Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất vòng thơm, dị vòng từ dẫn xuất của anilin

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
-----------------------------------

NGUYỄN VĂN LUYỆN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT
VÒNG THƠM, DỊ VÒNG TỪ DẪN XUẤT CỦA ANILIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HĨA HỌC

Chun ngành : Hóa hữu cơ
Mã số

: 60.44.27

Cán bộ hướng dẫn khoa học:
TS. DƢƠNG NGHĨA BANG

Thái Nguyên - 2011
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




MỤC LỤC
MỞ ĐẦU……………………………………………………………….

1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN…………………………………………

2

1.1. QUINOLIN ………………………………………………………

2

1.1.1. Giới thiệu chung về quinolin……………………………......

2

1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolin…………………….

5

1.2. QUINOLON……………..……………………………………….

19

1.2.1. Giới thiệu chung về quinolon………………………………

19

1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolon ………………….

20

1.3. TROPOLON…………………………………………………….

25

1.3.1. Vài nét về cấu tạo của tropolon…………………………….

25

1.3.2. Một số ứng dụng của dẫn xuất tropolon……………….

27

1.3.3. Phương pháp tổng hợp α-tropolon………………………….

29

1.3.4. Phương pháp tổng hợp β-tropolon. …………………….

31

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM………………………………………

33

2.1. Sơ đồ tổng hợp ……………………….……………………………

33

2.2. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol………………………………

34

2.3. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon…………………….

34

2.4. Tổng hợp quinolon……………………………………………......

35

2.4.1. Tổng hợp 2,7,8-trimetylquinolin-4(1H)-on …………………

35

2.4.2. Tổng hợp 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on………………….

36

2.4.3. Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on……………………

36

2.4.4. Tổng hợp 7-clo-2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on……………..

37

2.5. Tổng hợp quinolin…………………………………………….......

38

2.5.1. Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetylquinolin……………………..

38

2.5.2. Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetyl-5-nitro-quinolin…………….

38

2.5.3. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin……………………...

39

2.5.4. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin. …………….

39

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
i




2.5.5. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetylquinolin………………………..

40

2.5.6. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetyl-5-nitro-quinolin……………….

40

2.5.7. Tổng hợp 4,7-điclo-2,8-đimetylquinolin…………………….

41

2.6. Tổng hợp tropolon………………………………………………...

42

2.6.1.

Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-

đi(tert-butyl)-1,3-tropolon …………………………………………….

42

2.6.2. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)-1,3-tropolon……………………………………………..............
2.6.3.

Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-

butyl)-1,3-tropolon ……………………………………………............
2.6.4.

42

43

Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-

đi(tert-butyl)-1,3-tropolon ……………………………………………..

44

2.6.5. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon. ……………………………………………......................

44

2.6.6. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)–-1,3-tropolon. ……………………………………………..........

45

2.6.7. Tổng hợp 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)–-1,3-tropolon. ……………………………………………..........

46

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN………………………

47

3.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon từ catechol........

47

3.2. Tổng hợp quinolin…………………………………………….

47

3.3. Tổng hợp tropolon…………………………………………….

49

3.3.1.

Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-

đi(tert-butyl)-1,3-tropolon …………………………………………….

51

3.3.2. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)-1,3-tropolon……………………………………………..............

51

3.3.3. Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)-1,3-tropolon. …………………………………………..............
3.3.4.

52

Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
ii




đi(tert-butyl)-1,3-tropolon ………………………………………….....

53

3.3.5. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon. …………………………………………........................

53

3.3.6. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)–-1,3-tropolon. …………………………………………...............

54

3.3.7. Tổng hợp 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tertbutyl)–1,3-tropolon. …………………………………....……….............

55

KẾT LUẬN………………………………………..............................

56

TÀI LIỆU THAM KHẢO………………………………………........

57

PHỤ LỤC…………………………………………................................

61

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
iii




BẢNG KÍ HIỆU CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
Kí hiệu

1

H NMR

Tiếng Anh
1

H-Nuclear Magnetic resonance

Tiếng Việt
Phổ cộng hưởng từ proton

13

13

Phổ cộng hưởng từ 13C

d

doublet

Vân đôi

dd

doublets of double

Vân đôi – đôi

IR

Infrared Spectroscopy

Phổ hấp thụ hồng ngoại

m

multiplet

Vân bội

s

singlet

Vân đơn

t

Triplet

Vân ba

C NMR

C-Nuclear Magnetic resonance

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
iv

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
TT
Hình 1

Tên hình vẽ
Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon

Hình 2

Trang
60

trong CDCl3

Một phần phổ 1H NMR của 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-

61

nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
Hình 3

Phổ IR của 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-

62

đi(tert-butyl)-1,3-tropolon

Hình 4

Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-

63

5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
Hình 5

Một phần phổ 1H NMR của 2-(4-clo-7,8-

64

đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
Hình 6

Một phần phổ 1H NMR của 2-(4-clo-7,8-

65

đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
Hình 7

Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-

66

5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
Hình 8

Một phần phổ 1H NMR của 2-(4-clo-6,8-

67

đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
Hình 9

Phổ IR của 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-

68

5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
Hình 10 Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-

69

2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
Hình 11 Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-

70

đi(tert-butyl)–-1,3-tropolon
Hình 12 Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-

71

đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
Hình 13 Phổ 1H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

v

72




yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
Hình 14 Một phần phổ 1H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5-

73

nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
Hình 15 Một phần phổ 1H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5-

74

nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
Hình 16 : Phổ 1H NMR của 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-

75

5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
Hình 17 Một phần phổ 1H NMR của 2-(4,7-điclo-8-

76

metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

vi




MỞ ĐẦU
Anilin là amin thơm quan trọng, được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1826,
khi chưng cất khan phẩm màu inđigo. Sau đó được chưng cất từ nhựa than đá
(1834) và được Zinin tổng hợp từ Nitrobenzen (1842).
Từ đó tới nay, anilin đã chứng minh được tầm quan trọng trong công nghiệp
sản xuất dược phẩm, phẩm nhuộm và đặc biệt quan trọng trong ngành tổng hợp hữu
cơ. Đã từ lâu, các nhà tổng hợp hữu cơ đã dùng aniline và các dẫn xuất của chúng
để tổng hợp ra những hợp chất thơm (các dẫn xuất aminophenol, tạo chất trung gian
là muối điazoni…), các hợp chất dị vòng (phenoxazin, phenthiazin, benzimidazol,
quinolin,..).
Trong khi đó, những hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin, tropolon thể hiện
có hoạt tính sinh học đa dạng. Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành phần
chính trong một số loại thuốc lưu hành trên thị trường. Quinin (thuốc chống sốt rét),
Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống sốt rét), Colsamin
(thuốc chống mụn nhọt, khối u), Colchicin (chống bệnh gút). Những cơng trình của
Zhe-Shan Quan, Rui-Hua Guo, Hitomi Suzuki, Maria Koufaki, Minkin V.I,
Redington RL, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Triệu.v.v. cho thấy nhiều nhà hóa
học trong nước cũng như trên thế giới tập trung nghiên cứu trong lĩnh vực này.
Chính vì vậy, chúng tơi lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số hợp
chất vòng thơm, dị vòng từ dẫn xuất của anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp thêm
những hợp chất mới làm cơ sở và tăng thêm sự lựa chọn trong các ngành cơng
nghiệp có liên quan tới chúng.
Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin và
đặc biệt là những dẫn xuất tropolon của chúng từ những anilin tương ứng. Nghiên
cứu xác định cấu trúc của sản phẩm bằng các phương pháp phổ được tin dùng hiện

nay.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. QUINOLIN [1,2,3,11,12]
1.1.1. Giới thiệu chung về quinolin
Quinolin đã được biết đến từ năm 1834 khi Runge tách được từ nhựa than đá
[14]. Từ đó đến nay, hố học các hợp chất dị vịng quinolin phát triển mạnh và đem
lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hố dược.
Mặc dù quinolin có trong nhựa than đá, song những hợp chất thiên nhiên
quan trọng chứa khung quinolin là những ankaloit.
Trong vỏ dễ cây Cinchona officinalis có hàng chục ankaloit, trong đó có hai
cặp đối quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [3]:
H
4

7

H
HO

9

H

R

8

(S)
(R)

H
4

7

H

N
1

HO
R

,
4

N

9

H

8

(R)
(S)

N
1

,
4

N
R = H, ( 8R,9S); Cinconin
R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin

R = H, ( 8S,9R); Cinconidin
R= OCH3, (8S, 9R); Quinin

Quinin là thuốc trị sốt rét, người ta biết dùng chế phẩm này từ đầu thế kỉ
XVII, nhưng phải hơn 100 năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp toàn phần.
Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thường có biểu hiện hoạt tính sinh học
khác nhau, đặc biệt là hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm. Đó là các phức selat của 8hiđroxiquinolin, các dẫn xuất halogen và nhiều dẫn xuất khác. Thí dụ:
COOCH3
Br

N

Cl

OH

I

OH
N

Cl

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

N

COCH3



2


Phức selat của 8-hiđroxiqunolin với đồng (II) được dùng để phòng nấm mốc
cho da thuộc; 5-cloro-7-iođo-8-hiđroxiquinolin là chất diệt khuẩn lị.
Một dẫn xuất của amioacriđin, mang tên thương mại acranil, có tính kháng
virut:
Cl

N
OCH3
NHCH2CH(OH)CH2N(C2H5)2.2HCl

Để trừ giun sán cho vật ni, người ta dùng một số dẫn xuất của quinolin.
Thí dụ:

CH3
CH3
(CH3)2N

N

C6H5
N

CH CH

CH3

Cũng có ứng dụng tương tự là một dẫn xuất của aminoacriđin:
N
CH3O
NH2CH[CH2]3NH(C2H5)2 2CH3SO3
CH3

Quinin và cinconin là những hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin được
dùng để trị bệnh sốt rét. Phỏng theo cấu trúc của chất này, người ta đã thành cơng
trong việc tìm kiếm những thuốc tổng hợp có hoạt tính tương tự mà ưu việt hơn,
như cloquin, plasmoquin, pentaquin,…

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



3

Cl

NHR

N

N
X
CH3O

NHCH[CH2]3NCH2CH3
CH3
R
X = H; R = CH2CH3; Cloquin
X = H; R = CH2CH2OH; Hidroxicloroquin
X = CH3; R = CH2CH3; Sontoquin

R = CH[CH2]3N(CH2CH3)2 ; Plasmoquin
CH3
R= [CH2]5NHCH(CH3)2; Pentaquin

Một số dẫn xuất của acriđin cũng biểu hiện hoạt tính chống sốt rét. Thí dụ:
[CH2]3N(CH3)2
Cl

N

N
OCH3

CH3

NHCH[CH2]3N(CH2CH3)2
CH3

Quinacrin

CH3

§imetacrin

Một số dẫn xuất khác nhau của 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạ
sốt, kháng viêm, hạ huyết áp,…Chẳng hạn 4-amino-6,7-ddimetoxxiquinolin
(amquinsin) và sản phẩm ngưng tụ với veratranđehit (leniquinsin) là những tác nhân
làm giảm huyết áp:
CH3O

N

CH3O

N
OCH3

CH3O

CH3O

N=CH

NH2
Amquinsin

OCH3

Leniquinsin

Acrifavin, một hỗn hợp của 3,6-điaminoacriđin và 3,6-điamino-10metylacriđini clorua, là một thuốc nhiễm trùng.
Lí thú là p-đimetylaminostirylquinolin và muối amoni iođua bậc bốn có tác
dụng ức chế sự phát triển của các khối u và được dùng trong điều trị bệnh máu
trắng.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



4


Cyanin là một nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng trong kĩ thuật ảnh màu,
vì chúng chứa cấu trúc có khả năng hấp thụ ánh sáng ở vùng khả kiến và hồng
ngoại. Hai chất tiêu biểu là cyanin và pinacynol:
C2H5

N

N C2H5

CH

C2H5

C2H5

N

N

I

I
Pinacinol

Cyanin

1.1.2. Một số phƣơng pháp tổng hợp quinolin
Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinolin, đa số xuất phát từ arylamin
thơm và hợp chất cacbonyl, thực hiện quá trình tạo dị vịng thường bằng cách hình
thành hai liên kết a, d, song cũng có khi hình thành các liên kết a, c hoặc chỉ a hay
chỉ d.
N a
b
c

d

N a
C

Na

C

C

C
Cc

d C
Na
C
C

N

C
d C

C
C

1.1.2.1. Đi từ arylamin và hợp chất cacbonyl  ,  -khơng no. Tổng hợp Skraup
và tổng hợp Doebner-von Miller
H

NH2

N

+

R

R

O
H

Arylamin

Hỵp chÊt cacbonyl

 ,   kh«ng no

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Quinolin



5


a) Hợp chất cacbonyl  ,  -không no
Trong phản ứng Skraup, hợp chất cacbonyl  ,  -không no là acrolein sinh ra
từ glixerol nhờ tác dụng của axit sunfuric:

Dùng trực tiếp acrolein thay cho glixerol không được, chủ yếu vì phản ứng
q mãnh liệt và bị polime hóa.
Phản ứng Skraup xuất phát từ arylamin và glixerol cho phép tổng hợp vịng
quinolin khơng có nhóm thế ở nhân piriđin.

Muốn tổng hợp vịng quinolin có nhóm thế ở nhân piriđin cần áp dụng phản
ứng Doebner-von Miller. Trong cơng trình cơng bố đầu tiên (1881), Doebner và von
Miller cho amin thơm tác dụng với etylen glycol; nhờ có xúc tác axit HCl, điol này
chuyển thành axetanđehit rồi crotonanđehit:
2 CH2OH CH2OH

H+
-2H2O

2 CH3CHO

H+
-2H2O

CH3CH=CHCHO

Có thể thay etylen glicol bằng nguyên liệu tốt hơn là axetal CH3CH(OC2H5)2
và nhất là paranđehit (CH3CHO)3, nhờ chất xúc tác axit; những chất này cũng được
chuyển hóa thành crotonađehit. Trong điều kiện hợp chât cacbonyl không no là
crotonađehit, sản phẩm dị vịng thu được là 2-metylquinolin (hay quinanlin):
R

+

N

CH3CH=CHCHO
hc
CH3CH=CHCH(OC2H5)2

CH3

R

Muốn thu được dị vòng là 4-metylquinolin (hay lepidin) hợp chất cacbonyl
được dùng phải là metyl vinyl xeton hoặc một hợp chất khác có thể tạo ra xeton
khơng no này trong q trình phản ứng:
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



6


R

CH3COCH=CH2
hc
CH3COCH2CH2OCH3
hc
CH3COCH2CH2Cl

+

N
R

CH3

Trong phương pháp cải tiến của Bayer (1886), hợp chất cacbonyl được dùng
là hỗn hợp đẳng phân tử của một xeton và một anđehit, khi ấy sản phẩm thu được là
dẫn xuất 2,4-hai lần thế hoặc 2,3,4-ba lần thế của quinolin.
R

+

1

R CHO

+

2

R CH2COR

N

3

R1

R
R2

R1=H, ankyl, aryl; R2=H, ankyl; R3= ankyl, aryl.

R3

Có một phản ứng rất gần với phản ứng Doeber-von Miller được dùng để tổng
hợp 6-etoxi-2,2,4-trimetyl-1,2-đihiđroquinolin làm chất chống oxi hóa trong cơng
nghệ thực phẩm. Đó là phản ứng của axeton với p-etoxianilin có chất xúc tác là iot
hoặc axit p-toluensunfonic:
H
N

NH2
C2H5O

I2 hc
+
(CH3)2C=O
TsOH
C2H5O

CH3
CH3

(95%) CH3

Chắc chắn rằng hợp chất trung gian của phản ứng trên là mesityl oxit
(CH3)2C=CHCOCH3 , vì khi thay hợp chất cacbonyl không no này cho axeton, phản
ứng cũng cho kết quả tương tự.
Sản phẩm 1,2-đihiđroquinolin của phản ứng trên cũng có thể được chuyển
hóa thành 6-etoxi-2,4-đimetylquinolin bằng cách đun nóng với HCl; khi ấy sẽ tách
đi phân tử CH4.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

7


b) Amin thơm
Trong tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller , muốn đưa nhóm
thế vào phía vịng benzen, cần sử dụng dẫn xuất thế của anilin. Do sự đóng vịng
xảy ra ở vị trí ortho cịn trống, nên từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 4 của anilin ta sẽ được
dẫn xuất thế ở vị trí 6 của quinolin, từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của anilin ta sẽ
được dẫn xuất thế ở vị trí 8 của quinolin:
NH2

N

Skraup

4

6

R

R
R
2

R
NH2

8

N

Skraup

Tuy nhiên đi từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 3 của anilin ta sẽ được hỗn hợp đồng
phân dẫn xuất thế ở vị trí 5 và 7 của quinolin:
R

NH2

N

Skraup

R

7

N

+
5

R

Tỉ lệ giữa hai đồng phân phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế R. Nếu R là
nhóm hoạt hóa mạnh và định hướng ortho/para ( đối với tác nhân electrophin) thì
sản phẩm ưu tiên là 7-R-quinolin, trái lại R là nhóm phản hoạt hóa và định hướng

meta thì sản phẩm chiếm ưu thế là 5-R-quinolin. Trong trường hợp nhóm R là Cl,
Br hay I thì tỉ lệ % hai sản phẩm đồng phân gần như tương đương nhau.
Bảng 1.1: Tỉ lệ % các sản phẩm R-quinolin trong phản ứng Skraup
của một số 3-R-anilin
R

% 5-R-quinolin

% 7-R-quinolin

N(CH3)2

25

75

OCH3

22

78

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



8


OC2H5

19

81

C2H5

25

75

CH3

30

70

Cl

48

52

Br

46

54

I

49

51

COOH

60

40

NO2

78

22

Lưu ý rằng các amin tham gia phản ứng Skraup có thể là các naphtylamin,
aminopiriđin, aminoquinolin,…Thí dụ:
NH2

N

NH2

N

N

N

c) Chất oxi hóa và các hóa chất khác
Để tổng hợp vịng quinolin, Skraup dùng H2SO4 đậm đặc làm tác nhân
ngưng tụ và nitrobenzen làm tác nhân oxi hóa; Doebner và von Miller dùng axit
clohiđric và kẽm clorua, cịn chất oxi hóa cũng là hợp chất nitro.
Ngoài các hợp chất nitro như nitrobenzen và các hợp chất nitro ứng với amin
thơm, có thể dùng làm tác nhân oxi hóa như As2O5, I2, O2, SnCl4, …
Trong các chất phụ gia thường dùng, đáng kể hơn cả là FeSO4 và H3BO3 ; đó
là những chất làm ổn định phản ứng (nếu không, phản ứng tỏa nhiệt có thể trở nên
mãnh liệt) và giúp cho hiệu suất tăng.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



9


d) Cơ chế phản ứng
Cơ chế phản ứng Skraup đã được nghiên cứu tỉ mỉ, các kết quả cho thấy rằng
phản ứng gồm 4 giai đoạn sau đây:
-Đehiđrat hóa glixerol thành acrolein.
-Cộng Maichel amin vào nhóm vinyl của acrolein cho 3-anilinopropanal.
-Đóng vịng vào vị trí ortho đối với nhóm amino theo cơ chế thế electrophin.
-Đehiđro hóa (oxi hóa) 1,2-đihiđroquinolin mới sinh ra để cho sản phẩm cuối cùng
là quinolin.
Theo tài liệu [11] cơ chế chi tiết như sau:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

10


Có thể cho rằng tổng hợp Skraup tuy được tìm ra sớm (1880) nhưng là một
trường hợp đặc biệt của tổng hợp Doeber-von Miller tổng quát hơn. Cơ chế chi tiết
của phản ứng tổng quát tạo vòng quinolin xuất phát từ arylamin và hợp chất
cacbonyl  ,  -không no có thể trình bày bằng sơ đồ sau:
R3
H
R2

H+

H

(+)

R2

O

HO
R1

NH2
R

R3

H

(+)

R1

R3

H
N

R

R

HO
R

1

R

N

3

C6H5NH2

R

+

R

R1

R1
H
R3

N

N

H+

R

R3

R
+

2

R

2

(a)

H

H

N

R3

R2

O

HO R1

C6H5NH R1

R2

HO

H

H

N

R2

HO

R3

N

R3

+

R2

+

H
H

R1
(s¶n phẩm trung gian
đà phân lập đ-ợc)

R3

R

R

R2

R2

HO R1

C6H5NH R1
- H+

- H+
N

R3 H O
2

R
R
C6H5NH R1

H

H

H

N

- C6H5NH2R
2

R3

N

H+

- H 2O

R
R2

R2

HO R1
(b) (s¶n phÈm trung gian
đà phân lập đ-ợc)

R3

R1
(c) (sản phẩm trung gian
đà phân lập ®-ỵc)
[O]

N

R3

R
R2
R1

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

11


Các kết quả thực nghiệm sau đây đã xác nhận cơ chế trên:
-Anilin và crotonanđehit cho sản phẩm là 2-metylquinolin, trong khi anilin và metyl
vinyl xeton cho 4-metylquinolin.
-Anilin chứa 15N và glixerol cho quinolin chứa 15N, điều đó chứng tỏ nitrogen của
quinolin co nguồn gốc từ anilin chứ không phải từ nitrobenzen.
- 2-nitroanilin và CH3-

13

CO-CH=CH2 cho 4-metyl-8-nitroquinolin chứa

13

C4 (nối

với CH3).
- Đã phân lập được  -aminoxeton (a) và có thể chuyển hóa nó thành dẫn xuất của
quinolin.
- Đã phân lập được 4-hiđroxitetrahiđroquinolin (b) và 2-metyl-1,2-đihiđroquinolin
(c) từ hỗn hợp sản phẩm phản ứng giữa arylamin và axetanđehit.
1.1.2.2. Đi từ arylamin và hp cht 1,3-icacbonyl. Tng hp Combes.
N

O

NH2

- H2O

+

R

O
arylamin

R

H

Hợp chất 1,3-đicacbonyl

Quinolin

Phn ng ngưng tụ đóng vịng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin và hợp
chất 1,3-đicacbonyl tới khoảng 1000C, có mặt axit mạnh.
Các hợp chất 1,3-đicacbonyl có thê là đixeton dãy béo hoặc dãy thơm và
cũng có thể là một xeto anehit. Thớ d:
NH2

O
+

C2H5

N
Đun sôi

O
C2H5

Anilin

C2H5

C2H5

Heptan -3,5-đion

2,4-đietylquinolin

S húa bi Trung tõm Hc liệu – Đại học Thái Nguyên



12


NH2

O
+

CH3

N

CH3

ZnCl2
to

O
H

Về amin thơm, nếu có nhóm thế đẩy electron (OCH3, CH3,…),nhất là khi
nhóm thế ở vị trí meta, phản ứng sẽ trở nên dễ dàng hơn. Thí dụ:
CH3O

O

NH2
+

CH3
H2SO4
to

O

CH3O

CH3O

N

CH3

CH3O

CH3

CH3

Cơ chế của phản ứng Combes gồm hai giai đoạn chính là ngưng tụ giữa amin
và hợp chất cacbonyl tạo thành  -amino enon, rồi thế electrophin nội phân tử tạo
thành vòng quinolin:
H

R

+

R1

O

NH2

-H2O

O
R2

O

H

R2

R2

H

H

R1

N

R1

N
H+

R

R
O

R1

N

R1

N

R

R

HO

HO
R

2

R2

H
R1

N

-H

R
HO

N

- H+

2O

R1

R

R2
R2

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



13


Phù hợp với cơ chế trên, nếu xuất phát từ monoanil (monoazometan của
anilin) của 2-nitro- hoặc 2-xianomalonanđehit ta cũng thu được quinolin có nhóm
thế ở vị trí 3:
N

N

HCl
to

O CH

NO2

NO2

N

N

ZnCl2
to

O CH

CN

CN

1.1.2.3. Đi từ o-axylanilin và hợp chất cacbonyl có nhóm  -metylen. Tng hp
Friedlander
NH2
R
O

R1

O
+

R2

R1

N
bazơ
hoặc axit

R
R2
R3

R3

Hp cht cacbonyl cú th l anehit hoặc xeton ( R1 = H, ankyl, aryl, …)
hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3, CN,
CONHCH3, …)
Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, …
Nếu hợp chất cacbonyl chỉ chứa một nhóm metylen linh động hoặc hai nhóm
tương đương nhau, phản ứng Friedlander chỉ cho một dẫn xuất quinolin. Thí dụ:
O

N
CH

NaOH

CH3

-H

+

N

NH2 O
+

CHO

2O

R

NaOH
-H O
2

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

R



14


N

NH2
+

O

-

CHO

HCl
H2O
OCH3

OCH3
CH3O

O

NH2

COOC2H5

CH3O

xt

N

COOC2H5

+

COOC2H5

CHO

COOC2H5

Trái lại, trong trường hợp hợp chất cacbonyl có hai nhóm metylen linh động
khơng tương đương nhau, có thể sinh ra hai dẫn xuất của quinolin là đồng phân của
nhau. Thí dụ:
N

C2H5

N

CH3

KOH 67%
O

NH2

C2H5OH, H2O

CH3

71%

C6H5

+

O

CH3COOH

CH3

N

H2SO4, t0

CH3

11%

C6H5

CH3

C6H5
86%

CH3
C6H5

Rõ ràng rằng hướng của phản ứng Friedlander phụ thuộc vào điều kiện phản
ứng (axit hoặc bazơ), và như vậy là phụ thuộc vào cơ chế phản ứng.
Cơ chế phản ứng trong môi trường bazơ:
OH CH3CH2COCH3
NH2

CH3CH2COCH2
O

N

C2H5

C2H5

N

C 2H 5

+

O

H2O

CH2

C6H5

O

C 6H 5

C6H5

HO

H 2O
N

C 2H 5

C 6H 5

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



15


Cơ chế phản ứng trong môi trường axit:
O

NH2

CH3

CH3

N

H+ , H2 O

CH3

N

+

O

O

CH3

CH3

O

C6H5

C6H5

H+

CH3

C6H5

H
N

CH3

N

CH3

H2O

H+

CH3

CH3
C6H5

HO

C6H5

Tổng hợp Friedlander chỉ được dùng rất hạn chế vì khó khăn về chất đầu oaxylanilin hoặc là kém bền ( các o-aminobenzanđehit) hoặc là khó kiếm ( ccacs oaminoxeton thơm có nhóm thế trên vịng). Khó khăn này được khắc phục bằng
phương pháp cải tiến Pfitzinger.
1.1.2.4. Đi từ isatin và hợp chất cacbonyl có nhóm  -metylen. Tổng hợp
Pfitzinger.
R1

O
NH
O

R

Isatin

O

KOH, H2O

NH2

N
R2

R

O

+

R1

R

o

R2

H ,t

COOK
Kali isatogenat

COOH

Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic
khơng có hoặc có nhóm thế trong vịng benzene đã được tổng hợp với mục đích
chuyển hố tiếp theo thành các hợp chất giống quinin về mặt cấu tạo để thực hiện
mục đích nghiên cứu dược học và hoá dược.
Phương pháp chung để tổng hợp các axit quinolin-4-cacboxylic có nhóm thế

ở vị trí số 2 hoặc cả hai vị trí 2 và 3, là ngưng tụ axit isatinic mới sinh ra từ isatin
với các hợp chất metylen-xeton như tổng hợp Friedlander [14,1]

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



16


COOK
O
KOH 33%

O

COOH

COOH

R2

R1

O

+

O

N
H

R1CH2 C

C

NH2

N

N

R2

CH2R1

(R2= CH3)

Cơ chế của phản ứng Pfitzinger đã được Borsche và Jacobs sơ bộ đề cập đến
từ lâu, song chưa xác định được chính xác. Người ta mới chỉ xác nhận được giai
đoạn mở vòng isatin khi cho isatin phản ứng với axit malonic [14]
CH(COOH)2

C(COOH)2

O

C

OH

COOH
+ HC

O

N
H

H

COOH
COOH

N
H

O
NH2

COOH

COOH

C
C

-H2O

COOH

-CO2

COOH
NH2

N

OH

Phương pháp tổng hợp các axit quinolin-4-cacboxylic đã được ứng dụng rộng
rãi (đặc biệt Bửu Hội và các cộng sự sử dụng [14]) để tổng hợp các dẫn xuất của
quinolin có hoạt tính chống sốt rét và kháng ung thư. Qua khảo sát phản ứng
Pfitzinger, Bửu Hội đã rút ra kết luận: phản ứng ngưng tụ của isatin với xetonmetylen không đối xứng chỉ cho một sản phẩm duy nhất theo sơ đồ:

C

KOH 33%
N
H

O

COOH

HOOC

O

O

R1CH2 C

R2

R1

O

to, H+
NH2

N

R2

Như vậy sản phẩm ngưng tụ chỉ xảy ra với nhóm metylen. Tuy nhiên tác giả
M.H.Palmer lại cho rằng phản ứng ngưng tụ của isatin với metyl ankyl xeton (ở đây
nhóm ankyl là etyl, isopropyl, benzyl,…) lại cho hỗn hợp sản phẩm và ông đã dùng
phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân để xác định % các sản phẩm thu được sau
phản ứng.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



17

1.1.2.5. Đi từ bazơ Schiff thơm và ankin.
Các phản ứng giữa bazơ Schiff (hay azometin hoặc imin ) với ankin đều
phức tạp, mà cơ chế phản ứng chưa được nghiên cứu nhiều. Chắc hẳn đây là phản
ứng cộng [4+2] cần có chất xúc tác axit Lewis. Thí dụ:
N

C6H5

CH CH
N

N

HgCl2
ArNH2

C 6H 5

C6H5

N

ZnCl2

C 6H 5

ArC CH
Ar
N

C6H4R p SnCl
4
CHCl3
Cl
CH
ArC
R

: H

HiÖu suÊt (%):

56

N

C6H4R p

CH3

Ar
Cl

NO2

68

69

70

1.1.2.6. Đi từ các dẫn xuất của inđole
Quinolin có thể được tổng hợp từ một số dị vòng khác, đặc biệt từ các dẫn
xuất của inđole. Chẳng hạn inđole tác dụng với ddiclororrocacben sinh ra 3cloroquinolin:
NH CH3

NH
CH3

N

CH3

Cl
Cl

CH3

CH3

Cl

CH3

Đun nóng 2-metylinđole cũng thu được quinolin:
NH
CH3

to

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

N



18