Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat 145 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN THỊ PHƢƠNG THẢO

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN
CHỨA TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT 145 MG

Luận văn Thạc sĩ Dƣợc học

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH
----------------NGUYỄN THỊ PHƢƠNG THẢO

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN
CHỨA TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT 145 MG
Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm & bào chế
Mã số: 60 72 04 02
Luận văn Thạc sĩ Dƣợc học

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. TRẦN VĂN THÀNH

PGS. TS. HUỲNH VĂN HĨA

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2017


i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu này là của riêng tôi. Các kết quả nêu trong
luận văn này là trung thực và chƣa từng đƣợc công bố trong bất kỳ cơng trình
nghiên cứu nào khác.

Tác giả

Nguyễn Thị Phƣơng Thảo


ii

TĨM TẮT
Luận văn Thạc sĩ – Khóa 2015-2017
Chun ngành: Cơng nghệ dƣợc phẩm và bào chế - Mã số: 60 72 04 02
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN
CHỨA TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT 145 MG
Nguyễn Thị Phƣơng Thảo
Ngƣời hƣớng dẫn : TS. Trần Văn Thành
PGS. TS. Huỳnh Văn Hóa
Đặt vấn đề
Fenofibrat là một trong những thuốc điều trị rối loạn lipid huyết và có ƣu thế trong các
trƣờng hợp tăng triglyceride. Tuy nhiên, fenofibrat có độ tan thấp và nhiều nghiên cứu đã

chứng minh rằng việc giảm kích thƣớc các tiểu phân có thể giúp cải thiện độ tan và tăng
cƣờng sinh khả dụng của hoạt chất. Để cải thiện độ tan của fenofibrat, đề tài nghiên cứu
điều chế tiểu phân có kích thƣớc nano bằng phƣơng pháp “bottom-up” và xây dựng công
thức viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat 145 mg.
Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên cứu
Khảo sát các yếu tố ảnh hƣởng trong điều chế hỗn dịch nano nhƣ chất ổn định, dung môi,
nồng độ dung dịch fenofibrat, tỉ lệ hai pha, tốc độ khuấy trộn và hai kỹ thuật thu tiểu phân
nano rắn: đông khô và phun bao tầng sôi. Khảo sát công thức dịch phun để tạo tiểu phân
nano sử dụng máy phun bao tầng sôi. Tiểu phân thu đƣợc đánh giá qua độ tan, độ hịa tan,
hình chụp SEM, phổ DSC và phổ IR và tiến hành dập viên. Công thức tối ƣu đƣợc lựa
chọn và so sánh với viên đối chiếu Lipanthyl NT 145mg về khả năng phóng thích hoạt
chất.
Kết quả và bàn luận
Khảo sát đƣợc các điều kiện điều chế hỗn dịch nano FF: chất ổn định HPMC E6 0,1% và
SDS 0,1%, nồng độ dung dịch hoạt chất 50 mg/ ml trong ethanol 960, tỉ lệ hai pha 1/3
(tt/tt), tốc độ thêm dung dịch hoạt chất 40 ml/ phút, tốc độ khuấy 350 rpm. Từ hỗn dịch
này, sử dụng phƣơng pháp đông khô và phƣơng pháp phun bao tầng sôi thu đƣợc các tiểu
phân FF có kích thƣớc từ 400 nm đến 5 µm, có độ hịa tan cao 89% sau 5 phút. Sử dụng
phƣơng pháp phu bao tầng sôi với dịch phun là dung dịch hoạt chất thu đƣợc công thức tối
ƣu P4 với kích thƣớc tiểu phân từ 200 nm đến 2 µm cho độ hịa tan rất cao (98% trong 5
phút).
Điều chế đƣợc viên nén FF 145 mg từ bột đông khô và từ cốm phun bao tầng sôi cho viên
nén độ hòa tan cao, đạt 90% sau 30 phút. Tuy nhiên, tốc độ hòa tan này thấp hơn so với
viên đối chiếu Lipanthyl 145 mg.
Kết luận
Xây dựng đƣợc cơng thức và quy trình điều chế viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat
145mg chứa tiểu phân nano có độ hòa tan cao hơn so với tiêu chuẩn của USP 37.


iii

ABSTRACT
Master’s thesis – Academic course: 2015-2017
Speciality: Pharmaceutical Technology and Pharmaceutics
Speciality code: 60 72 04 02
FORMULATION OF FENOFIBRATE TABLET CONTAINING
FENOFIBRATE NANOPARTICLES 145 MG
Nguyen Thi Phuong Thao
Supervisors : Dr. Tran Van Thanh
Assoc. Prof. Ph.D. Huynh Van Hoa
Introduction
Fenofibrate is the preferred drug in hypertriglyceridemic cases. However, fenofibrate has a
low solubility and studies have demonstrated that a decrease in the size of the particles
leads to an increases in the solubility and bioavailability of the drug. To improve the
solubility of fenofibrate, this study is concentrated in formulating fenofibrate nanoparticles
by “bottom-up” method and examining the design of fenofibrate 145 mg tablet from these
particles.
Materials and methods
Factors influencing the preparation of nano suspension were investigated such as stabilizer,
solvent, concentration of fenofibrat solution, two-phase ratio, agitation speed and two
techniques forming solid nanoparticle from nanosuspension are freeze drying and fluidized
bed spraying. The forming of nanoparticles from liquid using fluid bed dryer was studied.
The obtained particles were evaluated for solubility, dissolution, image by SEM, DSC and
IR spectra and then compressed to form tablets. The optimal formulas were chosen and
compared with Lipanthyl NT 145mg for the release of active ingredients in dissolution test.
Results and discussion
The conditions for preparing nanosuspension of FF were the stabilizer concentration of
0.1% HPMC E6 and 0.1% SDS, concentration of FF in ethanol 50 mg/ ml, solution was
added at the rate of 40 ml/ min, stirring speed 350 rpm. From this suspension,
nanoparticles was forming using freeze drying and fluidized bed spraying methods. The

obtained particles’ size ranged from 400 nm to 5 µm and the dissolution rate was 89% in 5
minutes by both methods. The solution of FF was used to form nanoparticles using
fluidized bed spraying and the obtained particles has size ranged from 200 nm to 2 µm and
dissolution rate was particularly high (98% in 5 minutes).
The tablet, which are forming from particles by freeze drying and fluidized bed spraying,
have a high dissolution rate of 90% in 30 minutes. However, these dissolution rates are
still lower than the dissolution rate of Lipanthyl 145 mg.
Conclusion
The study was successfully in the design of formulation and manufacturing process for
fenofibrate tablet containing fenofibrate nanoparticles that have a higher dissolution rate
than the standard of USP 37.


iv

MỤC LỤC
DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ............................................................. vii
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................ viii
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ x
DANH MỤC SƠ ĐỒ.............................................................................................. xi
ĐẶT VẤN ĐỀ......................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1.
1.1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................. 2

HOẠT CHẤT FENOFIBRAT [1] ........................................................... 2

1.1.1.

Cơng thức hóa học ............................................................................ 2

1.1.2.

Tính chất .......................................................................................... 2

1.1.3.

Tác dụng dƣợc lý .............................................................................. 2

1.1.4.

Dƣợc động học ................................................................................. 3

1.1.5.

Chỉ định và chống chỉ định ............................................................... 3

1.1.6.

Liều lƣợng và cách dùng................................................................... 3

1.1.7.

Các chế phẩm chứa FF trên thị trƣờng .............................................. 4

1.2.
LIÊN QUAN KÍCH THƢỚC TIỂU PHÂN VÀ DẠNG THÙ HÌNH
CỦA HOẠT CHẤT ĐẾN SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC ............................. 5
1.2.1.

Kích thƣớc tiểu phân hoạt chất ......................................................... 5

1.2.2.

Dạng thù hình của tiểu phân hoạt chất .............................................. 6

1.3.
MỘT SỐ NGHIÊN CỨU GIẢM KÍCH THƢỚC VÀ THAY ĐỔI DẠNG
THÙ HÌNH LÀM TĂNG SINH KHẢ DỤNG CỦA FF ...................................... 7
1.4.

TIỂU PHÂN NANO ............................................................................... 9

1.4.1.

Khái niệm ......................................................................................... 9

1.4.2.

Ƣu điểm ........................................................................................... 9

1.5.
UP”

ĐIỀU CHẾ TIỂU PHÂN NANO SỬ DỤNG KỸ THUẬT “BOTTOM9

1.5.1.

Kỹ thuật thay đổi dung môi ............................................................ 10

1.5.2.
Kỹ thuật tạo tiểu phân nano dựa trên q trình loại bỏ dung mơi từ
dung dịch hoạt chất và ứng dụng trong thu tiểu phân nano rắn từ hỗn dịch.... 12
1.6.
PHƢƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ CÁC TÍNH CHẤT HÓA LÝ VÀ ĐỘ ỔN
ĐỊNH CỦA HỆ PHÂN TÁN NANO ................................................................ 16


v

1.6.1.

Tính chất ........................................................................................ 16

1.6.2.

Kích thƣớc và sự phân bố kích thƣớc tiểu phân nano ...................... 16

1.6.3.

Hình thể học ................................................................................... 17

1.6.4.

Thế zeta .......................................................................................... 17

1.6.5.

Kết tinh và hiện tƣợng đa hình ........................................................ 17

1.6.6.

Độ ổn định vật lý ............................................................................ 17

1.7.

CÁC PHƢƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN .................................. 19

1.7.1.

Phƣơng pháp xát hạt ....................................................................... 19

1.7.2.

Phƣơng pháp dập trực tiếp .............................................................. 20

1.8.

THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN ............................................................ 22

CHƢƠNG 2.

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 23

2.1.

ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................... 23

2.2.

PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................... 26

2.2.1.
Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng FF trong viên nén
nghiên cứu và trong môi trƣờng thử độ hịa tan bằng phƣơng pháp quang phổ
UV-Vis 26
2.2.2.
Xây dựng cơng thức và quy trình điều chế tiểu phân nano FF bằng kỹ
thuật “Bottom - up” ....................................................................................... 31
2.2.3.
Xây dựng công thức viên nén nano FF 145 mg và so sánh với chế
phẩm Lipanthyl NT 145 mg trên thị trƣờng về khả năng phóng thích hoạt chất
42
CHƢƠNG 3.

KẾT QUẢ ................................................................................... 47

3.1.
XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG FF
TRONG VIÊN NÉN NGHIÊN CỨU VÀ TRONG THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA
TAN BẰNG PHƢƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV-VIS .................................... 47
3.1.1.
Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng FF trong viên nén
nghiên cứu bằng phƣơng pháp quang phổ UV-Vis ........................................ 47
3.1.2.
Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng FF trong thử nghiệm độ
hịa tan của viên nén nghiên cứu .................................................................... 51
3.2.
XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ TIỂU PHÂN

NANO FF BẰNG KỸ THUẬT “BOTTOM - UP” ............................................ 53


vi

3.2.1.
Điều chế tiểu phân nano FF bằng kỹ thuật thay đổi dung môi và các
kỹ thuật thu tiểu phân nano rắn ..................................................................... 53
3.2.2.
Điều chế tiểu phân nano bằng kỹ thuật phun dung dịch hoạt chất lên
cốm trơ sử dụng máy phun bao tầng sơi ........................................................ 70
3.3.
XÂY DỰNG CƠNG THỨC VIÊN NÉN NANO FF VÀ SO SÁNH VỚI
CHẾ PHẨM LIPANTHYL NT 145 MG TRÊN THỊ TRƢỜNG VỀ KHẢ NĂNG
PHĨNG THÍCH HOẠT CHẤT......................................................................... 77
3.3.1.

Xây dựng công thức viên nén FF 145 mg từ bột đông khô .............. 77

3.3.2.

Xây dựng công thức viên nén FF từ cốm phun bao tầng sôi ............ 81

CHƢƠNG 4.

BÀN LUẬN ................................................................................ 84

4.1.
XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG FF
TRONG VIÊN NÉN NGHIÊN CỨU VÀ TRONG THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA

TAN BẰNG PHƢƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV-VIS .................................... 84
4.2.
XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ TIỂU PHÂN
NANO FF BẰNG KỸ THUẬT “BOTTOM - UP” ............................................ 84
4.2.1.
Điều chế tiểu phân nano FF bằng kỹ thuật thay đổi dung môi và các
kỹ thuật thu tiểu phân nano rắn ..................................................................... 84
4.2.2.
Điều chế tiểu phân nano bằng kỹ thuật phun dung dịch hoạt chất lên
cốm trơ sử dụng máy phun bao tầng sơi ........................................................ 90
4.3.
XÂY DỰNG CƠNG THỨC VIÊN NÉN NANO FF VÀ SO SÁNH VỚI
CHẾ PHẨM LIPANTHYL NT 145 MG TRÊN THỊ TRƢỜNG VỀ KHẢ NĂNG
PHĨNG THÍCH HOẠT CHẤT......................................................................... 91
4.3.1.

Xây dựng công thức viên nén FF 145 mg từ bột đông khô .............. 91

4.3.2.

Xây dựng công thức viên nén FF 145 mg từ cốm phun bao tầng sôi93

CHƢƠNG 5.

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ......................................................... 94

TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................... 96


vii

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
STT Chữ viết tắt
1

BCS

Từ nguyên gốc

Nghĩa tiếng việt

Biopharmaceutical Classification

Hệ thống phân loại sinh

System

dƣợc học
Dập trực tiếp

2

DC

Direct compression

3

DMSO

Dimethyl sulfoxide

4

DSC

Differential scanning calorimetry

5

FF

Fenofibrate

6

HPMC

Hydroxypropyl Methylcellulose

7

IR

Infrared

Hồng ngoại

8

kl/ tt

Khối lƣợng/ thể tích

Khối lƣợng/ thể tích

9

P188

Poloxame 188

10

PDI

Poly Dispersity Index

11

PVA

Polyvinyl alcohol

12

PVP

Polyvinyl pyrrolidon

13

RLLM

Rối loạn Lipid Máu

Rối loạn Lipid Máu

14

rpm

Revolutions Per Minute

Vòng/ phút

15

RSD

Relative standard deviation

Độ lệch chuẩn tƣơng đối

16

SDS

Sodium dodecyl sulfat

Natri dodecyl sulfat

17

SEM

Scanning Electron Microscope

Kính hiển vi điện tử quyét

18

TEM

Transmission Electron

Kính hiển vi điện tử truyền

Microscopy

qua

Phân tích nhiệt quét vi sai

Chỉ số đa phân tán

19

TPGS

Tocopherol polyethylene glycol

20

tt/ tt

Thể tích/ thể tích

Thể tích/ thể tích

21

USP

United States Pharmacopoeia

Dƣợc điển Mỹ

22

UV-Vis

Ultraviolet-Visible

Tử ngoại – khả kiến


viii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Các chế phẩm FF trên thị trƣờng.............................................................. 4
Bảng 2.1. Danh sách nguyên liệu, hóa chất và dung môi dùng trong thực nghiệm . 24
Bảng 2.2. Danh sách các trang thiết bị dùng trong thực nghiệm ............................. 25
Bảng 2.3. Công thức pha dãy nồng độ dung dịch xác định tƣơng quan tuyến tính
giữa độ hấp thu và nồng độ FF .............................................................................. 28
Bảng 2.4. Công thức khảo sát sự phối hợp polyme với các chất diện hoạt ............. 33
Bảng 2.5. Cơng thức khảo sát dung mơi hịa tan FF ............................................... 34
Bảng 2.6. Các công thức khảo sát nồng độ FF trong dung môi và tỉ lệ dung dịch
hoạt chất/ môi trƣờng phân tán .............................................................................. 35
Bảng 2.7. Công thức khảo sát tốc độ khuấy trộn .................................................... 35
Bảng 2.8. Các công thức khảo sát đông khô........................................................... 37
Bảng 2.9. Công thức điều chế cốm từ avicel pH 101 và lactose tỉ lệ 1:2 ................ 38
Bảng 2.10. Công thức dịch phun sử dụng polymer PVP K30 ................................. 40
Bảng 2.11. Công thức khảo sát phối hợp PVP K30 với các chất diện hoạt ............. 41
Bảng 2.12. Các công thức khảo sát thành phần viên nén từ bột đông khô .............. 44
Bảng 2.13. Các công thức khảo sát dập viên từ cốm phun bao tầng sôi P4 ............. 45
Bảng 3.1. Kết quả tƣơng quan giữa nồng độ FF và độ hấp thu trong môi trƣờng SDS
0,05 M ................................................................................................................... 48
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát độ đúng mẫu thử viên nén từ bột đông khô ................. 50
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát độ đúng viên nén từ cốm phun bao tầng sôi ................ 50
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát độ chính xác ............................................................... 51
Bảng 3.5. Khảo sát các loại polyme trong môi trƣờng phân tán ............................. 53
Bảng 3.6. Hiệu suất tạo tiểu phân theo kích thƣớc của các công thức A1-A4 ........ 55
Bảng 3.7. Hiệu suất tạo tiểu phân theo kích thƣớc của các cơng thức A3, A5 ........ 56
Bảng 3.8. Hiệu suất tạo tiểu phân theo kích thƣớc của các cơng thức B1 - B5 ....... 58
Bảng 3.9. Độ tan của công thức M1, M2 và hiệu quả cải thiện độ hòa tan so với FF
nguyên liệu ............................................................................................................ 61
Bảng 3.10. Độ hòa tan của công thức M1 và M2 trong môi trƣờng SDS 0,05 M.... 62

ix

Bảng 3.11. Kết quả đánh giá các chỉ tiêu cốm của các công thức E1- E6 ............... 67
Bảng 3.12. Độ tan của F1 và hiệu quả cải thiện độ tan so với FF nguyên liệu ........ 67
Bảng 3.13. Độ hòa tan của công thức F1 trong môi trƣờng SDS 0,05 M ................ 68
Bảng 3.14. Độ tan của công thức P1, P2 và hiệu quả cải thiện độ tan so với FF
ngun liệu ............................................................................................................ 70
Bảng 3.15. Độ hịa tan của cơng thức P1, P2 trong môi trƣờng SDS 0,05 M .......... 71
Bảng 3.16. Độ tan và hiệu quả cải thiện độ tan của các công thức P3-P6 ............... 72
Bảng 3.17. Độ hịa tan của cơng thức P3–P6 trong mơi trƣờng SDS 0,05 M .......... 72
Bảng 3.18. Các thông số khảo sát của bột đông khô và bột nguyên liệu ................. 77
Bảng 3.19. Các thông số khảo sát của các hỗn hợp bột trƣớc khi dập viên ............. 78
Bảng 3.20. Kết quả kiểm chỉ tiêu độ cứng, độ rã của viên nén CT1, CT2, CT3...... 78
Bảng 3.21. Kết quả thử hòa tan của viên nén CT2, viên nén nguyên liệu V1 và viên
Lipanthyl NT 145 mg ............................................................................................ 79
Bảng 3.22. Các thông số khảo sát của cốm trƣớc và sau khi phun bao tầng sôi ...... 81
Bảng 3.23. Kết quả kiểm chỉ tiêu độ cứng, độ rã của viên nén CT4, CT5, CT6...... 82
Bảng 3.24. Kết quả thử hòa tan của viên nén CT6 và viên nén nguyên liệu V2 ...... 82


x

DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Phổ hấp thu UV – Vis của mẫu trắng (a), mẫu chuẩn FF (b) trong môi
trƣờng SDS 0,05 M ............................................................................................... 47
Hình 3.2. Phổ hấp thu UV–Vis của mẫu thử viên nén từ bột đông khô (c), mẫu thử
viên nén cốm phun sấy (d) trong môi trƣờng SDS 0,05 M ..................................... 47
Hình 3.3. Phổ hấp thu UV–Vis mẫu placebo viên nén từ bột đông khô (e), mẫu
placebo viên nén từ cốm phun bao tầng sôi (f) trong mơi trƣờng SDS 0,05 M ....... 48
Hình 3.4. Đồ thị tƣơng quan giữa nồng độ FF và độ hấp thu trong mơi trƣờng SDS

0,05 M ................................................................................................................... 49
Hình 3.5. Phổ hấp thu UV–Vis của mẫu thử viên nén từ bột đông khô (a), mẫu thử
viên nén cốm phun sấy (b) trong thử nghiệm độ hịa tan ........................................ 52
Hình 3.6. Phổ hấp thu UV–Vis của placebo viên nén từ bột đông khô (c), mẫu
placebo viên nén cốm phun sấy (d) trong thử nghiệm độ hịa tan. .......................... 52
Hình 3.7. Đồ thị phân bố kích thƣớc hạt cơng thức A1 (a), A2 (b), A3 (c), A4 (d).
.............................................................................................................................. 54
Hình 3.8. Đồ thị phân bố kích thƣớc hạt cơng thức A5 .......................................... 56
Hình 3.9. Đồ thị phân bố kích thƣớc hạt cơng thức B1 (a), B2 (b), B3 (c), B5 (d) . 57
Hình 3.10. Đồ thị phân bố kích thƣớc hạt cơng thƣc C1 (a), C2 (b) ....................... 59
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của FF nguyên liệu, M1, M2
.............................................................................................................................. 62
Hình 3.12. Hình chụp cơng thức M1 dƣới kính hiển vi điện tử quét ....................... 63
Hình 3.13. Hình chụp cơng thức M2 dƣới kính hiển vi điện tử qt ....................... 63
Hình 3.14. Hình chụp mannitol đơng khơ dƣới kính hiển vi điện tử quét ............... 64
Hình 3.15. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier của FF ............................................... 64
Hình 3.16. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier của M1 ............................................. 65
Hình 3.17. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier của M2 .............................................. 65
Hình 3.18. Phổ phân tích nhiệt vi sai của FF nguyên liệu, HPMC E6, SDS,
mannitol, M1, M2, H1, H2 .................................................................................... 66
Hình 3.19. Hình chụp cốm trơ dƣới kính hiển vi điện tử quét ................................ 68


xi

Hình 3.20. Hình chụp cơng thức F1 dƣới kính hiển vi điện tử quét ........................ 68
Hình 3.21. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier của F1 ............................................... 69
Hình 3.22. Phổ phân tích nhiệt vi sai của nhân trơ, cơng thức F1, H3 .................... 70
Hình 3.23. Đồ thị biểu diễn độ hịa tan theo thời gian của P1, P2........................... 71
Hình 3.24. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của P2 – P6 ......................... 73

Hình 3.25. Hình chụp cơng thức P4 dƣới kính hiển vi điện tử qt ........................ 74
Hình 3.26. Hình chụp cơng thức P6 dƣới kính hiển vi điện tử quét ........................ 74
Hình 3.27. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier của cơng thức P4 ............................... 75
Hình 3.28. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier của công thức P6 ............................... 75
Hình 3.29. Phổ phân tích nhiệt vi sai của cốm trơ, PVP K30, Vitamin E TPGS, công
thức P4, P6, H4, H5 ............................................................................................... 76
Hình 3.30. Hình chụp bột FF nguyên liệu (a) và bột đơng khơ M1 (b) ................... 77
Hình 3.31. Hình chụp viên nén nguyên cứu ........................................................... 78
Hình 3.32. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của viên nén V1, CT2,
Lipanthyl NT 145 mg ............................................................................................ 80
Hình 3.33. Hình chụp cốm trơ (a) và cốm sau phun P4 (b) .................................... 81
Hình 3.34. Đồ thị độ hịa tan theo thời gian của viên nén V2, CT6, Lipanthyl NT
145 mg .................................................................................................................. 83

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Các bƣớc điều chế hỗn dịch và thu tiểu phân nano FF rắn..................... 36


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Rối loạn lipid máu (RLLM) là một vấn đề đang đƣợc quan tâm trong những năm
gần đây. Tỉ lệ mắc bệnh tăng nhanh ở những nƣớc đang phát triển trong đó có Việt
Nam. RLLM đƣợc xem là yếu tố nguy cơ làm gia tăng các bệnh về tim mạch nhƣ
xơ vữa động mạch, nhồi máu cơ tim và các bệnh khác nhƣ tiểu đƣờng…
RLLM đƣợc định nghĩa là tình trạng tăng bất thƣờng cholesterol và/ hoặc
triglyceride và/ hoặc sự giảm lipoprotein tỉ trọng cao trong máu. Có nhiều nhóm
thuốc trong điều trị RLLM và tùy theo mục tiêu điều trị mà lựa chọn các nhóm
thuốc thích hợp. Trong đó, fenofibrat (FF) là thuốc thuộc nhóm fibrat có ƣu thế
trong điều trị các trƣờng hợp cao triglyceride. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự phối

hợp giữa FF với các thuốc thuộc nhóm statin nhƣ atorvastatin làm tăng hiệu quả
điều trị. 45
Tuy nhiên, FF thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dƣợc học (BCS), có độ
tan kém nên cho sinh khả dụng thấp. Hiện nay, công nghệ nano đƣợc sử dụng rộng
rãi trong bào chế các hoạt chất kém tan nhằm mục đích nâng cao sinh khả dụng của
thuốc. Trên thị trƣờng đã có các chế phẩm viên nén chứa nano FF. Tuy nhiên các
chế phẩm này đều là hàng ngoại nhập. Từ thực tế trên, để tài tiến hành giảm kích
thƣớc hoạt chất FF về cỡ nanomet và từ đó nghiên cứu điều chế viên nén FF có độ
hồ tan cao.
Đề tài “Nghiên cứu xây dựng cơng thức viên nén chứa tiểu phân nano FF 145 mg”
đƣợc thực hiện với những nội dung cụ thể nhƣ sau:
* Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng hoạt chất FF trong viên nén nghiên
cứu và trong môi trƣờng thử độ hòa tan bằng phƣơng pháp quang phổ UV-Vis.
* Xây dựng cơng thức và quy trình điều chế tiểu phân nano FF bằng kỹ thuật
“Bottom - up”
* Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén nano FF 145 mg ở quy mơ
phịng thí nghiệm.


2

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

HOẠT CHẤT FENOFIBRAT [1]

1.1.1.

Công thức hóa học

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử của Fenofibrat
Cơng thức phân tử: C20H21ClO4
Khối lƣợng phân tử: 360,8
Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanat

1.1.2.

Tính chất

 Tính chất lý hóa
FF là bột kết tinh màu trắng, hầu nhƣ không tan trong nƣớc, tan tốt trong methylen
clorid, tan nhẹ trong ethanol 960. FF thân dầu, trung tính, hệ số phân bố Dầu/ Nƣớc
log P = 5,24.
FF đƣợc xếp vào nhóm II theo BCS do có độ tan kém và tính thấm tốt. 21
 Độ ổn định
Bền vững ở nhiệt độ thƣờng, nhiệt độ nóng chảy 79–82 0C.
Bảo quản tránh ánh sáng.

1.1.3.

Tác dụng dƣợc lý

FF ức chế sinh tổng hợp cholesterol ở gan, làm giảm các thành phần lipoprotein tỉ
trọng thấp gây xơ vữa, làm tăng sản xuất lipoprotein tỉ trọng cao, và làm giảm
triglycerid máu. Do đó, cải thiện đáng kể sự phân bố cholesterol trong huyết tƣơng.
FF đƣợc dùng để điều trị tăng lipoprotein huyết tuýp IIa, tuýp IIb, tuýp III, tuýp IV
và tuýp V cùng với chế độ ăn hạn chế lipid. FF có thể làm giảm 20–25% cholesterol
tồn phần và 40–45% triglycerid trong máu. Việc điều trị FF cần phải liên tục.

3

1.1.4.

Dƣợc động học

FF đƣợc hấp thu ngay ở đƣờng tiêu hóa cùng với thức ăn. Hấp thu thuốc bị giảm
nhiều nếu uống sau khi nhịn ăn qua đêm. Thuốc nhanh chóng phân hủy thành acid
fenofibric có hoạt tính; chất này gắn nhiều vào albumin huyết tƣơng và có thể đẩy
các thuốc kháng vitamin K ra khỏi vị trí gắn. Nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng xuất
hiện khoảng 5 giờ sau khi uống thuốc. Ở ngƣời có chức năng thận bình thƣờng, thời
gian bán hủy trong huyết tƣơng vào khoảng 20 giờ nhƣng thời gian này tăng lên rất
nhiều ở ngƣời bị bệnh thận và acid fenofibric tích lũy đáng kể ở ngƣời bệnh suy
thận uống FF hằng ngày. Acid fenofibric đào thải chủ yếu theo nƣớc tiểu (70%
trong vòng 24 giờ, 88% trong vòng 6 ngày), chủ yếu dƣới dạng liên hợp glucuronic.
Ngồi ra,cịn có acid fenofibric dƣới dạng khử và chất liên hợp glucuronic của nó.

1.1.5.

Chỉ định và chống chỉ định

Chỉ định: FF đƣợc sử dụng trong điều trị rối loạn lipoprotein huyết các tuýp IIa, IIb,
III, IV và V, phối hợp với chế độ ăn.
Chống chỉ định: suy thận nặng, rối loạn chức năng gan nặng, trẻ dƣới 10 tuổi.

1.1.6.

Liều lƣợng và cách dùng

Điều trị FF cần phải phối hợp với chế độ ăn hạn chế lipid. Thuốc đƣợc uống cùng

bữa ăn.
Ngƣời lớn: 300 mg/ ngày (1 viên 300 mg, uống vào một bữa ăn chính hoặc uống 3
lần, mỗi lần 1 viên 100 mg cùng với các bữa ăn). Liều ban đầu thƣờng là 200 mg
một ngày (uống 1 lần hoặc chia làm 2 lần). Nếu cholesterol tồn phần trong máu
vẫn cịn cao hơn 4 g/ l thì có thể tăng liều lên 300 mg/ ngày. Cần duy trì liều ban
đầu cho đến khi cholesterol máu trở lại bình thƣờng; sau đó có thể giảm nhẹ liều
hàng ngày xuống. Phải kiểm tra cholesterol máu 3 tháng một lần. Nếu các thơng số
lipid máu lại tăng lên thì phải tăng liều lên 300 mg/ ngày.


4

1.1.7.

Các chế phẩm chứa FF trên thị trƣờng

Một số biệt dƣợc trên thị trƣờng chứa FF đƣợc trình bày trong Bảng 1.1.Bảng 1.1
Bảng 1.1. Các chế phẩm FF trên thị trƣờng
Tên chế phẩm

Lifibrat

Dạng bào

Hàm lƣợng

Kích thƣớc tiểu

chế

FF

phân hoạt chất

Viên nang

100, 200,

Bột thông

300mg

thƣờng

Nhà sản xuất

Mekophar

Apo – feno - micro

Viên nang

67, 200 mg

Micro

Apotex Inc

Dom - Fenofibrate-

Viên nang

200 mg

Micro

Dominion

Micro

Pharmacal

Feno - micro

Viên nang

200 mg

Micro

Pro Doc Limitee

Ava – Fenofibrate -

Viên nang

200 mg

Micro

Avanstra Inc

Viên nang

67, 200 mg

Micro

Novopharm Ldt.

Lipidil Micro

Viên nang

100, 160 mg

Micro

Ibirn

Lipidil EZ

Viên nang

48, 145mg

Nano

Ibirn

Fenofibrate

Viên nén

100, 200 mg

Bột thông

Domesco

Micro
Novo – Fenofibrate
Micronized

thƣờng
Dom – Fenofibrate

Viên nén

100, 160 mg

Micro

-Micro
Tricor

Dominion
Pharmacal

Viên nén

145 mg

Nano

Forunier
industrie et Sante

Fenofibrate

Viên nén

145 mg

Nano

Zydus
Pharmaceuticals
USA Inc

Lipanthyl NT 145
mg

Viên nén

145 mg

Nano

Recipharm

Fontaine


5

1.2.

LIÊN QUAN KÍCH THƢỚC TIỂU PHÂN VÀ DẠNG THÙ

HÌNH CỦA HOẠT CHẤT ĐẾN SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC
1.2.1.

Kích thƣớc tiểu phân hoạt chất

Kích thƣớc tiểu phân hoạt chất có liên quan chặt chẽ đến sinh khả dụng của thuốc vì
nó ảnh hƣởng đến q trình hịa tan, hấp thu và phân bố của thuốc trong cơ thể.
Qúa trình hịa tan của các tiểu phân hình cầu đƣợc xác định theo phƣơng trình
Noyes-Whitney và đƣợc phát triển bởi Nerst-Bruner trong mơi trƣờng sinh học:

Trong đó:
m: lƣợng thuốc hịa tan tại nơi hấp thu
D: hệ số khuếch tán của phân từ thuốc trong mơi trƣờng dịch thể
A: diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trƣờng dịch thể
h: bề dày chất khuếch tán xung quanh tiểu phân chất tan
Cs: nồng độ bão hịa của thuốc ở mơi trƣờng tiếp xúc với tiểu phân thuốc
C: nồng độ thuốc trong khối dịch ống tràng vị. [4]
Theo phƣơng trình Nerst-Bruner, kích thƣớc tiểu phân càng nhỏ sẽ làm tăng diện
tích bề mặt tiếp xúc với dịch thể và làm tăng tốc độ hịa tan. Ngồi ra, sự giảm kích
thƣớc hạt làm giảm bề dày lớp khuếch tán xung quanh tiểu phân, dẫn đến tăng
gradient nồng độ và tăng tốc độ hịa tan. Do đó làm tăng sinh khả dụng của dƣợc

chất. 35
Năm 1962, nghiên cứu của Atkinson và cộng sự cho thấy sự giảm kích thƣớc tiểu
phân griseofunvin từ 10 µm (diện tích bề mặt riêng 0,4 m2g-1) đến kích thƣớc 2,7
µm (diện tích bề mặt riêng 1,5 m2g-1) làm tăng gấp đôi lƣợng thuốc hấp thu ở ngƣời.
Liều 250 mg griseofunvin bột siêu mịn cho nồng độ thuốc trong máu tƣơng ứng với
liều 500 mg bột mịn. Sự giảm kích thƣớc tiểu phân giúp tăng sinh khả dụng, giảm
đƣợc liều dùng, tiết kiệm hóa chất và hạ giá thành sản phẩm. [4]
Theo một nghiên cứu khác của S. Maleki Dizaj và cộng sự (2015), tiểu phân
simvastatin có kích thƣớc từ 240-244 nm cho tốc độ giải phóng hoạt chất 98,83%


6

sau 1 giờ và so sánh với 45,9% của nguyên liệu thơ. Nhƣ vậy sự giảm kích thƣớc
tiểu phân đã làm tăng đáng kể tốc độ hòa tan của simvastatin. 35
Hiện nay các nghiên cứu về các tiểu phân có kích thƣớc nhỏ đến hàng nanomet
đang đƣợc phát triển nhờ những lợi ích mà nó đem lại. Cấu trúc nano có khả năng
đƣa đƣợc thuốc tới nhiều vị trí tác động trong cơ thể. Công nghệ nano giúp tăng
sinh khả dụng của thuốc nhờ cơ chế hấp thu đặc biệt nhƣ nhập bào, có khả năng lƣu
thơng trong máu trong thời gian dài và phóng thích có kiểm sốt. Do đó, nồng độ
thuốc trong huyết tƣơng ít dao động và giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc. Các tiểu
phân cấu trúc nano có khả năng xâm nhập vào mơ và dễ dàng hấp thu bởi tế bào,
cho phép phân phối thuốc tới đích tác động. Sự hấp thu của các tiểu phân nano gấp
khoảng từ 15-250 lần so với tiểu phân micro. [23]
Công nghệ nano giúp tăng nâng cao hiệu quả điều trị, độ an tồn cũng nhƣ giảm chi
phí điều trị cho bệnh nhân đặc biệt trong các bệnh nhƣ ung thƣ, hen suyễn, cao
huyết áp, rối loạn lipid máu…[9]. Các dạng bào chế chứa tinh thể nano đa dạng và
đƣợc sử dụng cho hầu hết các đƣờng đƣa thuốc vào cơ thể: tiêm, uống, qua da. [12]

1.2.2.

Dạng thù hình của tiểu phân hoạt chất

Khi hịa tan một chất vào dung môi sẽ xuất hiện các tƣơng tác giữa chất tan – chất
tan, chất tan – dung môi, dung môi – dung môi. Nếu tƣơng tác giữa chất tan – dung
môi càng lớn và lớn hơn các tƣơng tác cịn lại thì độ tan trong dung mơi càng cao.
Một chất có thể tồn tại ở nhiều trạng thái dẫn đến sự khác nhau về các đặc tính nhƣ
dạng thù hình, mật độ, nhiệt độ nóng chảy, độ ổn định, độ tan… Sự khác nhau có
thể ảnh hƣởng đến sinh khả dụng cũng nhƣ độ ổn định về lý hóa của hoạt chất.
Dạng tinh thể là trạng thái tồn tại ổn định với mật độ phân tử lớn và nhiệt độ nóng
chảy cao. Do đó, dạng thù hình này có năng lƣợng tự do và độ tan thấp. Trong khi
đó, dạng vơ định hình ít ổn định hơn, có độ tan tốt hơn so với dạng tinh thể do năng
lƣợng tự do cao, mật độ các phân tử thấp, sắp xếp ngẫu nhiên, kích thƣớc tiểu phân
nhỏ, diện tích bề mặt lớn và khả năng thấm ƣớt tốt hơn. Tuy nhiên, dạng vơ định
hình thƣờng kém bền và dễ chuyển thành dạng tinh thể sau một thời gian bảo quản.
Mặc dù vậy nhƣng dạng vơ định hình vẫn đang đƣợc quan tâm trong những năm


7

gần đây, đặc biệt đối với những hoạt chất kém tan do cải thiện đƣợc độ tan, tăng tốc
độ hòa tan và cho sinh khả dụng cao hơn so với dạng tinh thể. 26
Theo nghiên cứu của Andrea Heinz (2009), dựa trên các phân tích về phổ hồng
ngoại và phổ Raman giữa dạng kết tinh và dạng vơ định hình của fenofibrat cho
thấy sự khác biệt trong định hƣớng của hai vòng benzen trong phân tử và khác nhau
về cấu trúc trong phần thân dầu của phân tử thuốc. Ở trạng thái vơ định hình, các
phân tử khơng có liên kết hydro và hầu nhƣ định hƣớng một cách ngẫu nhiên, tƣơng
tác yếu giữa các tiểu phân nên dễ dàng bị phá hủy 9. Độ tan của dạng vô định hình
của FF có thể cao hơn gấp 10 lần so với độ tan của dạng tinh thể. 15

1.3.

MỘT SỐ NGHIÊN CỨU GIẢM KÍCH THƢỚC VÀ THAY ĐỔI

DẠNG THÙ HÌNH LÀM TĂNG SINH KHẢ DỤNG CỦA FF
Năm 2009, Hans de Waard và cộng sự đã điều chế tiểu phân nano FF bằng kỹ thuật
đông khô. Dung dịch hoạt chất FF/ Tert Butyl Alcohol đƣợc trộn vào dung dịch
manitol/ nƣớc (ở 60 0C), sau đó tiến hành đơng khơ. Hai thơng số đƣợc đánh giá là
tốc độ đông khô và tỉ lệ nƣớc/ Tert Butyl Alcohol. Khi tốc độ đông khô tăng thì
kích thƣớc tiểu phân giảm và khi tỉ lệ nƣớc/ Tert Butyl Alcohol giảm thì kích thƣớc
tiểu phân cũng giảm. [18]
Năm 2010, Shruti Gour sử dụng kỹ thuật nghiền để làm giảm kích thƣớc tiểu phân
FF. Sucrose và natri clorid đƣợc sử dụng làm môi trƣờng để nghiền, hạn chế sự kết
tụ các tiểu phân. Dƣới tác dụng của lực cơ học do các viên bi nghiền tạo ra, các tiểu
phân nano FF đƣợc hình thành. Các thơng số đƣợc tối ƣu hóa: thời gian nghiền 180
phút, tốc độ nghiền 500 rpm, tỉ lệ hoạt chất/ môi trƣờng = 1:12 (natri clorid), 1:7
(sucrose). Kích thƣớc tiểu phân FF đạt từ 100-500 nm. [38]
Năm 2010, Vijaykumar N. và cộng sự đã nghiên cứu điều chế viên nén FF 145 mg.
Các tiểu phân nano đƣợc tạo ra bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt tạo thành hỗn dịch và
đƣợc chuyển sang dạng rắn bằng sự phun sấy lên các hạt lactose. Các hạt này đƣợc
trộn với các tá dƣợc thích hợp và đƣợc dập thành viên. So sánh độ hòa tan với viên
nén chứa tiểu phân nano FF trên thị trƣờng cho thấy sự phóng thích hoạt chất khác
nhau khơng có ý nghĩa. [44]


8

Theo nghiên cứu năm 2013 của Raman Suresh Kumar, hệ nano tự nhũ tƣơng chứa
FF và rosuvastatin đƣợc tạo thành bằng cách trộn dầu tự nhiên hay tổng hợp có
chứa chất diện hoạt ở thể rắn hay lỏng tạo thành nhũ tƣơng kiểu Dầu/ Nƣớc làm

tăng sinh khả dụng. [31]
Mudit Dixit và cộng sự (2014) nghiên cứu tăng độ hòa tan bằng kỹ thuật phun sấy.
Các vi cầu đƣợc tạo ra bằng phƣơng pháp phun sấy, sử dụng chloroform để tăng độ
hòa tan. Tỉ lệ hoạt chất/ Pluronic F127 đƣợc khảo sát và qua đánh giá độ hòa tan in
vitro cho thấy tỉ lệ hoạt chất/ Pluronic F127 = 1/3 (kl/ kl) cho tỉ lệ phóng thích hoạt
chất cao nhất. [25]
Năm 2016, Esther Amstad và cộng sự tiến hành đồng phun sấy FF với polyme có
độ tan tốt trong ethanol là polyvinyl pyrrolidon (PVP) thu đƣợc tiểu phân nano FF ở
dạng vơ định hình và duy trì sự ổn định trong thời gian 4 tháng. 15
Theo một nghiên cứu khác của Raj Kumar và Prem Felix Siril (2017), tiểu phân
nano FF đƣợc điều chế bằng phƣơng pháp kết tủa và bay hơi dung mơi. FF đƣợc
hịa tan trong aceton và đƣợc tiêm trực tiếp vào trong pha nƣớc ở 70 0C với tỉ lệ
1:250. Các polyme tan trong nƣớc nhƣ hydroxylpropyl methylcellulose (HPMC),
polyvinyl pyrrolidon (PVP), polyvinyl alcohol (PVA) đƣợc sử dụng để bắt giữ và
kiểm sốt kích thƣớc của tiểu phân nano FF. Các tiểu phân này có dạng hình cầu
với đƣờng kính dƣới 30 nm cho độ tan cao gấp 12–15 lần so với bột ngun liệu
thơ. Ngồi yếu tố kích thƣớc tiểu phân, dạng vơ định hình cũng góp phần làm tăng
độ tan của FF. 30
Nhìn chung các đề tài nghiên cứu về dạng bào chế nhằm cải thiện độ hòa tan và
nâng cao sinh khả dụng của FF chỉ mới đƣợc phát triển trong những năm gần đây và
thƣờng tập trung vào các kỹ thuật nhƣ phun sấy, tạo hệ phân tán rắn, vi nhũ tƣơng,
hay nano.


9

1.4.
1.4.1.

TIỂU PHÂN NANO

Khái niệm

Tiểu phân nano là các tiểu phân rắn, có kích thƣớc từ 10 đến 1000 nm. Các dạng
bào chế nano chứa các giá mang đƣợc dùng để chứa các phân tử hoạt chất. Các giá
mang này thƣờng có kích thƣớc nhỏ hơn 1000 nm và có hình dạng khác nhau nhƣ
cầu nano, nang nano, nanoliposomes. Các tiểu phân hoạt chất hay các phân tử sinh
học có thể đƣợc bắt giữ vào bên trong hoặc đƣợc hấp phụ trên bề mặt ngoài của giá
mang. Ngoài ra, các tinh thể nano có thể đƣợc phân tán trong mơi trƣờng lỏng, còn
gọi là hỗn dịch nano [34]. Hỗn dịch nano thƣờng đƣợc điều chế bằng hai kỹ thuật
cơ bản là: “Top-down” sử dụng năng lƣợng làm giảm kích thƣớc tiểu phân và
“Bottom-up” hình thành các tiểu phân nano từ sự kết tủa. Các chất ổn định cần đƣợc
thêm vào hệ để tạo sự ổn định cho hỗn dịch [23]. Ngoài ra, cịn có thể kết hợp cả hai
phƣơng pháp “Top-down” và “Bottom-up”.[32]

1.4.2.

Ƣu điểm

Hiện nay, thuốc nano đang trở thành một hƣớng nghiên cứu mới và có triển vọng
trong điều trị nhờ các đặc điểm nhƣ:
- Có thể đi qua các mao mạch nhỏ nhất
- Thâm nhập đƣợc vào khoảng giữa các mô và tế bào để đến các cơ quan đích nhƣ:
gan, lách, phổi, tủy sống, hệ bạch huyết.
- Tăng tính bám dính trên bề mặt sinh học nhằm tăng khả năng hấp thu hoạt chất
- Tăng diện tích tiếp xúc bề mặt giúp tăng tốc độ phóng thích hoạt chất
- Tăng sinh khả dụng, giảm sự hấp thu có biến đổi, giảm đƣợc liều sử dụng. [34]

1.5.

ĐIỀU CHẾ TIỂU PHÂN NANO SỬ DỤNG KỸ THUẬT

“BOTTOM-UP”
Kỹ thuật “Bottom-up” còn đƣợc gọi là kỹ thuật kết tủa do tiểu phân nano đƣợc hình
thành từ sự kết tủa hoạt chất trong dung dịch quá bão hòa. Các kỹ thuật đƣợc sử
dụng nhƣ: phân tán dung dịch hoạt chất trong môi trƣờng phân tán, bay hơi dung
môi và sử dụng năng lƣợng cao. [11]


10

1.5.1.

Kỹ thuật thay đổi dung môi

1.5.1.1. Điều chế hỗn dịch nano
Nguyên tắc cơ bản của kỹ thuật này là một q trình kết tinh. Hoạt chất đƣợc hịa
trong dung mơi hữu cơ đồng tan với nƣớc (có hay khơng có polymer, lipid, chất
diện hoạt). Sau đó đƣợc tiêm vào mơi trƣờng phân tán (thƣờng là nƣớc), có thể
thêm đồng dung mơi, chất hoạt động bề mặt.
Dung mơi hữu cơ hịa tan hoạt chất thƣờng sử dụng: aceton, ethanol 960,
isopropanol, N–methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid (DMSO), tetrahydrofuran,
dimethylformamid; các chất đồng dung môi nhƣ polyethylen glycols, propylen
glycol…
Sự tiếp xúc giữa dung dịch hoạt chất và môi trƣờng phân tán phải đƣợc thực hiện
dƣới tốc độ cao, tạo ra sự hỗn loạn nhờ sự đảo trộn nhanh. Kết quả là tạo ra sự quá
bão hòa giúp hình thành các tiểu phân hoạt chất có kích thƣớc rất nhỏ. Dung dịch
hoạt chất đƣợc đƣa vào môi trƣờng phân tán bằng cách đổ hoặc tiêm và đƣợc phân
tán nhanh bằng lực cơ học (khuấy tốc độ cao) hay bằng siêu âm. Để duy trì các tiểu
phân có kích thƣớc nano, ngăn sự kết tụ, các polymer thân nƣớc nhƣ poloxamer,
polyvinyl alcohol, polyvinyl caprolactones đƣợc thêm vào môi trƣờng phân tán

[42]. Các chất diện hoạt đƣợc thêm vào làm giảm sức căng bề mặt và tăng tỉ lệ tạo
mầm. Hơn nữa, việc hấp phụ các chất diện hoạt trên bề mặt làm các tiểu phân ít
thân dầu hơn, vì vậy làm giảm lực tƣơng tác van der Waals, giảm sự kết tụ của các
tiểu phân. Khi tăng nồng độ chất diện hoạt, kích thƣớc tiểu phân sẽ nhỏ hơn. Tuy
nhiên, khi tăng nồng độ vƣợt quá nồng độ micelle tới hạn thì các chất này có
khuynh hƣớng tồn tại ở dạng micelle hơn là hấp phụ trên bề mặt tiểu phân. Kết quả
là các tiểu phân này kết tụ thành các tiểu phân kích thƣớc lớn hơn. [11]
Hỗn dịch sau khi điều chế có thể đƣợc đồng nhất hóa dƣới áp suất cao hay đƣợc bay
hơi dung môi dƣới áp suất giảm để thu đƣợc hỗn dịch nano có kích thƣớc nhỏ hơn
và ổn định hơn. [11]
Nhìn chung, kỹ thuật này có nhiều ƣu điểm nhƣ cần năng lƣợng thấp, ít tốn kém,
hoạt động ở nhiệt độ thấp nên phù hợp với những chất kém bền với nhiệt. So với kỹ


11

thuật “top-down”, kỹ thuật này cho dải phân bố kích thƣớc hạt hẹp hơn. Nhƣợc
điểm lớn nhất của kỹ thuật này là sử dụng dung môi hữu cơ và việc loại bỏ các dung
mơi này tƣơng đối khó khăn. [42]

1.5.1.2. Các yếu tố ảnh hƣởng đến kích thƣớc và sự phân bố kích thƣớc hạt
- Chất ổn định
Có nhiều chất ổn định với các cơ chế ổn định khác nhau: chất ổn định về mặt không
gian nhƣ HPMC, HPC, PVP hay các chất ổn định về mặt điện tích nhƣ natri dodecyl
sulfat (SDS), cremophor RH40… Các chất ổn định đóng vai trò ổn định hỗn dịch
bằng cách hấp phụ lên bề mặt các tiểu phân với nồng độ tối ƣu. Nếu nồng độ các
polymer này không đủ sẽ không tạo ra đƣợc sự bao phủ hồn tồn và có thể gây sự
kết tụ. Tuy nhiên, khi nồng độ của các polyme này tăng làm tăng kích thƣớc các
tiểu phân do độ nhớt của mơi trƣờng cao khơng thích hợp cho việc tạo các tiểu phân
có kich thƣớc nhỏ. 17

Các chất diện hoạt đƣợc thêm vào làm giảm sức căng bề mặt và tăng tỉ lệ tạo mầm.
Hơn nữa, việc hấp phụ các chất diện hoạt trên bề mặt làm các tiểu phân ít thân dầu
hơn, vì vậy làm giảm lực tƣơng tác van der Waals, giảm sự kết tụ của các tiểu phân
8. Khi nồng độ chất diện hoạt vƣợt quá nồng độ micelle tới hạn thì các chất này có
khuynh hƣớng tồn tại ở dạng micelle hơn là hấp phụ trên bề mặt tiểu phân. Kết quả
là các tiểu phân này kết tụ thành các tiểu phân kích thƣớc lớn hơn. [11]
- Đặc tính của dung mơi
Dung mơi khơng chỉ ảnh hƣởng đến q trình kết tủa mà cịn ảnh hƣởng đến đặc
tính lý hóa nhƣ tủa dạng tinh thể hay dạng vơ định hình. Nƣớc thƣờng đƣợc sử dụng
làm môi trƣờng phân tán hơn so với các dung môi hữu cơ. Kết tủa thu đƣợc thƣờng
ở dạng tinh thể vì khi có sự hiện diện của nƣớc, dạng vơ định hình dễ bị chuyển
thành dạng tinh thể. Sự tăng hằng số điện môi của dung môi làm giảm năng lƣợng
phân tử và tăng moment lƣỡng cực, làm thay đổi cấu trúc phân tử. Vì vậy, dung mơi
phân cực đóng vai trị quan trọng trong kiểm sốt sự đa hình trong q trình kết tủa.
Lựa chọn dung mơi thích hợp có thể tạo các tiểu phân nano mà khơng cần sử dụng
bất kỳ một chất ổn định nào trong môi trƣờng phân tán. [11]


12

- Nồng độ dung dịch hoạt chất
Nồng độ dung dịch hoạt chất tối ƣu là nồng độ mà tại đó q trình phân tán tạo ra
các tiểu phân có kích thƣớc nhỏ nhất. Khi tăng nồng độ cao hơn nồng độ tối ƣu thì
kích thƣớc các tiểu phân tạo thành tăng lên. Nồng độ dung dịch hoạt chất cao thì độ
nhớt của dung dịch càng tăng làm giảm sự khuếch tán của phân tử hoạt chất vào
môi trƣờng phân tán. Vì vậy, các tiểu phân tạo thành có kích thƣớc lớn. 42
- Tỉ lệ hai pha
Khi tỉ lệ pha phân tán/ môi trƣờng phân tán tăng, hiện tƣợng kết tụ dễ xảy ra làm
tăng kích thƣớc các tiểu phân. Sự giảm tỉ lệ pha phân tán/ môi trƣờng phân tán làm
giảm kích thƣớc tiểu phân. Tuy nhiên, sự giảm này đến một tỷ lệ nhất định thì sự

giảm thêm khơng làm giảm kích thƣớc tiểu phân. 42
- Tốc độ thêm dung dịch hoạt chất vào môi trƣờng phân tán
Khi tăng tốc độ cho dung dịch hoạt chất vào môi trƣờng phân tán thì kích thƣớc các
tiểu phân thu đƣợc càng nhỏ. Tỉ số tốc độ của dung dịch hoạt chất và môi trƣờng
phân tán nên từ 1:8 đến 1:10 để thu đƣợc dải phân bố kích cỡ hạt hẹp. 42
- Các thơng số q trình trộn
Tăng tốc độ khuấy trộn làm giảm kích thƣớc tiểu phân tạo thành. 42
- Nhiệt độ của môi trƣờng phân tán
Giảm nhiệt độ của môi trƣờng phân tán làm giảm kích thƣớc và thu hẹp dải phân bố
kích thƣớc các tiểu phân. Ở nhiệt độ thấp làm giảm độ tan, tăng mức độ quá bão
hòa, tăng độ nhớt của dung dịch và làm giảm tính chuyển động của các tiểu phân
dẫn đến giảm sự kết tụ. 42

1.5.2.

Kỹ thuật tạo tiểu phân nano dựa trên quá trình loại bỏ dung mơi

từ dung dịch hoạt chất và ứng dụng trong thu tiểu phân nano rắn từ hỗn
dịch
Tinh thể nano thƣờng đƣợc bào chế dƣới dạng viên nang, viên nén, hỗn dịch. Các
dạng bào chế rắn đòi hỏi phải loại dung môi, tránh sự kết tụ của các tinh thể nano
mà khơng ảnh hƣởng đến tính chất vật lý, hóa học và dƣợc tính của hoạt chất. Các
kỹ thuật làm khô truyền thống không phù hợp với các tiểu phân nano do sự kết tụ