơng bố
trong bất kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.

Ngƣời làm nghiên cứu

HỒ CHÂU MINH THƢ

.


.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT.................................................................................... i
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ iii
DANH MỤC SƠ ĐỒ - BIỂU ĐỒ .............................................................................v
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................. vi
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................3
1.1. ĐỊNH NGHĨA ......................................................................................................3
1.2. LỊCH SỬ ..............................................................................................................3
1.3. DỊCH TỄ ..............................................................................................................4
1.4. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ ...................................................................................4
1.5. SINH LÝ BỆNH ..................................................................................................5
1.5.1. Sự tăng sinh khơng thích hợp .......................................................................6
1.5.2. Sự ngừng biệt hoá .........................................................................................7
1.5.3. Thoát khỏi sự chết theo chƣơng trình ...........................................................7

1.5.4. Sự tự làm mới ...............................................................................................7
1.5.5. Mất kiểm sốt chu kì tế bào ..........................................................................7
1.5.6. Bộ gen khơng ổn định ...................................................................................8
1.5.7. Sự phát tán tế bào ung thƣ ............................................................................8
1.6. ĐỘT BIẾN FLT3-ITD .........................................................................................8
1.6.1. Cấu trúc gen FLT3 ........................................................................................8
1.6.2. Cơ chế tự ức chế vùng cận màng ................................................................10
1.6.3. Đột biến FLT3-ITD trong bệnh BCCDT ....................................................10
1.6.4. Đột biến NPM1 trong nhóm BCCDT có đột biến FLT3-ITD ....................14
1.7. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG ..................................................................................15
1.7.1. Hội chứng suy tủy .......................................................................................15
1.7.2. Tổn thƣơng, xâm lấn ngoài tủy ...................................................................16
1.7.3. Triệu chứng tắc mạch do tăng bạch cầu .....................................................16

.


.

1.7.4. Triệu chứng do ly giải tế bào khối u ...........................................................16
1.8. ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC ....................................................................................16
1.8.1. Huyết đồ ......................................................................................................16
1.8.2. Xét nghiệm tủy xƣơng ................................................................................17
1.8.3. Di truyền tế bào và sinh học phân tử ..........................................................18
1.9. CHẨN ĐOÁN ....................................................................................................19
1.10. PHÂN LOẠI ....................................................................................................20
1.10.1. Phân loại theo FAB (French – American – British) .................................20
1.10.2. Phân loại theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2016 [10] ..................21
1.11. TIÊN LƢỢNG .................................................................................................22
1.12. ĐIỀU TRỊ .........................................................................................................24

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................27
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ................................................................................27
2.2. CỠ MẪU, ĐỊA ĐIỂM, THỜI GIAN NGHIÊN CỨU .......................................27
2.2.1. Dân số nghiên cứu ......................................................................................27
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu .....................................................................................28
2.2.3. Địa điểm nghiên cứu ...................................................................................28
2.2.4. Thời gian nghiên cứu ..................................................................................28
2.3. CÁC BƢỚC THỰC HIỆN.................................................................................28
2.3.1. Các xét nghiệm đƣợc tiến hành để khảo sát đột biến FLT3-ITD ...............30
2.3.2. Phác đồ điều trị, theo dõi ............................................................................34
2.4. PHƢƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU ......................................35
2.4.1. Nguồn số liệu ..............................................................................................35
2.4.2. Định nghĩa các biến số nghiên cứu .............................................................35
2.4.3. Xử lý và trình bày kết quả số liệu nghiên cứu ............................................38
2.5. VẤN ĐỀ Y ĐỨC ...............................................................................................38
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................39
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU .......................39
3.1.1. Tuổi .............................................................................................................39
3.1.2. Giới .............................................................................................................39
3.1.3. Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán ..........................................................40

.


.

3.1.4. Biểu hiện sinh học lúc chẩn đoán ...............................................................41
3.2. ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN FLT3-ITD DỰA TRÊN KÍCH THƢỚC, MỨC
ĐỘ BIỂU HIỆN VÀ CÓ KÈM ĐỘT BIẾN NPM1..................................................42
3.2.1. Tỉ lệ đột biến gen FLT3-ITD dựa trên kích thƣớc, mức độ biểu hiện và có

kèm đột biến NPM1 ..............................................................................................42
3.2.2. So sánh tƣơng quan giữa từng yếu tố: tuổi, giới, đặc điểm sinh học với đột
biến gen FLT3-ITD ...............................................................................................43
3.3. ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ BN BCCDT CÓ ĐỘT BIẾN FLT3-ITD.......................46
3.3.1. Đáp ứng sau tấn công 7+3 ..........................................................................47
3.3.2. Đặc điểm chung và biến chứng điều trị trong giai đoạn tấn công ..............48
3.3.3. Điều trị sau tấn cơng ở nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD ............50
3.3.4. Tình trạng tái phát sau lui bệnh hồn tồn ở nhóm BN BCCDT có đột biến
FLT3-ITD .............................................................................................................50
3.3.5. Thời gian sống khơng biến cố ở nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD
...............................................................................................................................53
3.3.6. Thời gian sống tồn bộ ở nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD ........58
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................63
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU .......................63
4.1.1. Tuổi .............................................................................................................63
4.1.2. Giới tính ......................................................................................................63
4.1.3. Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán ..........................................................64
4.1.4. Biểu hiện sinh học lúc chẩn đoán ...............................................................64
4.2. ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN FLT3-ITD DỰA TRÊN KÍCH THƢỚC, MỨC
ĐỘ BIỂU HIỆN VÀ CĨ KÈM ĐỘT BIẾN NPM1..................................................67
4.2.1. Đặc điểm đột biến gen FLT3-ITD ..............................................................67
4.2.2. Tỉ lệ đột biến gen FLT3-ITD dựa trên kích thƣớc, mức độ biểu hiện và có
kèm đột biến NPM1 ..............................................................................................68
4.2.3. So sánh tƣơng quan giữa từng yếu tố: tuổi, giới, đặc điểm sinh học với đột
biến gen FLT3-ITD ...............................................................................................69
4.3. ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ BN BCCDT CÓ ĐỘT BIẾN GEN FLT3ITD ............................................................................................................................70
4.3.1. Đánh giá đáp ứng sau tấn công 7+3 ở nhóm BN BCCDT có đột biến
FLT3-ITD .............................................................................................................70
4.3.2. Đặc điểm chung trong giai đoạn tấn công ..................................................72

.


.

4.3.3. Điều trị sau tấn cơng ở nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD ............75
4.3.4. Tình trạng tái phát sau lui bệnh hồn tồn ở nhóm BN BCCDT có đột biến
FLT3-ITD .............................................................................................................76
4.3.5. Thời gian sống khơng biến cố ở nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD
...............................................................................................................................79
4.3.6. Thời gian sống tồn bộ ở nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD ........81
4.4. HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU.......................................................................85
KẾT LUẬN ..............................................................................................................87
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................89

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT
BCCDT

Bạch cầu cấp dòng tuỷ

BN

Bệnh nhân

NST

Nhiễm sắc thể

SLBC

Số lƣợng bạch cầu

SLTC

Số lƣợng tiểu cầu

TBG

Tế bào gốc

TP

Tái phát

TP.HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TV

Tử vong

TIẾNG ANH
CR

Complete Remission (Lui bệnh hồn tồn)

DFS

Disease Free Survival (Thời gian sống khơng bệnh)

EFS

Event Free Survival (Thời gian sống không biến cố)

ELN

European Leukemia Net (Mạng lƣới Bệnh bạch cầu của Châu Âu)

FAB

French – American – British

FDA

Food and Drug Administration
(Cục quản lý Thực phẩm và Dƣợc phẩm)

FLT3

Fms – Like Tyrosine Kinase 3

HLA

Human Leucocyte Antigen (Kháng nguyên bạch cầu ngƣời)

.


.

ii

ITD

Internal Tandem Duplications (Nhân đoạn nội tại)

IWG

International Working Group (Nhóm làm việc Quốc tế)

MRD

Minimal Residual Disease (Bệnh tồn lƣu tối thiểu)

NCCN

National Comprehensive Cancer Network
(Mạng Lƣới Ung Thƣ Quốc Gia của Hoa Kỳ)

NPM1

Nucleophosmin 1

NR

Non Remission (Không lui bệnh)

OS

Overall Survival (Thời gian sống toàn bộ)

PR

Partial Remission (Lui bệnh 1 phần)

RFS

Relapse Free Survival (Thời gian sống không tái phát)

RR

Relapse Risk (Nguy cơ tái phát)

TKD

Tyrosine Kinase Domain (Vùng tyrosine kinase)

wt

wild – type

.


.

iii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh lý BCCDT ...................................4
Bảng 1.2. Phân loại FAB chia BCCDT thành 8 thể dựa trên hình thái học..............20
Bảng 1.3. Sự tƣơng tác giữa một số yếu tố lâm sàng và sinh học giúp dự báo tiên
lƣợng bệnh nhân BCCDT [76] ..................................................................................22
Bảng 1.4. Phân nhóm nguy cơ BCCDT dựa trên bất thƣờng NST và đột biến gen
theo NCCN ................................................................................................................23
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị .......................................................37
Bảng 3.1. Phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu ..................................................39
Bảng 3.2. Đặc điểm chung về sinh học của BN ........................................................41
Bảng 3.3. Đặc điểm về đột biến gen FLT3-ITD .......................................................42
Bảng 3.4. Tƣơng quan giữa tuổi, giới với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 ....43
Bảng 3.5. Tƣơng quan giữa tuổi, giới với lƣợng allele đột biến ...............................44
Bảng 3.6. Tƣơng quan giữa các đặc điểm sinh học với số cặp base đƣợc chèn vào
gen FLT3 ...................................................................................................................44
Bảng 3.7. Tƣơng quan giữa các đặc điểm sinh học với lƣợng allele đột biến ..........45
Bảng 3.8. Đáp ứng sau 1 đợt tấn công 7+3 ...............................................................47
Bảng 3.9. Đáp ứng sau giai đoạn tấn công ................................................................47
Bảng 3.10. Tƣơng quan giữa tỉ lệ đạt CR sau điều trị tấn công 7+3 với số cặp base
đƣợc chèn vào gen FLT3...........................................................................................47
Bảng 3.11. Tƣơng quan giữa tỉ lệ đạt CR sau điều trị tấn công 7+3 với lƣợng allele
đột biến ......................................................................................................................48
Bảng 3.12. Tƣơng quan giữa tỉ lệ đạt CR sau điều trị tấn công 7+3 với sự xuất hiện

của đột biến NPM1....................................................................................................48
Bảng 3.13. Đặc điểm chung trong giai đoạn tấn công ..............................................48
Bảng 3.14. Tác dụng phụ và biến chứng xảy ra trong giai đoạn điều trị tấn công ...49
Bảng 3.15. Điều trị sau tấn cơng ở nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD ........50
Bảng 3.16. Tình trạng tái phát ở nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD ...........50

.


.

iv

Bảng 3.17. Tƣơng quan giữa tình trạng tái phát với số cặp base đƣợc chèn vào gen
FLT3 ..........................................................................................................................51
Bảng 3.18. Tƣơng quan giữa tình trạng tái phát với lƣợng allele đột biến ...............52
Bảng 3.19. Tƣơng quan giữa tình trạng tái phát với sự xuất hiện của đột biến NPM1
...................................................................................................................................52
Bảng 3.20. Thời gian sống khơng biến cố ở nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3ITD ............................................................................................................................53
Bảng 3.21. Tƣơng quan giữa EFS với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 ..........54
Bảng 3.22. Tƣơng quan giữa EFS với lƣợng allele đột biến ....................................55
Bảng 3.23. Tƣơng quan giữa EFS với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 và
lƣợng allele đột biến ..................................................................................................56
Bảng 3.24. Tƣơng quan giữa EFS với sự xuất hiện của đột biến NPM1 ..................57
Bảng 3.25. Thời gian sống toàn bộ ở nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD ....58
Bảng 3.26. Tƣơng quan giữa OS với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 ............59
Bảng 3.27. Tƣơng quan giữa OS với lƣợng allele đột biến ......................................60
Bảng 3.28. Tƣơng quan giữa OS với số cặp base đƣợc chèn vào gen FLT3 và lƣợng
allele đột biến ............................................................................................................61
Bảng 3.29. Tƣơng quan giữa OS với sự xuất hiện của đột biến NPM1 ...................62

.


.

v

DANH MỤC SƠ ĐỒ - BIỂU ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thực hiện nghiên cứu .....................................................................29
Sơ đồ 2.2. Quy trình giải trình tự gen FLT3-ITD .....................................................31
Sơ đồ 2.3. Quy trình xác định lƣợng đột biến FLT3-ITD .........................................32
Sơ đồ 3.1. Kết quả điều trị của các BN trong nghiên cứu.........................................46

Biểu đồ 3.1. Phân bố BN theo nhóm tuổi .................................................................39
Biểu đồ 3.2. Phân bố BN theo giới tính ....................................................................40
Biểu đồ 3.3. Các triệu chứng lâm sàng của BN tại thời điểm chẩn đoán .................40
Biểu đồ 3.4. Phân bố thể BCCDT theo FAB ............................................................42
Biểu đồ 3.5. Tƣơng quan giữa tình trạng tái phát với phƣơng pháp điều trị ............51
Biểu đồ 3.6. EFS của nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD .............................53
Biểu đồ 3.7. So sánh EFS giữa 2 nhóm dựa vào số cặp base đƣợc chèn vào gen
FLT3 ..........................................................................................................................54
Biểu đồ 3.8. So sánh EFS giữa 2 nhóm dựa vào lƣợng allele đột biến.....................55
Biểu đồ 3.9. So sánh EFS giữa 2 nhóm dựa vào số cặp base đƣợc chèn vào gen
FLT3 và lƣợng allele đột biến ...................................................................................56
Biểu đồ 3.10. So sánh EFS giữa 2 nhóm dựa vào có / khơng kèm đột biến NPM1 .57
Biểu đồ 3.11. OS của nhóm BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD ............................58
Biểu đồ 3.12. So sánh OS giữa 2 nhóm dựa vào số cặp base đƣợc chèn vào gen
FLT3 ..........................................................................................................................59
Biểu đồ 3.13. So sánh OS giữa 2 nhóm dựa vào lƣợng allele đột biến ....................60

Biểu đồ 3.14. So sánh OS giữa 2 nhóm dựa vào số cặp base đƣợc chèn vào gen
FLT3 và lƣợng allele đột biến ...................................................................................61
Biểu đồ 3.15. So sánh OS giữa 2 nhóm dựa vào có / không kèm đột biến NPM1 ...62

.


.

vi

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Các ngun nhân đƣa đến BCCDT [46] .....................................................6
Hình 1.2. Cấu trúc tự ức chế của FLT3 [38] ...............................................................9
Hình 1.3. Cấu trúc vùng cận màng và TKD1 của gen FLT3 [39] ............................10
Hình 1.4. Đột biến FLT3-ITD ở BN BCCDT [58] ...................................................11
Hình 1.5. Các dạng đột biến NPM1 [24] ..................................................................14
Hình 1.6. Hình ảnh tủy đồ trong BCCDT [49] .........................................................17
Hình 1.7. Các dấu ấn tế bào đặc trƣng cho từng giai đoạn biệt hóa [73] ..................18
Hình 1.8. Hình ảnh nguyên tủy bào theo phân loại FAB [44] ..................................20
Hình 2.1. Kết quả thể hiện lƣợng allele mang đột biến FLT3-ITD bằng kỹ thuật
DNA fragment analysis. Trong đó, allele bình thƣờng có chiều dài 239bp. Allele
mang đột biến có chèn thêm 3bp vào gen FLT3. ......................................................33
Hình 2.2. Kết quả thể hiện lƣợng allele mang đột biến FLT3-ITD bằng kỹ thuật
DNA fragment analysis ở 1 trƣờng hợp tồn tại cùng lúc 2 kiểu đột biến (chèn 81bp
và 84bp vào gen FLT3) .............................................................................................34

.

.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) là thể bệnh thƣờng gặp nhất trong các thể
bạch cầu cấp ở ngƣời lớn. Đây là một bệnh không đồng nhất về mặt di truyền học
cũng nhƣ sinh học phân tử, trong đó đột biến gen và nhiễm sắc thể gây ra các rối
loạn về tăng trƣởng, biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu. Việc tiên lƣợng bệnh
gặp nhiều khó khăn do phải dựa trên rất nhiều yếu tố: lâm sàng, hình thái học, dấu
ấn bề mặt, di truyền tế bào và sinh học phân tử. Khi có đƣợc một tiên lƣợng bệnh
chính xác ngay từ khi mới chẩn đoán sẽ giúp các bác sĩ huyết học lâm sàng lựa chọn
đƣợc phƣơng pháp điều trị thích hợp cho từng trƣờng hợp BN, nhằm đem lại hiệu
quả điều trị tốt nhất. Trong những năm gần đây, các đột biến gen mắc phải, cũng
nhƣ mất điều hòa biểu hiện gen ở BN BCCDT đã đƣợc xác định nhƣ FLT3,
CEBPA, NPM1… và đột biến ở các gen này đều có ý nghĩa tiên lƣợng [16],[50].
Trong đó, gen FLT3 nằm trên nhiễm sắc thể 13, mã hóa cho thụ thể tyrosine
kinase thuộc nhóm III là một trong những gen thƣờng bị đột biến nhất. 2 loại chính
trong đột biến FLT3 đã đƣợc tìm ra trong bệnh BCCDT bao gồm nhân đoạn nội tại
(FLT3-ITD) chiếm khoảng 30% các trƣờng hợp và thƣờng gặp hơn đột biến điểm
vùng tyrosine kinase (FLT3-TKD) – chỉ chiếm khoảng 10% [15],[26],[42],[75].
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra dự hậu xấu của nhóm BCCDT có đột biến FLT3-ITD
[15],[26],[42],[75]. Vì thế trƣớc đây, các BN BCCDT có đột biến này đều đƣợc xếp
vào nhóm tiên lƣợng xấu. Tuy nhiên, gần đây, nhiều nghiên cứu cho thấy biểu hiện
của FLT3-ITD không giống nhau giữa các BN mang đột biến. Nói cách khác, đặc
điểm lâm sàng, sinh học, tiên lƣợng và dự hậu của các BN BCCDT có đột biến
FLT3-ITD phụ thuộc vào sự khác biệt về mức độ biểu hiện đột biến, chiều dài đoạn
đột biến cũng nhƣ các đột biến khác kèm theo [27],[35],[40],[41],[47]. Trong đó,
50-60% trƣờng hợp FLT3-ITD có kèm đột biến NPM1 [27],[56] và cho đáp ứng
điều trị ngoạn mục trong nhóm mà mức độ biểu hiện FLT3-ITD thấp [66],[68].

.


.

2

Trƣớc đây, BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD mới chẩn đốn sẽ đƣợc hóa
trị với phác đồ 7+3, gồm Daunorubicin và Cytarabine. Sau khi đạt lui bệnh lần đầu,
BN sẽ đƣợc ghép TBG đồng loài. Việc ghép TBG tạo máu của ngƣời cho phù hợp
HLA có thể làm giảm nguy cơ tái phát và kéo dài thời gian đạt lui bệnh. Tuy nhiên,
hiện nay, việc xếp nhóm tiên lƣợng BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD để hƣớng
dẫn điều trị đã có thay đổi so với trƣớc khi các BN có FLT3-ITD- / FLT3-ITDlow và
NPM1+ thì thuộc nhóm tiên lƣợng tốt và việc tiến hành ghép TBG trên nhóm BN
này cho thấy khơng có khác biệt về hiệu quả điều trị so với việc khơng ghép
[34],[40]. Ngồi ra, việc ra đời của các chất ức chế FLT3 đã mở ra một trang mới
trong chiến lƣợc điều trị, làm tăng tỉ lệ BN đạt lui bệnh hoàn toàn, kéo dài thời gian
sống toàn bộ và thời gian tái phát bệnh [12],[33],[79],[80].
Tại bệnh viện Truyền máu – Huyết học TP.HCM đã ứng dụng việc khảo sát
di truyền tế bào, sinh học phân tử nhƣ NST đồ, FISH, RT-PCR và giải trình tự
chuỗi DNA từ năm 2005. Tuy nhiên, cho đến thời điểm nghiên cứu vẫn chƣa có
cơng trình nào báo cáo về việc khảo sát biểu hiện của đột biến gen FLT3-ITD trong
chẩn đốn, phân nhóm tiên lƣợng và theo dõi đáp ứng trong bệnh BCCDT tại Việt
Nam. Vì thế, với các câu hỏi nghiên cứu là tỉ lệ đột biến FLT3-ITD dựa trên kích
thƣớc, mức độ biểu hiện và có kèm đột biến NPM1 ra sao và khả năng đáp ứng điều
trị ở nhóm BCCDT có đột biến FLT3-ITD nhƣ thế nào, chúng tôi thực hiện đề tài
“Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dịng tủy ngƣời lớn có đột biến gen
FLT3-ITD tại bệnh viện Truyền máu – Huyết học thành phố Hồ Chí Minh” nhằm
mục tiêu:

1.

Khảo sát đặc điểm lâm sàng và sinh học của bệnh nhân bạch cầu cấp dịng

tuỷ ngƣời lớn có đột biến gen FLT3-ITD.
2.

Xác định tỉ lệ đột biến gen FLT3-ITD của bệnh nhân bạch cầu cấp dịng tủy

dựa trên kích thƣớc, mức độ biểu hiện và có kèm đột biến NPM1.
3.

Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy có đột biến gen

FLT3-ITD.

.


.

3

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐỊNH NGHĨA
Bệnh bạch cầu cấp dịng tủy (BCCDT) là bệnh lý ác tính, đơn dòng của các
tế bào đầu dòng của hệ thống tạo máu dịng tủy, đƣợc đặc trung bởi:
-

Sự biệt hóa bất thƣờng tế bào máu dòng tủy.

-

Sự tăng sinh bất thƣờng và vơ hạn những tế bào ác tính xuất phát từ dòng tế

bào bất thƣờng này.
-

Suy giảm sự sản xuất những tế bào bình thƣờng trong tủy xƣơng do bị xâm

lấn cũng nhƣ sự thâm nhiễm vào các tổ chức ngoài tủy [2].

1.2. LỊCH SỬ
Năm 1857, Nicolaus Freidreich báo cáo một trƣờng hợp bạch cầu cấp. Năm
1879, Mosler là ngƣời đầu tiên thực hiện chọc tủy để chẩn đoán bệnh. Việc phát
triển phƣơng pháp nhuộm aniline để xác định chi tiết tế bào trên các lam máu của
Ehrlich (1877), cùng với sự mô tả nguyên tủy bào – tủy bào bởi Naegeli (1990) và
việc nhấn mạnh nguồn gốc chung của các tế bào hồng cầu, bạch cầu bởi Hirschfield
đã đặt nền móng cho sự hiểu biết hiện tại về bệnh BCCDT. Năm 1899, Ebstein sử
dụng thuật ngữ “bạch cầu cấp” để mô tả một loại bệnh tử vong nhanh và không đáp
ứng với điều trị. Năm 1913, các phân loại dƣới nhóm của bệnh lần đầu đƣợc mơ tả.
Theodor Boveri đề xuất một vai trò quan trọng của các bất thƣờng NST trong
sự phát triển của bệnh ung thƣ vào năm 1914. Sau đó, việc phát hiện ra rằng trong
các tế bào của BN CML, một NST nhóm G ln có một nhánh dài bị ngắn đi đã ủng
hộ khái niệm đó. Điều này đã mở ra một kỷ nguyên mới – nghiên cứu bệnh bạch
cầu không chỉ dựa vào hình thái tế bào quan sát dƣới kính hiển vi (kiểu hình) mà
cịn bởi NST hoặc di truyền bất thƣờng (kiểu gen). Những tiến bộ này cho phép sự
hiểu biết chính xác hơn về bệnh học phân tử của nhóm bệnh bạch cầu, cải thiện các
phƣơng pháp chẩn đoán, tiên lƣợng và xác định các mục tiêu phân tử để điều trị.

.


.

4

Những năm 1940 và nhất là sau chiến tranh thế giới lần thứ II, đơn hóa trị
liệu đƣợc sử dụng trong điều trị bệnh BCCDT. 6-Mercaptopurine (1958), sau đó là
Cytarabine (1962) rồi Daunorubicin (1968) và Etoposide (1972) lần lƣợt đƣợc dùng
để điều trị bệnh. Sự kết hợp của Cytarabine 7 ngày và Daunorubicin 3 ngày đã mở
ra một trang mới trong việc điều trị bệnh. Năm 1977, Thomas mô tả ghép tủy đồng
loài nhƣ một liệu pháp điều trị hiệu quả cho bệnh BCCDT [2],[43].

1.3. DỊCH TỄ
Tỷ lệ mới mắc BCCDT tại Hoa Kỳ là 4,3 trên 100.000 ngƣời mỗi năm và tỉ
lệ tử vong là 2,8 trên 100.000 ngƣời. Đây là thể bệnh thƣờng gặp nhất trong các thể
bạch cầu cấp ở ngƣời lớn và chiếm tỉ lệ khoảng 1,1% trong tổng số các bệnh ung
thƣ. Ƣớc tính khoảng 19.520 ngƣời đƣợc chẩn đoán BCCDT vào năm 2018 và
10.670 ngƣời chết vì căn bệnh này [36]. Tuổi trung bình lúc chẩn đoán là khoảng 67
tuổi, với 54% BN từ 65 tuổi trở lên và khoảng 1/3 BN từ 75 tuổi trở lên [36]. Tỉ lệ
mắc bệnh này cao ở ngƣời già đƣợc cho là do BCCDT gắn liền với những thay đổi
liên quan đến loạn sinh tủy – thể bệnh có tỉ lệ tăng dần với tuổi tác [20]. BCCDT
cũng có thể xảy ra ở trẻ em nhƣng với tỉ lệ thấp hơn, chỉ với 1 trƣờng hợp BCCDT
cho mỗi 5 trƣờng hợp bạch cầu cấp dòng lympho [13].

1.4. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ
Bảng 1.1. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh lý BCCDT
YẾU TỐ DI TRUYỀN
Hội chứng Down

- Tỉ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp là 19% ở giai đoạn sơ sinh.
- Nguy cơ cao bị bạch cầu cấp dòng mẫu tiểu cầu [77].

Hội chứng
ShwachmanDiamond

- Tỉ lệ mắc loạn sinh tủy và BCCDT là 19% lúc 20 tuổi và
36% ở 30 tuổi, có lẽ do mất ổn định của thoi phân bào và
của NST [57].

Loạn sừng di truyền

- Nguy cơ BCCDT là 195 : 1 [8]

Thiếu máu Faconi

- Nguy cơ BCCDT là 868 : 1 [9]

.


.

5

CÁC BỆNH LÝ TỦY XƢƠNG KHÁC
Bệnh đa hồng cầu

- Tỉ lệ chuyển BCCDT là khoảng 1,3%.

- Thời gian trung bình là 8,4 năm kể từ lúc chẩn đoán [25].

Tăng tiểu cầu tiên
phát

- Tỉ lệ chuyển BCCDT là khoảng 5,1% [14].

Xơ tủy

- Tỉ lệ chuyển BCCDT trong vòng 10 năm đầu kể từ thời
điểm chẩn đoán là 8-23% [54] [61].

Loạn sinh tủy

- Tỉ lệ chuyển BCCDT < 10%, có thể lên đến 65,4% ở nhóm
nguy cơ cao (theo IPSS) [70].
YẾU TỐ MƠI TRƢỜNG

Hút thuốc lá

- Nguy cơ tƣơng đối trung bình #1,6; mối quan hệ tƣơng
quan thuận với số lƣợng điếu thuốc hút [57].

Thuốc trừ sâu /
thuốc diệt cỏ

- Nguy cơ tƣơng đối trung bình #1,55 [74].

Tiếp xúc với benzen - Liên quan giữa liều tiếp xúc với sự phát triển BCCDT [74].
HÓA TRỊ

Các chất ức chế
topoisomerase II

- Gồm Etoposide và Teniposide.
- Phát triển BCCDT sau Epipodophyllotoxins #2-12% [59].

Tác nhân alkyl hóa

- Gồm: melphalan, cyclophosphamide, nitrogen mustard…
- Phác đồ giai đoạn đầu: nguy cơ tƣơng đối cho BCCDT thứ
phát vƣợt quá 300 [32].

Anthracyclines và
Anthracenediones

- Gồm daunorubicin, doxorubicin và mitoxantrone.
- Nguy cơ tƣơng đối cho BCCDT thứ phát là 2,7 [32].

Tác nhân Antitubulin

- Gồm taxanes, vincristine và vinblastine.
- WHO 2008 xếp các loại thuốc này vào thuốc độc tế bào gây
bệnh lý ác tính huyết học liên quan đến điều trị [45].

1.5. SINH LÝ BỆNH
Có nhiều giả thiết về sinh bệnh học của bệnh bạch cầu cấp đã đƣợc mô tả,
bao gồm giả thuyết Knudson, còn đƣợc gọi là giả thuyết hai lần va chạm (two-hit

.

.

6

hypothesis). Giả thuyết này cho rằng ung thƣ là kết quả từ các đột biến tích lũy của
DNA tế bào: biến cố ban đầu có khả năng xảy ra trƣớc khi sinh, sau đó là biến cố
thứ 2 trung gian qua môi trƣờng. Hầu hết các ca mắc bệnh đều bắt đầu từ những
thay đổi di truyền tự thân. Bệnh sinh của BCCDT là do 1 chuỗi các sự thay đổi sinh
học phân tử làm gián đoạn hầu nhƣ mọi mặt của q trình phát triển và biệt hóa tế
bào [46].

Sự tăng sinh khơng thích hợp

Sự ngừng biệt hố
Thốt khỏi sự chết theo chƣơng trình

AML

Gia tăng sự tự làm mới
Mất kiểm sốt chu kì tế bào

Mất tính ổn định của bộ gen

Sự phát tán tế bào ung thƣ
Hình 1.1. Các nguyên nhân đƣa đến BCCDT [46]

1.5.1. Sự tăng sinh không thích hợp
Bình thƣờng, tế bào tăng sinh khi có các yếu tố tăng trƣởng và các tín hiệu
gắn kết. Trái lại, ở các tế bào ung thƣ, quá trình tăng sinh khởi phát một cách tự

động mà không cần các yếu tố hay tín hiệu nào. Sự tăng sinh bất thƣờng này thƣờng
là hậu quả của các đột biến ảnh hƣởng đến con đƣờng tín hiệu tăng sinh tế bào [46].
Các kinase đã đƣợc phát hiện là yếu tố cần có trong bệnh sinh BCCDT:
-

FLT3 tyrosine kinase đƣợc hoạt hố ở gần 30% BN BCCDT

-

c-KIT tyrosine kinase biểu hiện ở 60-80% BN BCCDT

-

JAK2 kinase hoạt hoá bởi đột biến điểm V617F ở các BN đa hồng cầu

nguyên phát, tăng tiểu cầu nguyên phát hay xơ tuỷ nguyên phát, tất cả các rối loạn
này đều có thể tiến triển thành BCCDT [46].

.


.

7

1.5.2. Sự ngừng biệt hoá
Các yếu tố sao mã thƣờng bị phá vỡ trong BCCDT bởi sự chuyển vị NST
hay bởi đột biến điểm. Các yếu tố bị ảnh hƣởng bởi sự tái sắp xếp NST gồm:
-

Phức hợp yếu tố gắn kết lõi (core binding factor complex – phức hợp CBF):

gồm nhị phân tử là protein RUNX1 (hay AML1) và CBFβ, hoạt hố nhiều gen đóng
vai trị quyết định trong sự phát triển dòng tuỷ.
-

Thụ thể acid retinoic (RAR): Hơn 98% trƣờng hợp APL có t(15;17), tạo

protein tổ hợp PML-RARα, gây ngừng biệt hoá ở giai đoạn tiền tuỷ bào.
-

MLL protein và Hox protein: Tái sắp xếp MLL ngăn chặn sự acetyl hoá, hoạt

hoá p53, thúc đẩy sự huy động các phức hợp MLL tới các Hox gen để hoạt hoá
chúng làm ảnh hƣởng đến chu kỳ tế bào, sự chết theo chƣơng trình, tính ổn định của
bộ gen và làm tăng sự tự làm mới của các tế bào tạo máu [46].

1.5.3. Thốt khỏi sự chết theo chương trình
Hoạt hố protein kinase có thể gây tác động kép: thúc đẩy tăng sinh tế bào và
tăng cƣờng sự sống tế bào nhờ hoạt hố tín hiệu PI3K (phosphtidylinositol 3kinase). Protein p53 có vai trị chính trong điều hồ tín hiệu chết theo chƣơng trình
và chu kì tế bào. Đột biến p53 kết hợp BCCDT đáp ứng kém với hoá trị [46].

1.5.4. Sự tự làm mới
Sự chuyển tiếp tín hiệu Wnt/-catenin là phần tử quan trọng trong sự tự làm
mới của TBG bình thƣờng và TBG ung thƣ. Các tổ hợp RUNX1-MTG8, PMLRAR có thể gây biểu hiện các protein -catenin và -catenin. Sự xuất hiện các
protein tổ hợp này cũng dẫn đến biểu hiện chuyển tiếp tín hiệu Jagged / Notch. Vì
vậy, biểu hiện gen đột biến trong BCCDT dƣờng nhƣ thúc đẩy sự tự làm mới [46].

1.5.5. Mất kiểm sốt chu kì tế bào
Mất kiểm sốt chu kì tế bào trong BCCDT do nhiều cơ chế: tín hiệu RAS /

MAP kinase dẫn truyền hoạt hoá yếu tố sao mã nhân làm biểu hiện cyclins, hoạt hoá

.


.

8

con đƣờng AKT làm thoái giáng chất ức chế 27 CDK, đột biến p53, đột biến và mất
Rb, tăng methyl hoá gen ức chế sự tăng trƣởng [46].

1.5.6. Bộ gen khơng ổn định
Tính khơng ổn định của bộ gen đƣợc giải thích bằng cơ chế phá vỡ p53.
Ngồi ra, tổ hợp yếu tố sao mã BCCDT ức chế các gen quy định việc sửa chữa
DNA. Tập hợp những khiếm khuyết này cho phép dòng tế bào ung thƣ tiếp tục tiến
triển và tích tụ nhiều khiếm khuyết ở gen sinh ung và con đƣờng ức chế u [46].

1.5.7. Sự phát tán tế bào ung thư
Khả năng thâm nhiễm của tế bào ung thƣ từ tuỷ xƣơng vào các mơ ngồi tuỷ
vẫn chƣa đƣợc hiểu rõ. Sự tiết các yếu tố hoại tử u và các cytokine bởi các tế bào
bạch cầu cấp có thể làm tăng biểu hiện selectin, cadherin và các protein gắn kết
khác trên bề mặt tế bào nội mơ mạch máu, dẫn đến tăng kết dính các tế bào ung thƣ
[46].

1.6. ĐỘT BIẾN FLT3-ITD
1.6.1. Cấu trúc gen FLT3
FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) là 1 thành viên của họ thụ thể tyrosine
kinase nhóm III – liên quan đến quá trình tạo máu [7],[64], biểu hiện ở khoảng 90%
blast dòng tủy của các BN BCCDT [18],[63].

Gen FLT3 nằm ở NST 13q12 mã hóa 993 acid amin [42], có cấu trúc bao
gồm [58]:
1. Vùng ngoại bào giống Immunoglobulin (Immunoglobulin – like extracellular
domain)
2. Vùng xuyên màng (Transmembrane domain)
3. Vùng cận màng (Juxtamembrane domain - JMD)
4. Cầu Tyrosine kinase 2 thùy (gồm Kinase 1 và 2)

.


.

9

Các cấu trúc chính tham gia trong q trình tự ức chế của FLT3 gồm: cầu
kinase 2 thùy (bilobal kinase fold), quai hoạt hóa và vùng cận màng. Cầu kinase
gồm vùng kinase 1 có đầu tận là thùy N – gồm 5 chuỗi β (β1- β5), 1 chuỗi xoắn α
(αC) và kinase 2 có đầu tận là thùy C – gồm 3 chuỗi β (β6 - β8), 7 chuỗi xoắn α
(αD, αE, αEF, αF, αG, αH, αI) [28]. Quai hoạt hóa gắn vào thùy C gồm 2 chuỗi β
(β11, β12). Thùy N và C gắn với nhau bởi 1 dải polypeptide đơn mềm dẻo cho phép
chuyển động xoay tƣơng đối của 2 vùng trên với nhau, do đó góc tạo nên giữa 2
thùy có thể thay đổi gần 20o. Khi thùy N xoay ra xa đầu tận C, kinase ở dạng bất
hoạt [28]. Khi này, FLT3 tồn tại dƣới dạng monomer ở màng bào tƣơng, có quai
hoạt hóa đóng, ngăn tiếp cận với vị trí hoạt hóa phosphoryl và vị trí gắn ATP.
Ngƣợc lại, nếu thùy N xoay về phía thùy C, cho phép các đầu khóa xúc tác ở 2 thùy
nối thẳng hàng, kinase thành dạng hoạt hóa [52].

Hình 1.2. Cấu trúc tự ức chế của FLT3 [38]
Khi FL (phối tử của FLT3) gắn vào vùng ngoại bào, tiến trình hoạt hóa bắt

đầu bằng việc dimer hóa thụ thể. Sau đó, sự transphosphorylate hóa đầu tận tyrosine
đặc hiệu trên vùng cận màng có thể diễn ra. Điều này hoạt hóa hoạt tính đầy đủ của
kinase, gây ra nhiều con đƣờng tín hiệu dẫn đến tăng sinh và hoạt hóa tế bào. Hoạt
tính kinase bị biến đổi ngƣợc (âm tính) bởi các tyrosine phosphatase, chúng
dephosphorylate các tyrosine của vùng cận màng. Điều này cho phép vùng cận
màng uốn thành dạng tự ức chế.

.


.

10

1.6.2. Cơ chế tự ức chế vùng cận màng
Cấu trúc “FLT3 tự ức chế” giống với các kinase bất hoạt khác – đều có 1
quai hoạt hóa bị đóng giữa 2 thùy kinase bất hoạt. Điều làm nên khác biệt ở cấu trúc
FLT3 là sự hiện diện của vùng cận màng (JMD) hồn chỉnh, vùng này uốn theo
hình dáng tự ức chế và tƣơng tác với các chốt khóa của FLT3 [28].
Vùng cận màng đƣợc chia thành 3 phần, gồm: JM-B (JM binding motif),
JM-S (JM switch motif) và JM-Z (zipper peptide segment). Cặp tyrosine 589 và 591
định vị giữa JM-S và thùy C. Khi 1 hoặc cả 2 tyrosine này đƣợc phosphoryl hóa,
JM-S khơng thể gấp vào hay đặt sát thùy C để tạo thành dạng tự ức chế. Ngƣợc lại,
nếu lấy phosphate ra, JM-S có thể đặt cạnh thùy C và cho phép JM-B chèn vào vị trí
gắn kết tự ức chế của nó. JM-Z có vai trị làm đối trọng để duy trì JM-S ở đúng vị
trí trong và sau khi chuyển đổi giữa 2 dạng hoạt hóa và bất hoạt của FLT3 [42].

Hình 1.3. Cấu trúc vùng cận màng và TKD1 của gen FLT3 [39]

1.6.3. Đột biến FLT3-ITD trong bệnh BCCDT

Đột biến FLT3 xảy ra ở 1/3 số BN BCCDT [58]. Nhân đoạn bảo tồn khung
đọc từ 3 đến > 400 base pair (bp), còn gọi là nhân đoạn nội tại (ITDs), là đột biến
thƣờng gặp nhất, xảy ra khoảng 30% các trƣờng hợp BCCDT de novo ở ngƣời lớn
[39],[56]. Cả đột biến FLT3-ITD và FLT3-TKD đều hay gặp ở BN BCCDT có NST
đồ bình thƣờng (30-39%; 6-14%), cả những trƣờng hợp bất thƣờng nhƣ t(15;17) /

.


.

11

PML-RARα (30-39%; 8-9%) và ít liên quan tới yếu tố gắn lõi – CBF (5-8%; 414%) [58]. Nhân đoạn nội tại (ITD) ở vùng cận màng của gen FLT3 là một trong
những dấu ấn đƣợc phát hiện rất sớm, lần đầu tiên đƣợc báo cáo bởi Nakao và cộng
sự vào năm 1996 và những BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD thƣờng có tình trạng
tăng số lƣợng bạch cầu, tỉ lệ tế bào non trong tủy xƣơng cao và tăng nguy cơ tái
phát, giảm thời gian sống [27].
Trƣớc đây, ngƣời ta cho rằng FLT3-ITD đƣợc giới hạn chèn đoạn ở vùng cận
màng. Tuy nhiên, gần đây, FLT3-ITD cịn đƣợc tìm thấy ở TKD1 (khoảng 2831%). Các đột biến này làm thay đổi cấu trúc protein thứ phát, làm gián đoạn chức
năng tự ức chế của vùng cận màng [58],[74]. Đoạn chèn này tạo thành dạng FLT3
tự ức chế “rò rỉ”, cho phép FLT3 chuyển đổi từ dạng bất hoạt thành dạng hoạt hóa
mà khơng cần có FL xúc tác. Đoạn chèn thƣờng xảy ra ở vùng JM-Z [42].

Hình 1.4. Đột biến FLT3-ITD ở BN BCCDT [58]
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra tiên lƣợng xấu của nhóm BCCDT có FLT3-ITD,
dẫn đến thời gian lui bệnh ngắn hơn và kết quả sống còn thấp hơn khi so sánh với

.

.

12

nhóm wild-type FLT3 [15],[26],[75]. Tuy nhiên, gần đây, ngƣời ta nhận thấy biểu
hiện của FLT3-ITD không giống nhau giữa các BN mang đột biến. Nói cách khác,
đặc điểm lâm sàng, sinh học, tiên lƣợng và dự hậu của các BN BCCDT có đột biến
FLT3-ITD phụ thuộc vào sự khác biệt về mức độ biểu hiện, đƣợc xác định bởi tỉ lệ
allele có đột biến / wild-type (alletic ratio) hoặc lƣợng allele có đột biến / tổng số
allele, cũng nhƣ chiều dài đoạn đột biến [27],[35],[40],[41],[47]. Năm 2017, hƣớng
dẫn của ELN đƣa ra ngƣỡng cut-off của alletic ratio là 0,5 để phân biệt giữa thấp
(FLT3-ITDlow; < 0,5) và cao (FLT3-ITDhigh; ≥ 0,5) [22]. Ngồi ra, tiên lƣợng ở
nhóm BN mang đột biến FLT3-ITD có thể bị ảnh hƣởng bởi các đột biến khác kèm
theo, chẳng hạn nhƣ đột biến NPM1 [66],[68]. Nói tóm lại, trƣớc đây, tất cả BN
BCCDT có đột biến FLT3-ITD đều đƣợc xếp vào nhóm tiên lƣợng xấu và vì thế,
chiến lƣợc điều trị tối ƣu là hóa trị tấn công liều cao và sau khi đạt lui bệnh hoàn
toàn, các BN này nên đƣợc tiến hành ghép TBG đồng loài nhằm kéo dài thời gian
đạt lui bệnh. Tuy nhiên, hiện nay, việc xếp nhóm tiên lƣợng BN BCCDT có đột
biến FLT3-ITD để hƣớng dẫn chiến lƣợc điều trị đã có thay đổi so với trƣớc khi
FLT3-ITD- / FLT3-ITDlow và NPM1 (+) thì thuộc nhóm tiên lƣợng tốt; trong khi đó,
FLT3-ITD- / FLT3-ITDlow và NPM1-wt hoặc FLT3-ITDhigh và NPM1 (+) thì thuộc
nhóm tiên lƣợng trung bình; cịn FLT3-ITDhigh kèm NPM1-wt thì thuộc nhóm tiên
lƣợng xấu [22]. Ghép TBG tạo máu đƣợc khuyến cáo thực hiện cho các BN thuộc
nhóm nguy cơ trung bình – cao, cịn ở nhóm nguy cơ thấp, việc ghép TBG có thể
khơng cịn là phƣơng pháp điều trị tối ƣu nhất [34].
Trên thế giới, mặc dù có nhiều bằng chứng cho thấy hiệu quả điều trị kém
liên quan đến đột biến FLT3-ITD, tuy nhiên kết quả vẫn chƣa rõ ràng nếu nó cùng
tồn tại với những bất thƣờng khác hay khi xét những đến yếu tố cụ thể hơn nhƣ
chiều dài đoạn đột biến hay lƣợng allele mang đột biến. Nhiều nghiên cứu cho thấy

lƣợng allele đột biến nhiều hơn 50% sẽ dẫn đến kết quả lâm sàng xấu hơn: sự tăng
lƣợng đột biến làm tăng tỉ lệ tái phát, giảm thời sống toàn bộ và thời gian sống
khơng biến cố. Trong đó, nó ảnh hƣởng nhiều nhất đến tỉ lệ tái phát [27],[40]. Tuy
nhiên, ảnh hƣởng của chiều dài đoạn đột biến vẫn còn gây tranh cãi. Trong một

.


.

13

nghiên cứu, chiều dài đoạn đột biến khơng có ảnh hƣởng đến kết quả điều trị [27],
trong khi những báo cáo khác cho thấy đoạn ITD càng ngắn thì tỉ lệ tái phát càng
thấp và kết quả lâm sàng cũng tốt hơn [19],[71]. Tác động có lợi của đột biến
NPM1 trên nguy cơ tái phát và thời gian sống toàn bộ đã đƣợc nhận thấy ở cả nhóm
có và khơng có đột biến FLT3-ITD. NPM1 là yếu tố tiên lƣợng độc lập cho khả
năng đạt lui bệnh hoàn toàn và cũng là yếu tố tiên lƣợng tốt cho khả năng tái phát
[27].
Nghiên cứu của Kim và cộng sự trên 363 BN BCCDT cho thấy 20,1% có đột
biến FLT3-ITD, trong đó có 20,5% BN có ≥ 70bp chèn vào gen FLT3, 17,8% BN
có lƣợng FLT3-ITD ≥ 50% và 33% BN có ít nhất 1 trong 2 đặc điểm trên. Y Kim
thấy rằng ở nhóm BN có chiều dài đoạn đột biến FLT3-ITD ≥ 70bp hay lƣợng allele
mang đột biến ≥ 50% thì có thời gian sống tồn bộ cũng nhƣ thời gian sống khơng
biến cố kém hơn. Mặt khác, nhóm BN có tiên lƣợng xấu khi có ít nhất 1 trong 2 đặc
điểm: ≥ 70bp chèn vào gen FLT3 hay lƣợng FLT3-ITD ≥ 50% cũng cho kết quả
lâm sàng bất lợi hơn về cả OS và EFS [40]. Nghiên cứu của Gale và cộng sự trên
1425 BN BCCDT (khơng tính thể M3) về ảnh hƣởng của đột biến FLT3-ITD, ghi
nhận nhóm có lƣợng FLT3-ITD > 50% chiếm tỉ lệ 15% và nhóm này có OS 5 năm,
DFS 5 năm và tỉ lệ tái phát 5 năm cao hơn nhóm mà lƣợng FLT3-ITD < 50% [27].

Mối liên quan giữa tiên lƣợng bệnh và lƣợng allele đột biến có thể giải thích
trên cơ sở sinh học: nhóm có lƣợng đột biến cao tƣơng ứng với tình trạng đồng hợp
tử, thƣờng là do quá trình UPD – Uniparental disomy (xảy ra khi một ngƣời nhận
đƣợc hai bản sao của NST hoặc một phần của NST, từ một ngƣời cha hoặc mẹ và
khơng có bản sao nào từ ngƣời kia); trong khi đó, nhóm có lƣợng đột biến thấp có
thể do sự phát sinh các subclone nhỏ, xảy ra ở những giai đoạn sau của quá trình
phát triển bệnh bạch cầu [40]. Đoạn chèn vào gen FLT3 càng dài, hay nói cách
khác, số cặp base chèn vào gen FLT3 càng nhiều thì ảnh hƣởng xấu đến hiệu quả
điều trị có thể giải thích là do nó ảnh hƣởng đến nhiều vùng chức năng hơn và phá
hủy hoạt động điều hịa q trình tự ức chế của gen FLT3 tốt hơn [40].

.