Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp một số thiosemicarbazon của quinolin 4 (1h) on thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN






Phạm Mai Chi

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-4(1H)-ON THẾ

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Hà Nội – Năm 2015

1


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN





Phạm Mai Chi

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ

THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-4(1H)-ON THẾ
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 60440114

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn:

TS. Trần Thị Thanh Vân
GS.TS Nguyễn Đình Thành

Hà Nội – Năm 2015

2


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, trước tiên cho em gử i lời cảm ơn chân thành tới
TS. Trần Thị Thanh Vân và GS.TS Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài, tận tình
hướng dẫn và chỉ bảo em trong suốt thời gian thực hiện luận văn tốt nghiệp.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, cô trong bộ mơn Hố Hữu Cơ, các
anh chị, các bạn và các em trong phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã luôn tạo điều kiện,
động viên, trao đổi và giúp đỡ em hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Hà Nội, tháng 12 năm 2015
Học viên
Phạm Mai Chi

1

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

13

C NMR

: 13C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
carbon-13)

DMSO-d6

: Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa

Đnc

: Điểm nóng chảy

IR

: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

MS

: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng)

1

H-1H COSY : 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H)

1

H NMR

:1H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
proton)

HMBC

: Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ tương tác xa 13C-1H)

HSQC

:Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ tương tác gần
1
H)

δ

: Độ chuyển dịch hóa học

PPA

: Axit polyphotphoric

2

13

C-

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1

Một số dẫn xuất của hợp chất 2-metylquinolin-4(1H)-on

32

Bảng 3.2

Một số dẫn xuất của hợp chất 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-

38

carbaldehyd thế

Bảng 3.3

Các hợp chất của 2-deoxy-2(4-hydroxy-2-methylquinolin-3methylen)amino-β-D-glucopyranose thế

3

42


DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1

Phổ IR của 2-methylquinolin-4-ol (3a)

33

Hình 3.2

Phổ IR của 2,8-dimethylquinolin-4-ol (3b)

34

Hình 3.3

Phổ IR của 2,7-dimethylquinolin-4-ol (3c)

35

Hình 3.4

Phổ 1H NMR của 2-methylquinolin-4-ol (3d)

36

Hình 3.5

Phổ 13C NMR của 2-methylquinolin-4-ol (3e)

37

Hình 3.6

Phổ IR của 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd (3f)

38

Hình 3.7

Phổ IR của 4-hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-carbaldehyd 40
(3g)

Hình 3.8

Phổ IR của 4-hydroxy-2,7-dimethylquinolin-3-carbaldehyd 41
(3h)

Hình 3.9

Phổ IR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 43
methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3i)

Hình 3.10

Phổ 1H NMR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 44
methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3j)

Hình 3.11

Phổ 13C NMR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 45
methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3k)

Hình 3.12

Phổ COSY của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 46
methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3n)

Hình 3.13

Phổ HSQC của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 47
methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3m)

Hình 3.14

Phổ HMBC của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 47
methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3p)

Hình 3.15

Phổ IR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8- 48
dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose
(3i’)

Hình 3.16

Phổ 1H NMR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8- 49
dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose
(3j’)

Hình 3.17

Phổ 13C NMR của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8- 50
dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose
(3k’)

4


Hình 3.18

Phổ COSY của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8- 51
dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose
(3n’)

Hình 3.19

Phổ HMQC của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8- 52
dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose
(3m’)

Hình 3.20

Phổ HMBC của hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8- 52
dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose
(3p’)

5


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN

1

CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

2

DANH MỤC BẢNG

3

DANH MỤC HÌNH

4

MỤC LỤC

6

MỞ ĐẦU

9

Chương 1: TỔNG QUAN

11

1.1. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID

11

1.2. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN

13

1.2.1. Giới thiệu về quinolin

13

1.2.2. Tính chất của quinolin

14

1.2.2.1. Tính chất vật lý

14

1.2.2.2. Phản ứng với Electrophil

14

1.2.2.3. Phản ứng với Nucleophil

15

1.2.2.4. Phản ứng oxi hóa

15

1.2.2.5. Phản ứng khử hóa

15

1.2.3. Tổng hợp quinolin

15

1.2.3.1. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes

15

1.2.3.2. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Skraup

16

1.2.3.3. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Doebner-Miller

16

1.2.3.4. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander

16

1.2.3.5. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Pfitzinger

17

1.2.3.6. Tổng hợp quinolin theo phản ứng Vilsmeier-Haack

17

1.3. TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ

18

6


1.3.1. Giới thiệu về các 2-metylquinolin-4(1H)-on thế và dẫn xuất

18

1.3.2. Tính chất hóa học

18

1.3.2.1. Các phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C

19

1.3.2.2. Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N

20

1.3.2.3. Phản ứng hình thành liên kết C-O

20

1.3.2.4. Phản ứng hình thành liên kết carbon-halogen

21

1.3.3. Phương pháp tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất

21

1.3.3.1. Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on từ anilin và etylacetoacetate

21

1.3.3.2. Tổng hợp 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on bằng phản ứng 22
Reimer-Tiemann từ 2-methylquinolin-4(1H)-on
1.3.4. Hoạt tính sinh học

22

Chương 2- THỰC NGHIỆM

23

2.1. Tổng hợp một số hợp chất của ethyl β-anilicocrotonate thế

24

2.2. Tổng hợp một số hợp chất của quinolin-4-ol thế

24

2.3. Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-methylquinolin-4-ol

27

2.4. Tổng hợp các dẫn xuất của 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd

29

thế với D-glucosamin hydrochloride
Chương 3 – KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

31

3.1. Tổng hợp các 2-metylquinolin-4-ol thế

31

3.2. Tổng hợp một số 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd thế

37

3.3. Tổng hợp các dẫn xuất của 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd

41

thế với D-glucosamin

KẾT LUẬN

51

7


TÀI LIỆU THAM KHẢO

52

PHỤ LỤC

56

8


MỞ ĐẦU
Từ thời xa xưa, người ta đã biết điều chế và sử dụng một số hợp chất hữu cơ
trong đời sống như: giấm, chất màu hữu cơ, rượu etylic... Ngày nay cùng với sự
phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật nói chung và hố học nói riêng, hoá học
về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất
phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học cao đối
với cơ thể người và sinh vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan
trọng và được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao
sức khỏe cho người và động vật.
Như chúng ta đã biết, quinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất
của quinolon với hoạt tính sinh học cao, chẳng hạn như chống viêm, kháng nấm,
kháng khuẩn, có trong thuốc chống co giật, giảm đau [6, 17]…Ngồi ra các dẫn
xuất của quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo
quản. Đây cịn là hợp chất trung gian trong q trình tổng hợp các chất có hoạt tính
sinh học cao. Chính vì vậy hợp chất này đã được các nhà khoa học nghiên cứu và
gắn thêm những nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học
đa dạng phong phú. Một số dẫn xuất của quinolon được phân lập từ thiên nhiên,
hoặc cũng có thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp tồn phần.
Người ta cịn biết rằng, thiosemicarbazon là họ các hợp chất quan trọng có
nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng
virut, chống ung thư [9], chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [11,19]. Sở dĩ

họ thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học là do có hợp phần
phân cực monosaccaride làm cho các hợp chất này dễ hồ tan trong các dung mơi
phân cực như nước, ethanol…Ngồi ra, các dẫn xuất của thiosemicarbazon cịn có
khả năng tạo phức với nhiều kim loại. Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh
học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư. Mặt
khác, các dẫn xuất của carbohydrat là những hợp chất quan trọng có mặt trong
nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzym, thành phần cấu tạo của một số
virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này khơng những chiếm vị trí
đáng kể trong y dược học mà nó cịn đóng vai trị quan trọng trong nông nghiệp nhờ

9


khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển
hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Chính vì vậy ngày nay càng nhiều các hợp chất
thiosemicarbazon đã được tổng hợp và nghiên cứu tính chất [14].
Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hoá học của các
monosacarid, đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 4-hydroxy-2methylquinolin-3-carbaldehyd thế với D-glucosamin hydrochloride. Để thực hiện
mục đích này, luận văn đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
+ Tổng hợp một số quinolin-4-ol thế.
+ Tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin-4-ol.
+ Tổng hợp một số dẫn xuất N-(4-hydroxy-2-methylquinolin-3-yl)methylen
D-Glucosamon

từ

4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd

thế

với

D-

glucosamin hydrochloride.
Nghiên cứu cấu trúc các dẫn xuất đã tổng hợp được bằng phương pháp phổ
hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR và
(COSY, HSQC, HMBC).

10

13

C NMR) và phổ 2 chiều


Chương 1- TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
1.1.1. Tổng hợp thiosemicarbazid
Thiosemicarbazid là hydrazide của acid thiocarbamic. Nó tồn tại ở dạng tinh
thể màu trắng, có điểm nóng chảy 183C và độ tan trong nước khoảng 10% [1,3]
được tổng hợp bằng các cách sau đây:
1.1.1.1. Phản ứng của isothioxyanat và hydrazin
R3

R4
R1

N

C

S

+

N

R3

N

S
R1

N
N

N

R2

R2

H

H

R4

Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid,
nhưng hợp chất isothioxyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản [5,11].
1.1.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4
Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất với R2 = H, mono, di hoặc
tri của thiosemicarbazid (không điều chế được các dẫn xuất tetra-, penta-).
S
R4

H

NaBH4

N
N

NH

R3

R1

S
R1

N
R4

N

N

H

R3

1.1.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66%-73%
phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ:
S

R3

R5

N NH
R4

+

X

R5
N

R1

- HX

S

R1

N
R4

R2

N
R3

X= Cl; OAlk; SAlk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

11

N
R2


1.1.1.4. Phản ứng của xianohydrazin với hydrosunfua
R5

R5

R3
N

H2S

N

R4

CN

R4

S

H

N
N

N

H

R3

Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid.
1.1.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazid thế di- và tri- từ các amin
Phản ứng đi qua hai bước: Bước đầu, ta thực hiện phản ứng của amin với
1,2,4-triazolyl hoặc bis (imidazoyl) methylthion trong dung mơi dicloromethan ở
nhiệt độ phịng. Ở bước 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin
trong dung mơi dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo thành [12].
Phương trình phản ứng tổng quát được biểu diễn như sau:
S
X

X

+

R1
NH
R2

+

R5

R5

R3
N NH

S
R1

N
R4

R4

N

N

R2

R3
X= Cl; OAlk; SAlk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

1.1.2. Tính chất của thiosemicarbazid
1.1.2.1. Phản ứng với các aldehyd
CHO
Cl
H2N C NH NH2

+

CH3COOH
C2H5OH

S

CH N NH C NH2 +
Cl

H2O

S

1.1.2.2.Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol
Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vịng của thiosemicarbazid
và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và tetramethyl thiuram disulfid
(TMTD).
Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956.
Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol. Phản
ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản

ứng diễn ra trong mơi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với
12


hiệu suất 50%. Cịn nếu trong mơi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong một
bước. Phương trình phản ứng như sau:
R NH C NH NH2

+

CS2

+

N

N

NaOH

+

S

R NH

NaHS

+ H2O

SNa

S

H+
N
R NH

N
SH

S

TMTD hay tetramethylthiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao su, có giá thành
rẻ, khó bay hơi, ít gây ơ nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn
xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol. TMTD được điều chế bằng cách oxy hoá muối
natri của acid N-alkyl dithiocarbamic bởi các chất oxy hoá như hydropeoxit, natri
nitrit...[11, 13].
Sơ đồ phản ứng như sau:
S
H3C

N

oxi hóa

C

SNa

S
H3C

CH3

N

C

S
S

S C

CH3

N

CH3

H3C

Phản ứng của các thiosemicabazit và TMTD xảy ra theo phương trình sau:
R

NH C

NH NH2

+

N

N

+

TMTD

S

R

NH

S

SH

H

S

N(CH 3)2
S

+

H 2S

Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc không proton như DMF,
dioxan v.v…

1.2. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN
1.2.1. Giới thiệu về quinolin
Công thức hóa học:

13


N

Công thức phân tử: C9H7N
Khối lượng phân tử: 129.16 g/mol
Quinolin là 1 hợp chất hữu cơ thơm gồm 1 vòng benzen và 1 vòng pyridine gắn
với nhau bởi 1 cạnh; được khai thác từ nhựa than đá, từ sản phẩm dầu mỏ hay được
chiết ra từ cây cankin. Nhân Quinoline là thành phần cấu tạo của nhiều alkaloid.
Là một chất lỏng hút ẩm khơng màu có mùi mạnh, nhưng khi tiếp xúc với
ánh sáng trở thành chất lỏng nhờn màu vàng và sau đó màu nâu, có nhiệt độ sơi là
149oC. Quinolin ít tan trong nước và hịa tan trong rượu, ether, benzen, carbon
disunfit và nhiều loại dung môi hữu cơ khác.
Quinolin là một họ kháng sinh lớn tác động khơng nhỏ đến các lĩnh vực của
hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ
hoạt động rộng, sinh khả dụng tốt.
1.2.2. Tính chất của quinolin
1.2.2.1. Tính chất vật lý
Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sơi khá cao (257oC) và thể hiện tính bazơ [4].
1.2.2.2. Phản ứng thế Electrophin
Trong mơi trường axit mạnh, quinolin đi vào phản ứng thế electrophin ở dạng
muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí 5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra ở bên vòng benzen.

NO 2
1) HNO3/H2SO4

N

+

0 oC, 30ph
2) Bazo

N

N
NO 2

Nguyên nhân sự định hướng như thế là do khi proton hóa thì vịng pyridine bị
mất hoạt hóa [4].

14


1.2.2.3. Phản ứng thế với Nucleophil
Quinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophil mạnh và có tính chọn
lọc cao. Trong các phản ứng này tác nhân nucleophil tấn cơng ưu tiên vào vị trí 2
của vịng quinolin [4].
NaNH2

N

N

NH2

1.2.2.4. Phản ứng oxi hóa
Quinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxi hóa thơng thường.
Nhưng nếu dùng tác nhân oxi hóa mạnh như KmnO4/H2SO4 thì quinolin được
chuyển hóa thành axit pyridine-2,3-dicarboxylic [4].
COOH
[O]

N

KMnO4/H2SO4

N

COOH

1.2.2.5. Phản ứng khử hóa
Quinolin tương đối bền đối với tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất khử
mạnh như Sn/HCl, Zn/HCl,… thì có thể chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất
1,2,3,4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vịng benzen bền
hơn vịng pyridine [4].

1.2.3. Tổng hợp quinolin
1.2.3.1. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes
Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với 1 β-diketon để tạo βaminoenon. Tiếp đó, dưới tác dụng của acid sunfuric đặc phản ứng đóng vịng
dehydrat hóa xảy ra và tạo thành vòng thơm quinolin [4].
O

O
R

NH2

R

R
N

15

R


1.2.3.2. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Skraup
Phương pháp được đặt tên do nhà hóa học người Séc Zdenko Hans
Skraup (1850-1910).
Phương pháp tổng hợp Skraup là phương pháp tổng hợp phổ biến và chung
nhất để tổng hợp quinolin và các dẫn xuất của nó. Phản ứng đi từ amin thơm bậc 1
với glycerin với sự có mặt của xúc tác acid sunfuric và 1 chất oxi hóa yếu.

OH
HO

H2 S O 4

O H

NH2

C6H5NH2,

130oC

N

1.2.3.3. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Doebner-Miller
Phản ứng này do các nhà hóa học người Đức Oscar Dưbner (Doebner)
(1850-1907) và Wilhelm von Miller ( 1848-1899) tìm ra và là 1 phần mở rộng của
tổng hợp Skraup.
Đây là phản ứng ngưng tụ giữa 1 anilin và hợp chất carbonyl không no
(thông thường là aldehyd).
R

O
H
N

N H2

R

H

NH2

2CH3CHO
N

CH3

1.2.3.4. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander
Phản ứng này được đặt tên do nhà hóa học người Đức Paul
Friedländer (1857-1923).
Đây là phản ứng o -aminobenzaldehyd với 1 hợp chất carbonyl có chứa
nhóm α-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc base.
O
X

R

O
R

NH2

+

-2H2O

R1

R2
X

H+

R2

16

N

R1


1.2.3.5. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Pfitzinger
Phản ứng Pfitzinger hay còn được gọi là phản ứng Pfitzinger-Borsche
Đây là phản ứng ngưng tụ giữa 1 isatin và 1 carbonyl để tạo ra dẫn xuất
quinolin-4-carboxylic dưới xúc tác KOH và axit.
O

HO

O
O

+

O

KOH
R2

R1

N
H

R2

N

R1

O

O

KOH

H3C

H3C

COOK

O
N
H

NH2

H2O

1. 6h
2. H+

CH3COCH2OC6H5

COOH
OC6H5

H3C

N

CH3

1.2.3.6. Tổng hợp quinolin theo phản ứng Vilsmeier-Haack
Phản ứng Vilsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do
2 nhà hóa học người Đức Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra.
1. DMF, POCl3, 0-50C

O
R

CHO
R

0

NH

CH3

2. 80-90 C, 16 h

N

Cl

R= alkyl, alkoxyl, hal

Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) với 1 phosphoroxyclorid (POCl3)
cho ion cloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thơm để tạo ra ion imin trung
gian và sự thủy phân tiếp theo để tạo ra keton hoặc aldehyd thơm mong muốn. Tác
nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân đa năng, có
khả năng thực hiện một lượng lớn các biến đổi hoá học trong tổng hợp hữu cơ.
17


1.3. TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ
1.3.1. Giới thiệu về các 2-metylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất
Quinolin-4(1H)-on là dẫn xuất của quinolin. Là chất rắn màu trắng ít tan
trong nước tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác [6,16].
Nhiệt độ sơi cao khoảng 340oC, có lợi ích sinh học cao. Hợp chất quinolin-4(1H)on và những dẫn xuất của nó có vai trị quan trọng trong dược lí cũng như các sản
phẩm hóa học tự nhiên. Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như: kháng khuẩn,
kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuốc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim
mạch. Ngoài ra các hợp chất này cịn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối loạn
hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh
Parkinson và Alzheimer.
Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on gồm một vịng benzen và
một vịng pyridine gắn với nhau bởi một cạnh; có nhóm thế methyl gắn với nguyên
tử carbon C-2.
O

N
H

CH3

Công thức phân tử: C10H9NO
Khối lượng phân tử: M = 159.18 g/mol
2-Methylquinolin-4(1H)-on về mặt lí thuyết có thể tồn tại ở hai dạng đồng
phân tautomer như sau:
OH

O

N
H

N

CH3

CH3

1.3.2. Tính chất hóa học
Từ cấu trúc của 2-methylquinolin-4(1H)-on ta có thể thấy hợp chất này có cả
tính nucleophil và electrophil:

18


O

E

N
H

Nu

CH3

Ta thấy, carbon ở vị trí thứ ba của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on có
khả năng phản ứng với các tác nhân electrophil cao nhất. Sở dĩ C-3 có độ hoạt động
mạnh nhất do ảnh hưởng của nhóm methyl ở vị trí C-2 có tính cho electron và tính
nhận electron của ngun tử oxy thuộc nhóm carbonyl ở vị trí C-4. Thêm vào đó, có
sự cộng hưởng của p-electron từ liên kết đôi và cặp p-electron đơn độc của nguyên
tử oxy. Những yếu tố này đã làm cho carbon ở vị trí thứ ba trong vòng quinolon rất
thuận tiện cho nhiều phản ứng.
1.3.2.1. Các phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C
Các phản ứng gắn thêm nhóm thế tại vị trí C-3 là hướng quan trọng trong
việc tạo thành các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on.
Ph
O

O
OH

N
H

O

Ph

Ph

Pd, H2O

CH3

Ph

+
N
H

CH3

N
H

CH3

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với prenyl bromid trong DMF, xúc
tác K2CO3 tạo 2-methyl-3-prenylatedquinolin-4(1H)-on.
CH3

O

O

K2CO3, DMF

+
N
H

CH3

H3C

CH3

Br

60 oC, 12h
CH3

N
H

CH3

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với acid acetic trong PPA tạo 3acetyl-2-methylquinolin-4(1H)-on.

19


O

O
COCH3

CH3COOH/PPA

N
H

CH3

N
H

CH3

Phản ứng formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on với sự có mặt của clorofom
và NaOH tạo 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on.
O

O
CHO

CHCl3
NaOH

N
H

CH3

N
H

CH3

1.3.2.2. Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N
Nitrat hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on trong hỗn hợp acid acetic và acid
nitric.
O

O

NO 2

HNO3/CH3COOH

N
H

N
H

CH3

CH3

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on trong dung dịch acid nitric và acid
sulfuric đã thành cơng ở vị trí số 6 tạo ra 2-methyl-6-nitroquinolin-4(1H)-on.
O

O
HNO3/H2SO4
0 oC

N
H

O2 N

N
H

CH3

CH3

1.3.2.3. Phản ứng hình thành liên kết C-O
Phản ứng O-alkyl hóa của 2-methylquinolin-4(1H)-on với alkyl iodid, benzyl
bromid hay allylbromid cùng bạc carbonat hoặc kali carbonat tạo 4-alkoxy-2methylquinolin-4(1H)-on.

20


O

OR

RX, base
N
H

CH3

N
H

CH3

Base: Ag2CO3 hoặc K2CO3
RX: MeI, C4H9Br, CH2=CHCH2Br, …

1.3.2.4. Phản ứng hình thành liên kết carbon-halogen
Phản ứng clor hóa
O

Cl

POCl3
N
H

N

CH3

CH3

1.3.3. Phương pháp tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất
1.3.3.1. Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on từ anilin và etyl acetoacetate dưới sự
hoạt động của acid clohydric
H3C

OEt

O

O

O

OEt

R

R
HCl

NH2

N

CH3

- EtOH

O

OH

R

R
N
H

CH3

N

Phản ứng xảy ra theo cơ chế sau:

21

CH3


1.3.3.2. Tổng hợp 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on bằng phản ứng ReimerTiemann từ 2-methylquinolin-4(1H)-on
Đây là phản ứng tạo dẫn xuất bằng cách formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)on với sự có mặt của chloroform và NaOH.
O

O
CHO

CHCl3

N
H

CH3

NaOH

N
H

CH3

1.3.4. Hoạt tính sinh học
2-methylquinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học cao như
kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm chất liệu, thuốc diệt cỏ, chống
viêm và các bệnh về tim mạch. Ngoài ra các hợp chất này cịn có tác dụng chọn lọc
với các bệnh lí rối loạn hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, động kinh, tâm
thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer.

22


Chương 2- THỰC NGHIỆM
Để đạt được mục tiêu và nội dung nghiên cứu trên, khóa luận đã sử dụng các
phương pháp sau:
 Các phản ứng được thực hiện bằng phương pháp đun hồi lưu cổ điển.
 Theo dõi quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC), với thuốc
thử hiện màu KMnO4.
 Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao
quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY
STERILIN-Anh).
 Phổ hồng ngoại được đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET,
Mỹ) bằng phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr.
 Phổ 1H NMR và 13C NMR được ghi trên máy phổ ADVANCE
Spectrometer 500MHz trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội là
TMS
Luận văn được thực hiện theo sơ đồ phản ứng chung như sau:

H3C

OEt
O

O

O

OEt

R

R
HCl

NH2

N

CH3

Dau thuc vat - EtOH

O

OH
R

R
N

N
H

CH3

CH3

OH

CHCl3 NaOH

OH
HO
HO

OH
CHO

O

HO
HO

O

O

N OH

NH .HCl
2 OH

R

H
R

N

CH3

N
H

23

CH3