Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và đáp ứng điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch giai đoạn dai dẳng và mãn tính ở người lớn
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.67 MB, 98 trang )
.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP. HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN THỊ NGỌC ANH
KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC
VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU
CẦU MIỄN DỊCH GIAI ĐOẠN DAI DẲNG
VÀ MÃN TÍNH Ở NGƢỜI LỚN
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II
CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU
MÃ SỐ CK 62.72.25.01
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS.TSBS. HUỲNH NGHĨA
Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2018
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai cơng bố
trong bất cứ cơng trình nào khác
HỌC VIÊN
Nguyễn Thị Ngọc Anh
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG/BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN ...................................................................... 4
1.1 Lịch sử .............................................................................................................. 4
1.2 Đặc điểm của tiểu cầu....................................................................................... 5
1.3 Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ...................................................... 16
1.4 Các nghiên cứu trong và ngoài nước .............................................................. 31
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 35
2.1 Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................... 35
2.2 Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 36
2.3 Phương pháp thu thập – xử lý số liệu ............................................................. 40
2.4 Vấn đề y đức ................................................................................................... 41
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ ........................................................................................ 42
3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .................................................... 44
3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu trong các giai
đoạn dai dẳng và mãn tính ............................................................................. 51
3.3 Kết quả điều trị theo thời gian nghiên cứu ..................................................... 60
3.4 Đánh giá biến chứng của nhóm điều trị corticoid .......................................... 63
3.5 Khảo sát tương quan giữa lâm sàng, cận lâm sàng và các kết quả điều trị .... 64
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 67
4.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu ......................................................... 68
4.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ...................................... 71
4.3 Đánh giá kết quả điều trị ................................................................................ 74
4.4 Tỉ lệ biến chứng trong điều trị ........................................................................ 75
4.5 Tương quan giữa các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, liều thuốc và kết quả
điều trị ............................................................................................................ 79
KẾT LUẬN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT
BC
Bạch cầu
BV. TMHH
Bệnh viện Truyền máu Huyết học
Cs
Cộng sự
ĐLC
Độ lệch chuẩn
LN
Lớn nhất
NN
Nhỏ nhất
SLTC
Số lượng tiểu cầu
TB
Trung bình
TC
Tiểu cầu
TCĐĐ
Tiểu cầu đậm đặc
Tp
Thành phố
TPV
Tứ phân vị
TTM
Truyền tĩnh mạch
TV
Trung vị
XHGTCMD
Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch
TIẾNG ANH
ADP
Adenosine diphosphate
ANA
antinuclear antibody
aPTT
activated Partial Thromboplatin Time
ASH
American Society Hematology
ATP
adenosine triphosphate
CFU-GEMM
Colony forming unit- granuloid, erythroid, macrophage and
megakaryocyte
CR
Complete response
DNA
Deoxyribonucleic acid
Ds- DNA
Dis-Deoxyribonucleic acid
GP
Glycoprotein
HBV
Hepatitis B virus
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
HCV
Hepatitis C virus
HIV
Human Immuno-deficiency Virus
HP
Helicobarter Pylory
HUS
Hemolytic Uremic Syndrome
ITP
Immune Thrombocytopenic Purpura
IVIG
Intravenous immune globuline
IWG
International Working Group
PDGF
Platelet-derived growth factor
PT
Prothrombin Time
R
Response
RNA
Ribonucleic acid
TPO
Thrombopoietin
TTP
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
DANH MỤC CÁC BẢNG/BIỂU ĐỒ/HÌNH
Bảng 1.1 Các glycoprotein quan trọng của tiểu cầu ................................................... 9
Bảng 1.2 Các thuốc corticoid thường dùng .............................................................. 22
Bảng 3.1 Tuổi nhập viện của bệnh nhân nhóm điều trị và khơng điều trị ............... 44
Bảng 3.2 Cân nặng của đối tượng nghiên cứu ......................................................... 46
Bảng 3.3 So sánh đặc điểm lâm sàng giữa nhóm điều trị và không điều trị tại thời
điểm ban đầu mới được chẩn đoán ........................................................................... 48
Bảng 3.4 So sánh triệu chứng cận lâm sàng của hai nhóm điều trị, khơng điều trị tại
thời điểm ban đầu mới được chẩn đoán ................................................................... 49
Bảng 3.5: Đặc điểm về cận lâm sàng của nhóm điều trị (n=48) giai đoạn dai dẳng 53
Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm khơng điều trị (n=14) giai đoạn dai
dẳng .......................................................................................................................... 55
Bảng 3.7: Đặc điểm về cận lâm sàng của nhóm điều trị (n=48) giai đoạn mãn tính 57
Bảng 3.8: Đặc điểm về cận lâm sàng của nhóm khơng điều trị (n=14) giai đoạn mãn
tính ............................................................................................................................ 59
Bảng 3.9: Tỉ lệ các biến chứng do điều trị corticoid (nhóm có điều trị n = 48) ở giai
đoạn dai dẳng và mãn tính ........................................................................................ 63
Bảng 3.10: Khảo sát các yếu tố liên quan đến triệu chứng xuất huyết .................... 64
Bảng 3.11: Khảo sát các yếu tố liên quan tới đáp ứng điều trị................................. 64
Bảng 3.12Tương quan của điều trị corticoids với số lượng tiểu cầu, hemoglobin,
bạch cầu trong giai đoạn dai dẳng và mãn tính ........................................................ 65
Bảng 3.13 Khảo sát tương quan của điều trị corticoids với các biến chứng ........... 66
Biểu đồ 3.1 Phân nhóm theo độ tuổi của bệnh nhân được chẩn đoán XHGTCMD 45
Biểu đồ 3.2 Giới tính của đối tượng nghiên cứu ...................................................... 45
Biểu đồ 3.3 Nhóm máu của đối tượng nghiên cứu ................................................... 46
Biểu đồ 3.4 Nơi cư trú của đối tượng nghiên cứu .................................................... 47
Biểu đồ 3.5: Đặc điểm lâm sàng của nhóm khơng điều trị và nhóm có điều trị ở giai
đoạn dai dẳng ............................................................................................................ 51
Biểu đồ 3.6: Đặc điểm lâm sàng của nhóm khơng điều trị và nhóm có điều trị ở giai
đoạn mãn tính ........................................................................................................... 52
Biểu đồ 3.7: Đáp ứng điều trị giai đoạn dai dẳng (n=48) ......................................... 61
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
Biểu đồ 3.8: Đáp ứng điều trị giai đoạn mãn tính (n=48) ........................................ 62
Hình 1.1 Q trình biệt hố các dịng tế bào máu.
7
Hình 1.2 Cấu trúc và chức năng tiểu cầu.................................................................. 11
Hình 1.3 Minh họa các giai đoạn cầm máu và đông máu khi mạch máu bị tổn
thương ....................................................................................................................... 14
Hình 1.4 Tiểu cầu và bạch cầu như các đối tác trong miễn dịch bẩm sinh .............. 15
Hình 1.5 Cơ chế sinh lý bệnh trong XHGTCMD ................................................... 18
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (XHGTCMD) là một bệnh lý mắc
phải, làm giảm tiểu cầu lưu hành ở máu ngoại vi vì bị phá hủy sớm do tự kháng thể,
đây là một trong những rối loạn tự miễn thường gặp nhất. Theo International
Working Group (IWG), xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch được định nghĩa là khi
số lượng tiểu cầu dưới 100 x 10⁹/L và khơng có ngun nhân khác gây giảm tiểu
cầu [48].
Danh từ xuất huyết giảm tiểu cầu không rõ nguyên do (Idiopathic
Thrombocytopenic Purpura) khơng cịn phù hợp vì người ta chứng minh được có sự
hiện diện của kháng thể chống tiểu cầu. Tên gọi ngày nay là xuất huyết giảm tiểu
cầu do nguyên nhân miễn dịch (Immune Thrombocytopenic Purpura) hoặc xuất
huyết giảm tiểu cầu tự miễn (Autoimmune Thrombocytopenic Purpura).
Bệnh do tự kháng thể gắn kết với kháng nguyên màng tiểu cầu, làm tiểu cầu
bị tăng bắt giữ ở lách, và bị tăng thực bào bởi đại thực bào đơn nhân, từ đó gây
giảm tiểu cầu ở máu ngoại biên và xuất hiện tình trạng xuất huyết.
Bệnh gặp khá phổ biến, tỷ lệ mắc phải hằng năm ở Mỹ ước tính khoảng 5/
100.000 dân, ở Anh là 3,9/ 100.000 dân đối với nam và 4,4/ 100.000 dân đối với nữ.
Ở trẻ em bệnh khởi phát đột ngột và 65 – 80% tự ổn định trong vòng 6 tháng.
Bệnh xuất hiện ở bất kỳ độ tuổi nhưng thường gặp nhất ở trẻ 3 – 5 tuổi, thường ở trẻ
khỏe mạnh và có thể nhiễm siêu vi vài tuần trước đó.
Ở người lớn bệnh khởi phát âm thầm và rất hiếm khi tự hồi phục. Bệnh ở bất
kỳ độ tuổi nhưng thường gặp nhất ở phụ nữ 20 -40 tuổi, tỷ lệ nữ gấp 3 lần nam.
Cơ chế bệnh sinh của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch được hiểu khá rõ
và phương pháp điều trị dựa trên bệnh nguyên đã được áp dụng với nhiều phương
pháp trị liệu khác nhau. Hiện nay nhóm thuốc corticoid vẫn là phương pháp lựa
chọn đầu tiên trong điều trị XHGTCMD. Theo y văn, Prednisolone với liều chuẩn 1
- 2mg/kg/ngày, tỷ lệ đáp ứng ban đầu được ghi nhận từ 50 – 75 % tùy thuộc liều
lượng và thời gian sử dụng, nhưng tỷ lệ đáp ứng lâu dài thì thấp, chỉ từ 5 – 30%. Ở
hầu hết bệnh nhân, số lượng tiểu cầu ban đầu tăng khi đáp ứng với phương pháp
điều trị này, nhưng sau đó sẽ giảm khi giảm liều Prednisolone. Nếu thời gian sử
dụng Prednisolone kéo dài có thể gây ra nhiều biến chứng như tăng huyết áp,
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
2
cushing, nhiễm trùng cơ hội, tiểu đường, loãng xương, đục thủy tinh thể, rối loạn
tâm lý.
Ở trẻ em, XHGTCMD phần lớn là cấp tính thường tự giới hạn, ngược lại ở
người lớn, lui bệnh tự phát chỉ khoảng 2%, hầu hết chuyển thành mãn tính (>80%).
Cho đến nay, việc điều trị XHGTCMD giai đoạn dai dẳng và mãn tính ở
người lớn vẫn còn là một thách thức trong chuyên khoa Huyết học. Hiện vẫn chưa
có một sự nhất quán về các phương pháp điều trị XHGTCMD giai đoạn dai dẳng và
mãn tính: tiếp tục corticoid kéo dài sẽ nhiều tác dụng phụ mà thường không được
dung nạp, tiêm truyền Immunoglobulin ( IVIG) thường chỉ sử dụng trong đợt cấp
với trường hợp nặng, hiệu quả tăng tiểu cầu khoảng 2 – 3 tuần, kinh phí cao, khơng
thích hợp điều trị XHGTCMD giai đoạn dai dẳng và mãn tính ở người lớn. Phương
pháp cắt lách với mục đích loại bỏ cơ quan bắt giữ, phá hủy tiểu cầu chủ yếu của cơ
thể, và cũng giảm tạo kháng thể, tuy nhiên cắt lách cũng có những biến chứng do
phẫu thuật, hoặc biến chứng muộn như suy giảm miễn dịch, dễ nhiễm trùng, rối
loạn tăng đông do nghẽn mạch mà không phải bệnh nhân nào cũng chấp nhận. Các
phương pháp như Anti D hay các thuốc ức chế miễn dịch, độc tế bào khác thì hiệu
quả và tác dụng phụ như thế nào vẫn đang còn bàn cãi [1]
Từ năm 2011, theo hướng dẫn của Hiệp hội huyết học Hoa kỳ (ASH), xuất
huyết giảm tiểu cầu miễn dịch được phân chia thành 3 giai đoạn: Giai đoạn mới
chẩn đoán là từ lúc bắt đầu được chẩn đoán đến 3 tháng; giai đoạn dai dẳng là từ 3
tháng đến 12 tháng; giai đoạn mãn tính là từ sau 12 tháng.
Cho đến nay, hầu hết các nghiên cứu tại Việt nam thường tập trung vào giai
đoạn cấp tính, rất ít nghiên cứu đánh giá về các đặc điểm lâm sàng, sinh học và
khuynh hướng tiến triển và điều trị của giai đoạn mãn tính.
Với những lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Khảo sát đặc
điểm lâm sàng, sinh học và đáp ứng điều trị bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu
miễn dịch giai đoạn dai dẳng và mãn tính ở ngƣời lớn”.
Thơng tin kết quả nghiên cứu
.
.
3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát:
Khảo sát đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, đáp ứng điều trị và biến chứng
trong thời gian điều trị cho bệnh nhân được chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu dịch
giai đoạn dai dẳng và mãn tính ở người lớn tại bệnh viện Truyền máu -Huyết học
Tp. Hồ Chí Minh từ tháng 1/2015 đến tháng 12/2017.
Mục tiêu cụ thể
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh XHGTCMD giai đoạn
dai dẳng và mãn tính ở người lớn.
2. Xác định tỷ lệ và mức độ đáp ứng điều trị.
3. Đánh giá các biến chứng trong quá trình điều trị.
4. Khảo sát tương quan giữa triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và biến
chứng trong q trình điều trị.
Thơng tin kết quả nghiên cứu
.
.
4
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN
1.1 Lịch sử
Ban xuất huyết “purpura” được mô tả lần đầu tiên vào thời cổ đại, sau đó
được định nghĩa thành những hội chứng lâm sàng vào thế kỷ 16, 17 và 18. Với
những tiến bộ về khoa học vi thể ở thế kỷ 19 người ta biết được giảm tiểu cầu trong
bệnh cảnh XHGTCMD. Thế kỷ 20 với những hiểu biết về bệnh học, lâm sàng cũng
như những tiến bộ trong điều trị bệnh. Nửa cuối của thế kỷ 20 tập trung nghiên cứu
cơ chế miễn dịch của bệnh, phát triển các cận lâm sàng chẩn đoán, ứng dụng các
phương pháp điều trị mới [23].
Những ban xuất huyết đã được mô tả từ rất sớm, ngay từ thời Greco-Roman,
Hippocrates đã mô tả chứng xuất huyết dưới da trên bệnh nhân bị nhiễm trùng. Cuối
thế kỷ XVII người ta ghi nhận dấu xuất huyết dưới da ở bệnh nhân không bị bệnh
nhiễm trùng.
Năm 1735, Werlhof mơ tả một thể lâm sàng có rối loạn chảy máu với tên
Morbus Maculosus Hemorrhagicus, còn gọi là bệnh Werlhof.
Từ thế kỷ 17, 18, người ta đã quan sát được tế bào nhỏ trong máu, liên quan
đến quá trình ngưng tụ fibrin nhưng mãi đến năm 1883, Guilio Bizzozero mới mơ tả
đầy đủ cấu trúc, vai trị của tiểu cầu.
Năm 1889, Geogres Hayem lần đầu tiên đếm được số lượng tiểu cầu trong
máu bệnh nhân và năm 1890, Howell mô tả mẫu tiểu cầu.
Wright và Boston năm 1906, 1910, mô tả sự liên quan giữa mẫu tiểu cầu và
tiểu cầu.
Minot và Boston mô tả chi tiết bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn năm
1916.
Năm 1942, Troland và Lee ly trích chất từ lách bệnh nhân chích cho thỏ gây
giảm tiểu cầu thoáng qua.
Năm 1949, Evans và Duane phát hiện tính miễn dịch khi có thiếu máu và
giảm tiểu cầu.
Từ năm 1950 có nhiều chứng cớ về lâm sàng ủng hộ cơ chế miễn dịch của
bệnh.
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
5
Năm 1951, Harrington tự truyền plasma của những bệnh nhân XHGTCMD
cho mình và cho những người tự nguyện thấy xuất hiện giảm tiểu cầu thoáng qua
minh chứng cho cơ chế bệnh sinh tự miễn của XHGTCMD. Giả thiết này được
khẳng định hơn với những nghiên cứu của Stefanini và cs 2 năm sau.
Năm 1972, Mc Millan và cộng sự đã phát hiện Lymphocyte từ lách bệnh
nhân sản xuất ra tự kháng thể chống lại tiểu cầu, vị trí là Fab và có kết định bổ thể.
Từ năm 1976, những tiến bộ về xét nghiệm chứng minh có sự tăng IgG liên
quan với tiểu cầu ở hầu hết bệnh nhân.
Năm 1982, Van Leeuven và cs cung cấp những bằng chứng đầu tiên về tự
kháng thể trong XHGTCMD mãn tính. Năm 1987 đã có thể xác định được tự kháng
thể trong bệnh cảnh cấp tính và mãn tính, trong giảm tiểu cầu tự miễn do thuốc,
những nghiên cứu gần đây cũng làm sáng tỏ tự kháng thể trong phản ứng chéo với
virus (Vricella, HIV…).
Về điều trị, năm 1916 ở Prague ca cắt lách đầu tiên có kết quả nâng tiểu cầu
lên 500x 10⁹/L sau cắt lách, lúc đó cắt lách trở thành điều trị chính. Những năm
1951 người ta thấy được tác dụng nâng tiểu cầu của corticoid, adrenocorticotropic
hormone và các thuốc ức chế miễn dịch khác. Năm 1980, điều trị XHGTCMD có
những tiến bộ vượt bậc
Năm 1981, Imbach và cộng sự đã sử dụng immunoglobulin để điều trị
XHGTCMD. Sau đó việc sử dụng anti-D cũng được ứng dụng từ những năm 1984.
1.2 Đặc điểm của tiểu cầu
Tiểu cầu là một mảnh tế bào khơng có nhân được tạo ra từ mẫu tiểu cầu
trưởng thành trong tủy xương, nó được mơ tả đầu tiên vào những năm 1800 bởi
Bizzozero. Tiểu cầu có hình dạng giống hình đĩa, đường kính khoảng 2 – 4 µm, dày
khoảng 0.5 - 1 µm. Màng của tiểu cầu là màng phospholipid kép có chứa rất nhiều
thụ thể bề mặt. Bên trong bào tương có các hạt chứa chất liên quan đến quá trình
ngưng tập tiểu cầu và đơng cầm máu.
Tiểu cầu đóng góp vai trị quan trọng trong nhiều q trình bao gồm đơng cầm
máu, tạo cục máu đông, co cục máu đông, co mạch và sửa chữa, miễn dịch, viêm.
Trong số các chức năng của tiểu cầu thì chức năng chủ yếu nhất là liên quan
đến q trình đơng cầm máu [1]
Thơng tin kết quả nghiên cứu
.
.
6
1.2.1 Sự hình thành và phát triển của tiểu cầu
1.2.1.1 Khái quát về tủy tạo máu [1, 2]
Mỗi ngày, tủy xương sản xuất khoảng 6 tỷ tế bào máu (gồm 2,5 tỷ hồng cầu;
2,5 tỷ tiểu cầu và 1 tỷ bạch cầu hạt) cho mỗi kilogram cân nặng cơ thể.
Tốc độ tạo máu thay đổi theo nhu cầu của cơ thể, có thể rất thấp hoặc tăng
cao nhiều lần so với bình thường.
Cũng như các dịng tế bào tủy khác, sự hình thành và phát triển của tiểu cầu
bắt nguồn từ tế bào gốc vạn năng - tế bào gốc đa năng định hướng dòng sinh tủy.
- Tế bào gốc vạn năng (pluripotential stem cell): Đây là tế bào mẹ của tất cả
các dòng tế bào máu trong cơ thể. Tế bào gốc vạn năng sinh ra các tế bào gốc khác
theo nhu cầu của cơ thể. Tế bào này vừa có khả năng tự tái sinh để duy trì nguồn tế
bào đầu dịng, vừa có khả năng biệt hố thành bất kỳ một dòng tế bào gốc đa năng
định hướng nào.
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
7
Hình 1.1 Q trình biệt hố các dịng tế bào máu.
- Các tế bào gốc đa năng định hướng sinh tủy (multipotential stem cells): Là
tế bào gốc sớm nhất có thể phát hiện trên nuôi cấy tế bào tuỷ xương, gọi là CFUGEMM
(colony
forming
unit-
granuloid,
erythroid,
macrophage
and
megakaryocyte). Trên đĩa nuôi cấy tạo cụm, các tế bào gốc này sẽ phát triển tạo
thành cụm hỗn hợp và từ đó các cụm tế bào của từng dịng sẽ được hình thành. Các
tế bào này vẫn cịn khả năng tự tái sinh để duy trì nguồn tế bào gốc đa năng, nhưng
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
8
không thể quay trở lại thành tế bào gốc vạn năng được. Bắt đầu từ đây, dòng tiểu
cầu đi theo hướng sinh tiểu cầu.
- Quá trình sinh tiểu cầu:
Nguyên mẫu tiểu cầu (Megacaryoblaste )
→ Mẫu tiểu cầu ưa kiềm
(Megakaryocyte Basophile) → Mẫu tiểu cầu hạt ( Megakaryocyte Granuleux) →
Mẫu tiểu cầu sinh tiểu cầu (Mega Thrombocytogen) → Tiểu cầu (Thrombocyte
Platelet)
- Sự tạo tiểu cầu được điều hoà bởi chất thrombopoietin (TPO), có nguồn gốc
từ gan, thận. Thrombopoietin có tác dụng:
+ Tăng số lượng mẫu tiểu cầu được hình thành từ những tế bào tiền thân.
+ Tăng tốc độ trưởng thành của bào tương và tăng tốc độ giải phóng tiểu cầu.
- Bình thường số lượng tiểu cầu được sản xuất và bị phá hủy là tương đương
nhau, khoảng 30 x 10⁹/L– 40 x 10⁹/L được thay đổi mỗi ngày. Khi cần sản xuất tiểu
cầu có thể tăng lên gấp 8 lần mỗi ngày. Một mẫu tiểu cầu có thể tạo ra 1.000 –
4.000 tiểu cầu.
Thời gian của quá trình sản xuất tiểu cầu từ nguyên mẫu tiểu cầu đến lúc tiểu
cầu trưởng thành là 7 -10 ngày và tiểu cầu lưu hành trong máu khoảng 7 – 12 ngày,
sau đó bị phân hủy tại lách, gan và tủy xương.
Khác với các dịng tế bào khác, mẫu tiểu cầu có q trình phân chia nội bào
nên khi mẫu tiểu cầu càng trưởng thành càng có kích thước lớn, đường kính đạt tới
hàng trăm µm đường kính.
Khi tạo tiểu cầu: Nhân trở nên già, đông đặc lại và phồng lên. Nguyên sinh
chất tách ra thành từng miếng nhỏ thành tiểu cầu và tung vào máu ngoại vi.
1.2.1.2 Tiểu cầu trƣởng thành (Thrombocyte Platelete)
Tiểu cầu trưởng thành bình thường trong máu ngoại vi số lượng từ 150 x 10⁹/L 400 x 10⁹/L(150 – 400 G/L).
Trẻ sơ sinh có số lượng tiểu cầu giống người lớn ngay từ ngày thứ 2 sau sinh.
Sau khi được phóng thích từ tuỷ xương, chỉ có 60-75% tiểu cầu lưu thơng
trong máu, phần cịn lại chủ yếu được giữ ở lách.
Đời sống trung bình của tiểu cầu thay đổi từ 7- 12 ngày. Tiểu cầu già bị phá
hủy ở hệ liên võng như gan, lách, tủy xương.
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
9
1.2.2 Cấu trúc và chức năng tiểu cầu [1]
1.2.2.1 Cấu trúc của tiểu cầu
Vì tiểu cầu trưởng thành là tế bào khơng nhân, trong chúng chỉ có một ít
AND, ARN thông tin cho nên chúng không thể tự nhân lên được nữa. Tiểu cầu có
kích thước 2-4 µm, dày 0,5 - 1 µm. Cấu trúc của tiểu cầu gồm màng và các hạt
trong bào tương.
a/ Màng tiểu cầu: có 3 lớp
- Lớp áo bề mặt: là lớp khí quyển bao quanh bề mặt tiểu cầu gồm
glycoprotein màng, glycolipide, mucopolysaccharide và các protein kết dính trong
huyết tương. Các thành phần này tạo điện tích âm, giúp ngăn cản sự kết dính giữa
tiểu cầu này với tiểu cầu khác hoặc giữa tiểu cầu với các tế bào nội mạc mang điện
tích âm ở bề mặt.
- Màng tế bào chất: gồm có 2 lớp phospholipid. Trên màng có nhiều receptor
có bản chất là glycoprotein (GP), đóng vai trị chính trong hiện tượng kết dính,
ngưng tập khi được kích thích nhưng lại ngăn cản tiểu cầu dính vào nội mạc bình
thường. Màng tế bào có những vị trí đặc biệt để liên kết với ADP và thrombin.
Màng tế bào còn chứa các bơm Natri và Calci- ATPase. Khoảng 57% phospholipid
của tiểu cầu nằm trong tế bào chất, có khả năng hoạt hóa nhiều bước trong q trình
đơng máu.
* Các glycoprotein quan trọng của tiểu cầu:.
Bảng 1.1 Các glycoprotein quan trọng của tiểu cầu
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
10
- Vùng dưới màng là hệ thống vi ống và vi sợi: chiếm khoảng 20% protein
của tiểu cầu, hệ thống này tạo nên khung đỡ của tiểu cầu và tham gia vào hiện
tượng co rút và chế tiết của tiểu cầu khi tiểu cầu bị kích thích, giúp các hạt trong
tiểu cầu di chuyển và phóng thích hóa chất. Các ống dày đặc: đó là khối vật chất
khơng định hình, đóng vai trị là kho dự trữ Ca++, đồng thời là nơi tổng hợp
cyclooxygenase và prostaglandin của tiểu cầu.
Các vi sợi: gồm các sợi actin, mysin, thrombosthenin tham gia vào sự co rút
và tạo giả túc của tiểu cầu.
Hệ thống các kênh mở: gồm các kênh mở vào trong tiểu cầu như các khơng
bào (vacuole) làm tăng diện tích bề mặt của tiểu cầu, các hạt tiểu cầu phóng thích
các chất giải phóng qua hệ thống kênh này.
b/ Các hạt trong bào tương của tiểu cầu: Tiểu cầu có 2 loại hạt chính là:
Hạt alpha chiếm 50- 80%, chứa các protein đặc biệt của tiểu cầu như: yếu tố
IV tiểu cầu ( yếu tố trung hịa hoạt động chống đơng của Heparin), các protein kết
dính (Fibinogen, yếu tố von willebrand, fibronectin, thrombospodin, vitronectin),
các yếu tố kích thích sự phân bào của tế bào cơ trơn và nguyên bào sợi PDGF,
(platelet-derived growth factor) có tác dụng giúp liền vết thương. Ngồi ra cịn có
các chất ức chế sự phân hủy Fibrin (α2- AP, PAI-I), albumin, immunoglobulin và
các protein khác của màng.
Hạt đậm còn gọi là hạt đặc: chứa ADP, ATP, Ca2+, serotonin,
pyrosphosphate, cathecholamines... có tác dụng làm ngưng tập tiểu cầu. Các hạt này
sẽ phóng thích thành phần của nó khi có sự kích thích của thrombin, collagen,
epinephrine. Ngồi ra tiểu cầu còn chứa các enzym để tổng hợp thromboxane A2;
yếu tố ổn định fibrin, tiêu thể và các kho dự trữ Ca2+.
Khi mạch máu bị tổn thương sẽ xảy ra hiện tượng co mạch cục bộ nhờ các
phản xạ thần kinh nhằm làm giảm tốc độ dòng chảy qua, ngăn ngừa mất máu.Tiểu
cầu dính kết vào các sợi collagen của tổ chức liên kết dưới nội mạc và kết dính vào
nhau (ngưng tập tiểu cầu) tạo ra nút cầm máu cơ học tại nơi mạch máu bị tổn
thương. Khi kết dính (ngưng kết), tiểu cầu giải phóng ra yếu tố tiểu cầu (Pf:
Platelete factor):
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
11
Yếu tố TC 1: có tác dụng làm tăng tốc độ hình thành thrombin.
Yếu tố TC 2: có tác dụng làm tăng tốc độ hình thành fibrin.
Yếu tố TC 3: tham gia quá trình hình thành thomboplastin.
Yếu tố TC 4: kháng heparin
Yếu tố TC 5: tác dụng làm ngưng kết TC.
Yếu tố TC 6: hay serotonin làm co mạch máu.
Yếu tố TC 7: tác dụng kháng fibrinolyzin.
Yếu tố TC 8: hay retractozym làm co cục máu.
Yếu tố TC 9: (còn gọi là S-protein) làm giảm khả năng thẩm thấu của mao
mạch.
Các yếu tố 1, 5, 7 thực chất là các yếu tố của huyết tương bám trên tiểu cầu,
tạo nên “vùng khí quyển” bao xung quanh tiểu cầu, những yếu tố cịn lại là có
trong tiểu cầu.
Hình 1.2 Cấu trúc và chức năng tiểu cầu
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
12
1.2.2.2 Chức năng của tiểu cầu
* Các đặc tính của tiểu cầu là:
-Hấp phụ và vận chuyển các chất, tạo nên vùng “ Khí quyển” xung quanh
tiểu cầu
- Kết dính
- Ngưng tập
- Thay đổi hình dạng và chế tiết các chất
* Tiểu cầu có các chức năng nhƣ sau:
a/ Chức năng thứ nhất: Tiểu cầu tham gia vào quá trình cầm máu và đông máu:
* Tiểu cầu tham gia vào quá trình cầm máu
Khi thành mạch bị tổn thương sẽ xảy ra hiện tượng co mạch máu, mạch máu
tổn thương càng nhiều thì co mạch càng mạnh, sự co mạch tại chỗ có thể kéo dài
nhiều phút đến vài giờ, sự co mạch tức thời này sẽ hạn chế lượng máu ra khỏi thành
mạch bị tổn thương và trong thời gian này cơ thể diễn ra sự hình thành nút tiểu cầu
và đơng máu.
Sự hình thành nút tiểu cầu diễn ra theo các pha như sau:
- Kết dính tiểu cầu: khi thành mạch bị tổn thương, lớp collagen nằm bên dưới
tế bào nội mạc mạch máu được lộ ra. Tiểu cầu sẽ đến dính vào lớp collagen này và
giải phóng các yếu tố hoạt động: sau khi tiểu cầu kết dính với collagen, nó trở nên
được hoạt hố: phình to ra, thị các chân giả và giải phóng nhiều chất, trong đó có
một lượng lớn ADP, thromboxane A2.
- Sự kết dính tiểu cầu với lớp collagen của nội mạch tạo nên mơ hình gắn kết
đặc biệt như sau:
Collagen
–
vWF –
GP Ib/ IX
(Dƣới nội mạch – vWF – Tiểu cầu)
- Kết tập tiểu cầu: Tiểu cầu đã được kích hoạt sẽ tiết ra ADP và thromboxane
A2, các chất này hoạt hoá các tiểu cầu ở gần và làm chúng dính vào lớp tiểu cầu ban
đầu gọi là kết tập tiểu cầu. Rồi lớp tiểu cầu đến sau này lại giải phóng các chất tiếp
tục làm hoạt hố và dính thêm lớp tiểu cầu khác. Cứ như vậy, các lớp tiểu cầu đến
dính vào chổ tổn thương càng lúc càng nhiều tạo nên nút tiểu cầu.
Sự kết tập các tiểu cầu với nhau tạo nên mơ hình gắn kết đặc biệt như sau:
Thơng tin kết quả nghiên cứu
.
.
13
GP IIb/ IIIa – Fibrinogen – GP IIb/ IIIa
(Tiểu cầu
– Fibrinogen –
Tiểu cầu)
Nếu thương tổn ở mạch máu là nhỏ thì bản thân nút tiểu cầu có thể làm
ngừng chảy máu, nhưng nếu thương tổn lớn hơn thì phải nhờ thêm sự hình thành
cục máu đơng.
Sự hình thành nút chặn tiểu cầu có vai trị đặc biệt quan trọng trong việc bít
kín các thương tổn nhỏ ở các mạch máu nhỏ (thường xảy ra hàng trăm lần mỗi
ngày).
Trong giai đoạn cầm máu ban đầu gồm có sự co mạch và sự hình thành nhanh
nút tiểu cầu nơi thành mạch bị tổn thương. Giai đoạn này tiểu cầu giữ vai trò trung
tâm cùng với sự tham gia của thành mạch máu và một số yếu tố của huyết tương
như: yếu tố Von Willerbrand, fibrinogen, fibronectin.
Ngay sau giai đoạn cầm máu ban đầu, khi tiểu cầu bị kích hoạt thì chính tiểu
cầu cũng bắt đầu kích hoạt ln q trình đơng máu tiếp theo.
* Tiểu cầu tham gia vào q trình đơng máu:
Tiểu cầu cũng đóng một vai trị quan trọng trong q trình đơng máu thơng
qua một số hiện tượng sau:
- Ngay sau khi có hiện tượng dính, ngưng tập để khởi động q trình cầm
máu thì đã có một q trình hoạt hố ngay tại màng tiểu cầu để chuyển yếu tố XI
thành XIa.
- Tiểu cầu cung cấp bề mặt điện tích âm tạo thuận lợi cho việc hoạt hố yếu
tố XI nhờ kallikrein và HMWK, là bước đầu tiên trong dịng thác đơng máu.
- Sau khi có hiện tượng thay hình đổi dạng, tiểu cầu phóng thích các chất
trong đó có yếu tố 3 tiểu cầu ( Pf3 –Pletelete factor 3), đó là yếu tố có vai trị quan
trọng trong hình thành phức hợp prothrombinase (gồm Xa, Va, ion Ca và yếu tố 3
tiểu cầu).
- Tiểu cầu gắn với yếu tố Xa làm tăng đáng kể tốc độ hoạt hố prothrombin
do yếu tố Xa.
- Tiểu cầu cịn liên quan đáng kể đến đông máu qua phức hệ yếu tố VIII và
làm ổn định hoạt tính đơng máu của yếu tố này.
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
14
* Tiểu cầu tham gia vào quá trình ức chế đông máu và tiêu sợi huyết:
Với khả năng chế tiết, tiểu cầu tham gia vào q trình ức chế đơng máu huyết
tương và tiêu sợi huyết:Khi có mặt của collagen hoặc thrombin hoạt hóa sẽ dẫn đến
tăng chế tiết của các hạt tiểu cầu bao gồm ADP, serotonin, fibrinogen, men
lysosom, P-thromboglobulin, heparin; collagen và thrombin hoạt hóa q trình tổng
hợp prostagladin tiểu cầu. Các chất trên không chỉ làm tăng hoạt hóa tiếp theo của
tiểu cầu mà cịn có tác dụng làm tăng thấm mạch, hoạt hóa protein C, tạo
thromboxan A2 và prostacyclin. Từ đây một chuỗi phản ứng, bao gồm tăng thấm
mạch, giảm Ca++, ức chế ngưng tập tiểu cầu và tiêu sợi huyết sẽ xảy ra, mục đích
điều hịa, tránh sự ngưng tập và đơng máu q mức.
Tổn thƣơng
Co mạch
Nút chặn TC
Hình thành
cục máu đơng
Hình 1.3 Minh họa các giai đoạn cầm máu và đông máu khi mạch máu bị tổn
thương
b/ Tiểu cầu tham gia bảo vệ sự tồn vẹn của tế bào nội mạc mạch máu:
Bình thường tiểu cầu lưu thơng trong dịng máu, khi mạch máu bị tổn
thương, tiểu cầu được kích hoạt, thay đổi hình dạng, co rút, chế tiếtcác yếu tố kích
Thơng tin kết quả nghiên cứu
.
.
15
thích sự phân bào của tế bào nội mạc, tế bào cơ trơn và nguyên bào sợi PDGF
(platelet-derived growth factor) có tác dụng bảo vệ sự tồn vẹn của tế bào nội mạc
và giúp liền vết thương.
c/ Tiểu cầu tham gia trong quá trình miễn dịch:
Đáp ứng viêm: bằng cách tiết ra các chất có tác dụng hướng động hố học và
các amin co mạch. Tiểu cầu có khả năng hỗ trợ phối hợp với các bạch cầu đa nhân,
các đại thực bào để tiêu diệt vi khuẩn. Ngoài ra tiểu cầu cũng có thể bắt giữ và tiêu
diệt được một số lồi vi khuẩn.
Hình 1.4 Tiểu cầu và bạch cầu như các đối tác trong miễn dịch bẩm sinh
(Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura.N Engl J Med
2002;346:995–1008)
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
16
1.3 Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch [1, 2, 4, 5, 12, 13]
1.3.1 Định nghĩa
Bệnh XHGTCMD là một trong những rối loạn tự miễn thường gặp nhất.
Theo định nghĩa của International Working Group (IWG), XHGTCMD được định
nghĩa là khi số lượng tiểu cầu < 100 x 10⁹/L
và không có nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu. Là một bệnh lý mắc phải, do tự
kháng thể gắn kết với kháng nguyên mảng tiểu cầu, làm tiểu cầu bị tăng bắt giữ ở
lách, bị tăng thực bào bởi đại thực bào đơn nhân. Cùng với sự bù trừ không đủ của
việc sản xuất tiểu cầu từ mẫu tiểu cầu trong tủy xương, từ đó gây giảm tiểu cầu ở
máu ngoại biên.Tiểu cầu giảm đời sống trong XHGTCMD còn 2,5- 1,9 ngày (vài
giờ đến vài ngày) (qua nghiên cứu động học tiểu cầu), tăng sự sản xuất tiểu cầu
thường thấy trong 51% mẫu tiểu cầu trong tủy xương.
Chẩn đoán XHGTCMD dựa trên giảm tiểu cầu trong máu ngoại vi, số lượng
mẫu tiểu cầu trong tủy bình thường hoặc tăng và khơng có sự hiện diện của các
nguyên nhân gây giảm tiểu cầu nào khác.
Phân loại XHGTCMD trước đây:
- XHGTCMD cấp tính: bệnh mới phát hiện trong vòng 6 tháng.
- XHGTCMD giai đoạn dai dẳng và mãn tính: bệnh tiến triển quá 6 tháng.
- Từ năm 2011: Theo IWG ( International Work Group) và trong hướng dẫn
của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ (ASH: American Society Hematology),
XHGTCMD được chia làm 3 nhóm:
- XHGTCMD cấp: bệnh mới chẩn đốn trong vịng 3 tháng
- XHGTCMD kéo dài: bệnh từ 3-12 tháng từ lúc chẩn đoán
- XHGTCMD mãn: bệnh kéo dài > 12 tháng
Sự phá hủy tiểu cầu qua trung gian kháng thể có thể gặp trong một số bệnh
nhiễm trùng, rối loạn tăng sinh tủy, bệnh lý tự miễn và do thuốc [1, 2, 19, 28, 33,
39, 43]
1.3.2 Dịch tễ học [1, 2, 4, 5, 12, 13]
XHGTCMD là bệnh thường gặp. Theo một báo cáo, tần suất 5,5/100.000
người khi định nghĩa số lượng tiểu cầu dưới 100 x 10⁹/L và 3,2/100.000 người khi
định nghĩa số lượng tiểu cầu dưới 50 x 10⁹/L.
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
17
Dịch tễ học bệnh XHGTCMD khác nhau ở trẻ em và người lớn.
- Ở trẻ em: Tần suất 3-8/100.000 trẻ mắc mỗi năm. Tỷ lệ bằng nhau giữa nam và
nữ, xuất hiện ở bất kỳ tuổi nào nhưng thường gặp ở trẻ từ 3-5 tuổi. Bệnh thường
khởi phát đột ngột, có thể gặp ở trẻ khỏe mạnh sau nhiễm virus hoặc chích ngừa vài
tuần trước đó. Tình trạng giảm tiểu cầu thường nặng nhưng giới hạn, thường từ vài
tuần đến 6 tháng.
- Trái lại, XHGTCMD ở người lớn: thường khởi phát âm thầm, diễn tiến thành mãn
tính, và hiếm khi hồi phục. Bệnh hay gặp ở nữ nhiều hơn nam, tỉ lệ nữ gấp 2 -3 lần
so với nam. Bệnh gặp ở bất cứ tuổi nào, nhưng thường gặp ở lứa tuổi 20-40. Người
ta nhận thấy khoảng 1/3 các trường hợp có triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm của
bệnh tự miễn, vai trị của di truyền khơng rõ ràng.
1.3.3 Cơ chế bệnh sinh [1, 2, 4, 13]
Giảm tiểu cầu trong bệnh XHGTCMD do có sự hiện diện tự kháng thể trên
bề mặt tiểu cầu dẫn đến phá hủy tiểu cầu qua trung gian miễn dịch ở hệ võng nội
mô. Tuy nhiên yếu tố nào kích hoạt phản ứng miễn dịch hiện nay cũng chưa được rõ
ràng, tiểu cầu gắn với đại thực bào ở lách bằng thụ thể Fc. Sự sản xuất kháng thể
trong XHGTCMD liên quan đến những phân tử giống nhau (ví dụ giống nhau giữa
tiểu cầu và siêu vi) tạo ra những kháng thể phản ứng chéo giữa protein của virus với
glycoprotein trên bề mặt tiểu cầu. Người ta cho rằng các tự kháng thể này có thể
xuất hiện sau khi nhiễm virus vài tuần, sau đó phản ứng chéo với kháng nguyên tiểu
cầu. Ngày nay người ta cho rằng XHGTC có thể liên quan đến một số đặc điểm di
truyền, những người mang gen dạng này có thể dễ mắc bệnh tự miễn [38, 46, 52] .
Cơ chế bệnh sinh là sự phá hủy tiểu cầu qua trung gian tự kháng thể IgG gây
giảm tiểu cầu ở máu ngoại vi là:
-
Do bắt giữ ở lách và máu ngoại vi
-
Do giảm sản xuất tiểu cầu trong tủy xương
Sự mất cân bằng này được thúc đẩy bởi sự tương tác giữa 3 ngun nhân
chính: hoạt hóa q mức hệ miễn dịch, sự kiện ban đầu khởi phát (có thể là nhiễm
trùng, phản ứng viêm, hoặc nhiễm kháng nguyên) và yếu tố di truyền. Sự tương tác
của 3 yếu tố này sẽ tạo các tự kháng thể gắn kết với một hay nhiều glycoprotein của
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
.
18
màng tiểu cầu qua phần Fab của phân tử kháng thể: GP IIb/IIIa, GP Ib/IX (75%);
GP Ib/IIa, GP IV, GP V (25%) trên màng tiểu cầu [20, 21]
Các phức hợp miễn dịch sẽ gắn kết với phần thụ thể Fc của đại thực bào.
Tiểu cầu bị gắn kháng thể sẽ bị tăng thực bào bởi đại thực bào ( phần lớn ở lách) có
thể bị ly giải, thối hóa qua hệ thống bổ thể, dẫn đến giảm số lượng mẫu tiểu cầu và
ức chế sự trưởng thành của mẫu tiểu cầu trong tủy, ức chế yếu tố sinh mẫu tiểu cầu.
Và tiếp theo đó các đại thực bào sẽ trình diện các kháng ngun bị thối hóa này
đến tế bào T và kích hoạt nó. Các tế bào T được hoạt hóa lại kích hoạt tế bào B để
từ đó tạo ra một dòng thác kháng thể, và kết quả là phá hủy hàng loạt tiểu cầu mà đa
số ở tại lách.
Hình 1.5 Cơ chế sinh lý bệnh trong XHGTCMD
(Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura.N Engl J Med
2002;346:995–1008)
Thông tin kết quả nghiên cứu
.
