Luận án tiến sĩ nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính chống ung thư của cây giác đế đài to và giác đế cuống dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM
KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HỐ HỌC

Triệu Q Hùng

NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HĨA HỌC
VÀ HOẠT TÍNH CHỐNG UNG THƯ CỦA CÂY GIÁC ĐẾ
ĐÀI TO (GONIOTHALAMUS MACROCALYX BAN) VÀ GIÁC
ĐẾ CUỐNG DÀI (GONIOTHALAMUS GRACILIPES BAN)
HỌ NA (ANNONACEAE)

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội - 2013


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM
KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HỐ HỌC

Triệu Q Hùng

NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HĨA HỌC
VÀ HOẠT TÍNH CHỐNG UNG THƯ CỦA CÂY GIÁC ĐẾ

ĐÀI TO (GONIOTHALAMUS MACROCALYX BAN) VÀ GIÁC
ĐẾ CUỐNG DÀI (GONIOTHALAMUS GRACILIPES BAN)
HỌ NA (ANNONACEAE)

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 62.44.27.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. GS.TS. Nguyễn Văn Hùng
2. TS. Đoàn Thị Mai Hương

Hà Nội – 2013


LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong Luận án là trung thực và chưa từng có ai cơng bố trong các cơng trình
nghiên cứu trước đây. Tồn bộ các thơng tin trích dẫn trong Luận án đã được chỉ rõ
nguồn gốc xuất xứ.

Nghiên cứu sinh

Triệu Quý Hùng


LỜI CẢM ƠN
Với lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn Thầy hướng dẫn khoa học:
GS.TS. Nguyễn Văn Hùng và TS. Đồn Thị Mai Hương-Viện Hóa sinh biển, Viện

Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã chỉ ra hướng nghiên cứu và tận tình
hướng dẫn tơi trong suốt q trình thực hiện Luận án.
Tơi xin chân thành cảm ơn các Thầy, các Cô, các nhà khoa học Viện Hóa họcViện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giảng dạy, hướng dẫn tôi hoàn
thành các học phần và các chuyên đề trong Chương trình đào tạo.
Nhân dịp này, tơi xin bày tỏ sự cảm ơn sâu sắc đến Ban Lãnh đạo Viện Hóa
học, Hội đồng khoa học, Bộ phận đào tạo và các phòng chức năng đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi để tôi học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên (CNRSCộng hòa Pháp), TS. Marc Litaudon-chủ nhiệm dự án “Nghiên cứu hóa thực vật của
thảm thực vật Việt Nam” đã hỗ trợ tơi trong việc đo X-ray, phổ MS/MS, thử hoạt
tính sinh học; cùng với Quỹ Nafosted (Đề tài nghiên cứu khoa học cơ bản mã số
104.01.76.09) đã cấp kinh phí cho việc thực hiện Luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn TS.HDR. Phạm Văn Cường và các cán bộ nghiên
cứu Phòng Tổng hợp hữu cơ, Trung tâm nghiên cứu và phát triển thuốc-Viện Hóa
sinh biển đã giúp đỡ, đóng góp nhiều ý kiến quý báu và hỗ trợ tôi thực hiện Luận án.
Tôi tôi xin bày tỏ sự cảm ơn sâu sắc đến Ban Lãnh đạo Trường Đại học Hùng
Vương, Khoa Khoa học Tự nhiên-Trường Đại học Hùng Vương đã tạo mọi điều
kiện về thời gian, kinh phí hỗ trợ cho tơi trong q trình học tập.
Tơi xin chân thành cảm ơn Thầy, NGND.GS.TSKH. Đặng Như Tại, NGƯT.
Đào Văn Ích đã định hướng, xây dựng cho tơi nền móng kiến thức hóa học từ bậc
Trung học phổ thơng, Đại học và Cao học.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến gia đình, người thân và bạn bè đã hỗ
trợ, động viên tơi trong suốt q trình học tập và thực hiện Luận án.
Hà Nội, ngày 08 tháng 12 năm 2013
Tác giả Luận án

Triệu Quý Hùng


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ............................................ iv
DANH MỤC CÁC BẢNG ..................................................................................... v
DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................... vi
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC .............................................................................. ix
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 4
1. 1 Giới thiệu sơ lược về thực vật họ Na (Annonaceae) .................................... 4
1.2 Giới thiệu về thực vật chi Goniothalamus ..................................................... 4
1.2.1 Sơ lược về chi Goniothalamus .................................................................. 4
1.2.2 Đặc điểm thực vật cây Giác đế đài to ....................................................... 7
1.2.3 Đặc điểm thực vật cây Giác đế cuống dài................................................. 8
1.3 Các nghiên cứu về hóa học và hoạt tính sinh học chi Goniothalamus ......... 9
1.3.1 Styryl-lactone từ chi Goniothalamus ........................................................ 9
1.3.2 Acetogenin từ chi Goniothalamus ........................................................... 20
1.3.3 Flavonoid từ chi Goniothalamus ............................................................ 28
1.3.4 Alkaloid từ chi Goniothalamus ............................................................... 30
1.3.5 Một số hợp chất khác từ chi Goniothalamus........................................... 32
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 34
2.1 Thu hái mẫu cây và xác định tên khoa học ................................................. 34
2.2 Phương pháp xử lý và chiết mẫu................................................................. 34
2.3 Phương pháp phân tích, phân tách các hỗn hợp và phân lập các hợp chất
từ mẫu thực vật ................................................................................................. 34
2.4 Các phương pháp xác định cấu trúc hóa học của các chất phân lập được từ
các mẫu thực vật nghiên cứu ............................................................................ 35
2.5 Phương pháp thử hoạt tính gây độc tế bào và hoạt tính kháng vi sinh vật
kiểm định ........................................................................................................... 36
2.5.1 Phương pháp thử hoạt tính gây độc tế bào ............................................. 36
2.5.2 Phương pháp thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định ......................... 37
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM .......................................................................... 38
3.1 Tách chiết, phân lập các chất từ cây Giác đế đài to .................................... 38

i


3.1.1 Vỏ cây Giác đế đài to ................................................................................ 38
3.1.1.1 Xử lý mẫu thực vật và chiết tách .......................................................... 38
3.1.1.2 Dữ kiện phổ và hằng số vật lý của các hợp chất được phân lập từ vỏ cây
Giác đế đài to ................................................................................................. 41
3.1.2 Quả cây Giác đế đài to .............................................................................. 47
3.1.2.1 Xử lý mẫu thực vật và chiết tách .......................................................... 47
3.1.2.2 Dữ kiện phổ và hằng số vật lý của các hợp chất được phân lập từ quả
cây Giác đế đài to ........................................................................................... 49
3.2 Tách chiết, phân lập các chất từ cây Giác đế cuống dài ............................. 55
3.2.1 Quả cây Giác đế cuống dài ....................................................................... 55
3.2.1.1 Xử lý mẫu thực vật và chiết tách .......................................................... 55
3.2.1.2 Dữ kiện phổ và hằng số vật lý của các hợp chất được phân lập từ quả
cây Giác đế cuống dài ..................................................................................... 58
3.2.2 Lá cây Giác đế cuống dài ......................................................................... 64
3.2.2.1 Xử lý mẫu thực vật và chiết tách .......................................................... 64
3.2.2.2 Dữ kiện phổ và hằng số vật lý của các hợp chất được phân lập từ lá cây
Giác đế cuống dài ........................................................................................... 67
3.3 Hoạt tính gây độc tế bào và hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các
chất được phân lập ............................................................................................ 70
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ....................................................... 71
4.1 Các hợp chất phân lập được từ cây Giác đế đài to ...................................... 71
4.1.1 Từ vỏ cây Giác đế đài to ........................................................................... 71
4.1.1.1 Altholactone (GM1) ............................................................................ 72
4.1.1.2 Goniopypyrone (GM2) ........................................................................ 73
4.1.1.3 Goniofufurone (GM3) ......................................................................... 74
4.1.1.4 Cardiobutanolide (GM4)..................................................................... 75

4.1.1.5 Goniothalamin (GM5) ......................................................................... 76
4.1.1.6 (+)-T-cadinol (GM6)........................................................................... 77
4.1.1.7 α-Cadinol (GM7) ................................................................................ 79
4.1.1.8 Aristolactam BII (GM8) ...................................................................... 79
4.1.1.9 3-Methyl-1H-benz[f]indole-4,9-dione (GM9) ...................................... 81
4.1.1.10 Acid nonacosanoic (GM10) ............................................................... 82
4.1.2 Từ quả cây Giác đế đài to ......................................................................... 83
4.1.2.1 8-Hydroxygoniofupyrone A (GM11) .................................................... 84
4.1.2.2 4-Deoxycardiobutanolide (GM12) ...................................................... 90

ii


4.1.2.3 7-Acetylaltholactone (GM13) .............................................................. 92
4.1.2.4 Annonacin (GM14) ............................................................................. 93
4.1.2.5 cis+trans-Solamin (GM15) ................................................................. 97
4.1.2.6 Isoannonacin (GM16) ......................................................................... 99
4.1.2.7 trans-Murisolinone (GM17) .............................................................. 101
4.1.2.8 β-Caryophyllene oxide (GM18) ......................................................... 103
4.1.2.9 2-(2’-Hydroxytetracosanoylamino)octadecane-1,3,4-triol (GM19) ... 105
4.1.2.10 Acid palmitic (GM20)...................................................................... 106
4.2 Các hợp chất phân lập được từ cây Giác đế cuống dài ............................. 106
4.2.1 Từ quả cây Giác đế cuống dài ................................................................ 106
4.2.1.1 Saccopetrin A (GG1) ......................................................................... 107
4.2.1.2 Gracilipin A (GG2) ........................................................................... 109
4.2.1.3 Methylsaccopetrin A (GG3) ............................................................... 115
4.2.1.4 7,3’,4’-Trimethylquercetin (GG4)...................................................... 117
4.2.1.5 Rhamnazin (GG5) ............................................................................. 117
4.2.1.6 Casticin (GG6) .................................................................................. 118
4.2.1.7 Isokanugin (GG7).............................................................................. 119

4.2.1.8 Melisimplexin (GG8) ......................................................................... 120
4.2.1.9 5-Hydroxy-3,7-dimethoxy-3’,4’-methylenedioxyflavone (GG9) ......... 120
4.2.1.10 1-Phenylpropan-1,2-diol (GG10) .................................................... 121
4.2.1.11 Acid vanillic (GG11) ....................................................................... 122
4.2.1.12 Phenylmethanol (GG12) .................................................................. 122
4.2.2 Các hợp chất phân lập được từ lá cây Giác đế cuống dài ...................... 123
4.2.2.1 Gracilipin B (GG13) ......................................................................... 124
4.2.2.2 Gracilipin C (GG14) ......................................................................... 130
4.2.2.3 Gracilipin D (GG15) ......................................................................... 133
4.2.2.4 Squalene (GG16) ............................................................................... 136
4.2.2.5 Benzyl benzoate (GG17) .................................................................... 136
4.2.2.6 Acid benzoic (GG18) ......................................................................... 137
4.3 Hoạt tính sinh học của các hợp chất được phân lập ................................. 138
4.3.1 Hoạt tính gây độc tế bào của các chất được phân lập .......................... 138
4.3.2 Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các chất được phân lập ....... 142
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................... 144
CÁC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ....................................... 147
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................. 149

iii


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

 Các phương pháp sắc ký
TLC
Thin Layer Chromatography: Sắc ký lớp mỏng
CC
Column Chromatography: Sắc ký cột
 Các phương pháp phổ

ESI-MS Electrospray Ionization Mass Spectroscopy: Phổ khối phun mù điện tử
IR
Infrared Spectroscopy: Phổ hồng ngoại
1
H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng hưởng từ
hạt nhân proton
C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng hưởng
từ hạt nhân carbon 13
DEPT
Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer: Phổ DEPT
13

COSY
HSQC

Correlation Spectroscopy: Phổ tương tác 2 chiều đồng hạt nhân 1H-1H
Heteronuclear Single Quantum Correlation: Phổ tương tác hai chiều trực
tiếp dị hạt nhân

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Correlation: Phổ tương tác đa liên kết hai
chiều dị hạt nhân
NOESY: Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy: Phổ NOESY
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
quint: quintet
m: multiplet

dd: double doublet

br: broad

 Các chữ viết tắt khác
IC50
Nồng độ ức chế 50% sự tăng trưởng của tế bào thử nghiệm
ED50
Liều có hiệu quả trên 50% tế bào thử nghiệm
MIC
đnc.
DMSO

Nồng độ ức chế tối thiểu
Điểm nóng chảy
Dimethyl sulfoxide

TMS
CTPT
MTT

Tetramethyl silan
Cơng thức phân tử
3-(4,5-dimethythiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide

OD
grad.

Optical density: Mật độ quang

gradient

 Tên của các hợp chất được viết theo nguyên bản Tiếng Anh

iv


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 4.1. Dữ kiện phổ 13C-, 1H-NMR (125/500 MHz, Acetone-d6) của GM11 ..... 85
Bảng 4.2. Dữ kiện phổ 13C-, 1H-NMR (125/500 MHz, CD3OD) của GM12 .......... 90
Bảng 4.3. Dữ kiện phổ 13C-, 1H-NMR (125/500 MHz, CDCl3) của GG2 ............. 110
Bảng 4.4. Dữ kiện phổ 13C-, 1H-NMR (125/500 MHz, CDCl3) của GG1, GG3 ... 116
Bảng 4.5. Dữ kiện phổ 13C-, 1H-NMR (125/500 MHz, CDCl3) của GG13 ........... 125
Bảng 4.6. Dữ kiện phổ

13

C-, 1H-NMR (125/500 MHz, CDCl3) của GG14 .......... 132

Bảng 4.7. Dữ kiện phổ

13

C-, 1H-NMR (125/500 MHz, CDCl3) của GG15 .......... 134

Bảng 4.8. Hoạt tính gây độc tế bào của dịch chiết CH2Cl2 vỏ cây Giác đế đài to . 138
Bảng 4.9. Hoạt tính gây độc tế bào KB của dịch chiết MeOH phần vỏ và dịch chiết
CH2Cl2 phần quả cây Giác đế đài to .................................................................... 139
Bảng 4.10. Hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất từ cây Giác đế đài to và Giác

đế cuống dài ........................................................................................................ 140
Bảng 4.11. Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các hợp chất từ cây Giác đế
đài to và Giác đế cuống dài.................................................................................. 143

v


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Cành mang hoa (1) và ảnh chụp tiêu bản lá, cành mang quả (2) của cây
Giác đế đài to .......................................................................................................... 7
Hình 1.2. Cành mang hoa, quả (1) và ảnh chụp tiêu bản lá, cành mang quả (2) của
cây Giác đế cuống dài.............................................................................................. 8
Hình 1.3. Các khung cơ bản của styryl-lactone ........................................................ 9
Hình 1.4. Con đường sinh tổng hợp các khung styryl-lactone cơ bản ..................... 20
Hình 1.5. Một số dạng cấu trúc THF, THP của acetogenin .................................... 21
Hình 1.6. Một số dạng cấu trúc vịng epoxy của acetogenin ................................... 21
Hình 1.7. Một số dạng cấu trúc vịng -lactone của acetogenin .............................. 22
Hình 1.8. Q trình hình thành mono-THF acetogenin .......................................... 27
Hình 3.1. Sơ đồ ngâm chiết vỏ cây Giác đế đài to .................................................. 38
Hình 3.2. Sơ đồ phân lập dịch chiết CH2Cl2 vỏ cây Giác đế đài to ......................... 39
Hình 3.3. Sơ đồ phân lập dịch chiết MeOH vỏ cây Giác đế đài to .......................... 40
Hình 3.4. Sơ đồ ngâm chiết quả cây Giác đế đài to ................................................ 47
Hình 3.5. Sơ đồ phân lập các chất từ dịch chiết CH2Cl2 quả cây Giác đế đài to...... 48
Hình 3.6. Sơ đồ ngâm chiết quả cây Giác đế cuống dài.......................................... 56
Hình 3.7. Sơ đồ phân lập dịch chiết CH2Cl2 quả cây Giác đế cuống dài ................. 57
Hình 3.8. Sơ đồ ngâm, chiết phân bố lá cây Giác đế cuống dài .............................. 65
Hình 3.9. Sơ đồ phân lập các chất từ lá cây Giác đế cuống dài............................... 66
Hình 4.1. Cấu trúc các hợp chất được phân lập từ vỏ cây Giác đế đài to ................ 71
Hình 4.2. Một số tương tác chính trên phổ HMBC và COSY của chất GM1 ......... 73

Hình 4.3. Một số tương tác chính trên phổ HMBC và COSY của chất GM2 ......... 74
Hình 4.4. Một số tương tác chính trên phổ HMBC và COSY của chất GM5 ......... 77
Hình 4.5. Một số tương tác chính trên phổ COSY, HMBC và NOESY của GM6 .. 78
Hình 4.6. Các tương tác chính trong phổ HMBC của chất GM8 ............................ 80
Hình 4.7. Một số tương tác chính trong phổ HMBC, COSY, NOESY của GM9 ... 82
Hình 4.8. Cấu trúc các hợp chất được phân lập từ quả cây Giác đế đài to .............. 83

vi


Hình 4.9. Phổ khối phân giải cao HR-ESI-MS của GM11 ..................................... 84
Hình 4.10. Phổ 1H-NMR giãn rộng của GM11 ...................................................... 86
Hình 4.11. Phổ 13C-NMR và DEPT của GM11 ..................................................... 86
Hình 4.12. Phổ COSY giãn rộng của GM11 .......................................................... 87
Hình 4.13. Một số tương tác chính trên phổ COSY, HMBC và NOESY của GM11
.............................................................................................................................. 87
Hình 4.14. Phổ HMBC của GM11 ........................................................................ 88
Hình 4.15. Phổ NOESY giãn rộng của GM11 ....................................................... 89
Hình 4.16. Cấu trúc không gian qua nhiễu xạ tia X của hợp chất GM11................ 89
Hình 4.17. Một số tương tác chính trên phổ COSY, HMBC và NOESY của GM12
.............................................................................................................................. 91
Hình 4.18. Một số tương tác chính trên phổ HMBC, COSY và NOESY của GM13
.............................................................................................................................. 92
Hình 4.19. Một số tương tác chính trên phổ COSY, HMBC và phân mảnh MS/MS của
GM14 .................................................................................................................... 94
Hình 4.20. Độ chuyển dịch hóa học đặc trưng của mono-THF-acetogenin............. 94
Hình 4.21. Phổ Li-(+)ESI-LQT/Obitrap MS/MS của GM14.................................. 95
Hình 4.22. Cơ chế phân mảnh tạo ion X4, B1 ......................................................... 96
Hình 4.23. Một số ion mảnh trên phổ Li-(+)ESI-QTOF MS/MS của GM14 .......... 96
Hình 4.24. Một số tương tác chính trên phổ COSY, HMBC và phân mảnh MS/MS

của GM15 ............................................................................................................. 98
Hình 4.25. Độ chuyển dịch hóa học của proton trong vịng ketolactone ............... 100
Hình 4.26. Một số tương tác chính trên phổ COSY, HMBC và phân mảnh MS/MS
của GM16 ........................................................................................................... 100
Hình 4.27. Một số tương tác chính trên phổ COSY, HMBC và phân mảnh MS/MS
của GM17 ........................................................................................................... 102
Hình 4.28. Một số tương tác chính trên phổ HMBC, COSY và NOESY của GM18
............................................................................................................................ 104
Hình 4.29. Cấu trúc các hợp chất được phân lập từ quả cây Giác đế cuống dài .... 107
Hình 4.30. Một số tương tác chính trên phổ HMBC và NOESY của chất GG1 .. 108

vii


Hình 4.31. Phổ khối phân giải cao của GG2 ........................................................ 109
Hình 4.32. Phổ 1H-NMR của GG2 ...................................................................... 111
Hình 4.33. Phổ 13C-NMR và DEPT của GG2 ...................................................... 112
Hình 4.34. Một số tương tác chính trên phổ COSY, HMBC, NOESY của GG2 .. 113
Hình 4.35. Phổ COSY của GG2 .......................................................................... 113
Hình 4.36. Phổ HMBC của GG2 ......................................................................... 114
Hình 4.37. Phổ NOESY của GG2 ....................................................................... 114
Hình 4.38. Một số tương tác chính trên phổ COSY, HMBC, NOESY của GG3 .. 115
Hình 4.39. Các hợp chất được phân lập từ lá cây Giác đế cuống dài .................... 123
Hình 4.40. Phổ khối phân giải cao HR-ESI-MS của GG13.................................. 124
Hình 4.41.Phổ 1H-NMR của GG13 ..................................................................... 126
Hình 4.42. Phổ 13C-NMR và DEPT của GG13 .................................................... 127
Hình 4.43. Phổ COSY của GG13 ........................................................................ 127
Hình 4.44. Một số tương tác chính trên phổ COSY, HMBC, NOESY của GG13 128
Hình 4.45. Phổ HMBC của GG13 ....................................................................... 129
Hình 4.46. Phổ NOESY giãn rộng của GG13 ...................................................... 129

Hình 4.47. Cấu trúc nhiễu xạ tia X của hợp chất GG13 ....................................... 130
Hình 4.48. Một số tương tác chính trên phổ COSY, HMBC, NOESY của GG14 131
Hình 4.49. Một số tương tác chính trên phổ COSY, HMBC, NOESY của GG15 135

viii


DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

Phụ lục 1.

Các phổ của hợp chất GM1 ………………………………..…... PL1

Phụ lục 2.

Các phổ của hợp chất GM2 ………………………………..….. PL5

Phụ lục 3.

Các phổ của hợp chất GM3 ………………………………..….. PL10

Phụ lục 4.

Các phổ của hợp chất GM4 ………………………………..….. PL14

Phụ lục 5.

Các phổ của hợp chất GM5 ………………………………..….. PL17

Phụ lục 6.

Các phổ của hợp chất GM6 ………………………………..….. PL22

Phụ lục 7.

Các phổ của hợp chất GM7 ………………………………..….. PL26

Phụ lục 8.

Các phổ của hợp chất GM8 ………………………………..….. PL30

Phụ lục 9.

Các phổ của hợp chất GM9 ………………………………..….. PL34

Phụ lục 10. Các phổ của hợp chất GM10 ………………………………..… PL40
Phụ lục 11. Các phổ của hợp chất GM11 ………………………………..… PL40
Phụ lục 12. Các phổ của hợp chất GM12 ………………………………..… PL43
Phụ lục 13. Các phổ của hợp chất GM13 ………………………………..… PL49
Phụ lục 14. Các phổ của hợp chất GM14 ………………………………..… PL54
Phụ lục 15. Các phổ của hợp chất GM15 ………………………………..… PL59
Phụ lục 16. Các phổ của hợp chất GM16 ………………………………..… PL66
Phụ lục 17. Các phổ của hợp chất GM17 ………………………………..… PL73
Phụ lục 18. Các phổ của hợp chất GM18 ………………………………..… PL79
Phụ lục 19. Các phổ của hợp chất GM19 ………………………………..… PL84
Phụ lục 20. Các phổ của hợp chất GM20 ………………………………..… PL88
Phụ lục 21. Các phổ của hợp chất GG1 ………..………………………..… PL88
Phụ lục 22. Các phổ của hợp chất GG2 ………..………………………..… PL94
Phụ lục 23. Các phổ của hợp chất GG3 ………..………………………..… PL96
Phụ lục 24. Các phổ của hợp chất GG4 ………..………………………..… PL101

Phụ lục 25. Các phổ của hợp chất GG5 ………..………………………..… PL104
Phụ lục 26. Các phổ của hợp chất GG6 ………..………………………..… PL107
Phụ lục 27. Các phổ của hợp chất GG7 ………..………………………..… PL109

ix


Phụ lục 28. Các phổ của hợp chất GG8 ………..………………………..… PL112
Phụ lục 29. Các phổ của hợp chất GG9 ………..………………………..… PL114
Phụ lục 30. Các phổ của hợp chất GG10 ………..…………………...……. PL117
Phụ lục 31. Các phổ của hợp chất GG11 ………..…………………...……. PL119
Phụ lục 32. Các phổ của hợp chất GG12 ………..…………………...……. PL121
Phụ lục 33. Các phổ của hợp chất GG13 ………..…………………...……. PL123
Phụ lục 34. Các phổ của hợp chất GG14 ………..…………………...……. PL125
Phụ lục 35. Các phổ của hợp chất GG15 ………..…………………...……. PL131
Phụ lục 36. Các phổ của hợp chất GG16 ………..…………………...……. PL136
Phụ lục 37. Các phổ của hợp chất GG17 ………..…………………...……. PL139
Phụ lục 38. Các phổ của hợp chất GG18 ………..…………………...……. PL142
Phụ lục 39. Dữ kiện phổ nhiễu xạ tia X của GM11 và GG13 ……………. PL145

x


ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là căn bệnh đã có từ lâu mà nhiều người trên thế giới mắc phải và có
tỉ lệ tử vong cao. Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) hằng năm có khoảng 7,6 triệu
người chết vì bệnh ung thư, chiếm hơn 13% số người chết mỗi năm. Điển hình là
các nhóm bệnh ung thư phổi, ung thư dạ dày, ung thư gan, ung thư đại trực tràng,
ung thư vú, ung thư cổ tử cung và ung thư tiền liệt tuyến. Gần 2/3 số ca tử vong do

ung thư xảy ra ở các nước có thu nhập thấp và trung bình. Tình hình mắc bệnh và tử
vong do ung thư có xu hướng ngày càng tăng. Theo ước tính của WHO, số ca tử
vong do ung thư trên toàn thế giới sẽ lên đến con số 11,8 triệu mỗi năm vào năm
2030 [1]. Ở Việt Nam, theo số liệu thống kê qua ghi nhận ung thư tại Hà Nội,
Thành phố Hồ Chí Minh và một số tỉnh; ước tính mỗi năm ở nước ta có khoảng 150
nghìn bệnh nhân mới mắc ung thư và 75 nghìn người chết vì ung thư; con số này có
xu hướng ngày càng gia tăng [2].
Hóa học liệu pháp trong điều trị ung thư đã xuất hiện ở thế kỷ 19 với việc sử
dụng potassium arsenite để điều trị bệnh bạch cầu tủy và được sử dụng đến tận
những năm 1930 [3]. Đến nay, nhiều hợp chất thiên nhiên hoặc các sản phẩm được
tổng hợp, bán tổng hợp từ các hợp chất tự nhiên đã được sử dụng một cách hiệu quả
trong việc điều trị, phòng ngừa bệnh ung thư và các bệnh tật khác giúp con người
chống lại bệnh tật, nâng cao sức khỏe cộng đồng. Nhiều loại thuốc chữa trị ung thư
sử dụng các hoạt chất được phân lập từ tự nhiên như nhóm các hợp chất vinca
alkaloid vinblastine, vincristine được phân lập từ cây Dừa cạn (Catharanthus
roseus, họ Trúc đào-Apocynaceae), paclitaxel (Taxol) là một diterpenoid được
phân lập từ lồi Thơng đỏ Taxus brevifolia (Taxaceae) hay một số hợp chất khác
podophyllotoxin,

camptothecin,

berbamine,

beta-lapachone,

acid

betulinic,

colchicine, curcumin, daphnoretin, ellipticine, … và dẫn xuất bán tổng hợp của

chúng vinflunine, docetaxel (Taxotere), …[4],[5]. Cùng với sự phát triển của cơng
nghệ tổng hợp hóa dược tạo ra các biệt dược, các nhà khoa học vẫn đang cố gắng

-1-


tìm hiểu, khám phá tác dụng chống ung thư và các hoạt tính sinh học khác của các
hợp chất có nguồn gốc từ nhiều loài thực vật khác nhau.
Việt Nam nằm ở trung tâm Đông Nam Á với 3/4 diện tích là đồi núi, thuộc
khu vực khí hậu nhiệt đới gió mùa có hai mùa rõ rệt thay đổi theo địa hình. Lượng
mưa hằng năm vào khoảng 1200-2800 mm cùng với độ ẩm tương đối cao. Với
những đặc thù về khí hậu thiên nhiên như vậy, Việt Nam có một hệ thực vật phong
phú và đa dạng với trên 12.000 lồi, trong đó có trên 3.200 lồi thực vật được sử
dụng làm thuốc trong Y học dân gian; mở ra tiềm năng nghiên cứu về các hợp chất
tự nhiên từ các loài thực vật của Việt Nam [6].
Chi Goniothalamus (tên Tiếng Việt là Giác đế) thuộc họ Na (Annonaceae) có
160 loài phân bố ở các vùng nhiệt đới, cận nhiệt đới, đặc biệt ở Châu Á, tập trung
nhiều ở Đông Nam Á [7]. Nhiều lồi trong số đó đã được sử dụng trong các bài
thuốc y học cổ truyền. Theo tác giả Nguyễn Tiến Bân, chi Goniothalamus ở Việt
Nam có 19 loài. Một số loài trong chi này được sử dụng chữa vết thương, làm thuốc
trị đòn ngã tổn thương, gãy xương, làm thuốc bổ, kích thích tiêu hóa [8],[9]. Cho
đến nay mới có khoảng 30 lồi trong số 160 lồi thuộc chi Goniothalamus được
nghiên cứu về hố thực vật. Các nghiên cứu này cho thấy styryl-lactone, alkaloid và
acetogenin là các lớp chất chính có trong các lồi Goniothalamus; trong đó nhiều
styryl-lactone và acetogenin thể hiện hoạt tính sinh học phong phú như hoạt tính
gây độc tế bào, chống khối u, trừ sâu, chống nấm, kháng trùng sốt rét, kháng lao và
hoạt tính chống oxi hóa [10],[11]. Với đặc trưng cấu trúc và hoạt tính sinh học của
các lớp chất thiên nhiên thứ cấp có trong cây, các lồi thuộc chi Goniothalamus tiếp
tục được các nhà khoa học trong và ngồi nước quan tâm nghiên cứu.
Trong khn khổ của Đề tài nghiên cứu khoa học cơ bản mã số 104.01.76.09

và dự án Hợp tác Quốc tế Pháp - Việt “Nghiên cứu hóa thực vật của thảm thực vật
Việt Nam”; một số loài Goniothalamus của Việt Nam đã được thu hái và thử hoạt
tính sơ bộ. Kết quả cho thấy dịch chiết EtOAc của vỏ và quả cây Goniothalamus
macrocalyx Ban có khả năng ức chế lần lượt 50,2%; 43,1% dòng tế bào ung thư
biểu mô KB ở nồng độ 1 μg/mL. Dịch chiết EtOAc của lá và quả cây
Goniothalamus gracilipes Ban có khả năng ức chế lần lượt 29,7%; 17,0% dịng tế

-2-


bào KB ở nồng độ 1,0 μg/mL. Cho đến nay mới chỉ có 2 lồi Goniothalamus của
Việt Nam (G. tamirensis, G. vietnamensis) được nghiên cứu về thành phần hóa học
và chưa có cơng trình trong nước hay quốc tế nào nghiên cứu về hóa học của hai
lồi G. macrocalyx Ban và G. gracilipes Ban. Do vậy chúng tôi lựa chọn hai loài
Goniothalamus này làm đối tượng nghiên cứu của Luận án với mục tiêu:
(1) Nghiên cứu thành phần hóa học cây Giác đế đài to (G. macrocalyx Ban)
và cây Giác đế cuống dài (G. gracilipes Ban) nhằm phát hiện các hợp
chất có hoạt tính chống ung thư.
(2) Khảo sát hoạt tính chống ung thư và hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm
định của các chất phân lập được làm cơ sở khoa học định hướng cho
việc nghiên cứu ứng dụng các hợp chất này.

-3-


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1. 1 Giới thiệu sơ lược về thực vật họ Na (Annonaceae)
Họ Na (danh pháp khoa học Annonaceae) là một họ thực vật có hoa bao gồm
các loại cây thân gỗ, cây bụi hay dây leo. Đây là họ lớn nhất của bộ Mộc lan

(Magnoliales) với 130 chi và 2.300 loài, được phân bố chủ yếu ở vùng nhiệt đới,
cận nhiệt đới [8],[11].
Hầu hết các dạng sống chủ yếu được thấy ở các loài trong họ Na, chỉ trừ các
cây thân cỏ và các dạng sống phụ sinh hay ký sinh. Đối với các loài cây mọc đứng
thường gặp ở dạng cây bụi hoặc cây gỗ nhỏ. Trong khi đó nhiều lồi khác thuộc chi
Polyathia và hàng loạt các chi khác lại gặp những cây gỗ to lớn [8].
Hình thái chung của các cây họ Na có những đặc điểm sau [8]: Lá của tất cả
các loài họ Na đều khơng có lá kèm, mọc cách, đơn, nguyên, mép lá nguyên với gân
lông chim. Hoa của các lồi họ Na thường là hoa lưỡng tính. Hoa mọc đơn độc hoặc
họp thành các dạng cụm hoa khác nhau, ở nách lá hoặc ngoài nách lá, ở đỉnh cành
hoặc hoa mọc trên thân già không lá. Đặc điểm này thường được dùng để phân biệt
các chi trong họ Na. Nhị trong họ Na có hai kiểu chính: “kiểu Uvarioid” với trung
đới khá dầy và dài vượt quá bao phấn để tạo thành mào trung đới,“kiểu Miliusoid”
có trung đới mỏng và hẹp, làm cho bao phấn lồi lên so với trung đới. Phần lớn các
lồi họ Na có bộ nhụy gồm các lá noãn rời. Mỗi lá noãn được chia thành bầu, vòi
nhụy và núm nhụy.

1.2 Giới thiệu về thực vật chi Goniothalamus
1.2.1 Sơ lược về chi Goniothalamus
1.2.1.1 Đặc điểm hình thái của chi Goniothalamus
Các lồi Goniothalamus ở dạng cây bụi hoặc gỗ nhỏ, ở các bộ phận non khơng
có lơng hình sao. Hoa lưỡng tính, thường mọc ở nách lá xanh hoặc nách lá đã rụng,

-4-


hiếm khi hoa mọc trên thân già hoặc vừa ở đỉnh hoặc vừa ở nách; ở gốc cuống hoa
thường có một số lá bắc nhỏ. Lá đài (3), cánh hoa (6) đều xếp van; 3 cánh hoa vịng
ngồi thường phẳng; các cánh hoa vòng trong rất nhỏ và dày hơn cánh hoa ngồi, ở
gốc thót lại thành móng hẹp, cịn đỉnh thì dính nhau tạo thành mũ, chụp lên trên nhị

và nhụy. nhị nhiều, dạng uvarioid; mào trung đới có khi rất nhọn đầu hoặc thường
thì cụt, bao phấn hướng ngồi, thường có vách ngăn ngang. Lá nỗn nhiều, vịi
thường rõ, với núm nhụy nguyên hoặc hơi xẻ thành hai thùy. Nỗn 1-2 hoặc 3-10.
Phân quả ngồi hoặc có cuống ngắn [8].
Chi Goniothalamus có 160 lồi, phân bố ở châu Á đến Niu Ghinê, tập trung
nhiều ở Đông Nam Á (Thái Lan, Đông Dương, Malaixia, Inđônêxia, Philipin). Ở
Việt Nam chi này có 19 lồi [7],[8].
1.2.1.2 Một số lồi Goniothalamus ở Việt Nam
Theo tác giả Nguyễn Tiến Bân, chi Goniothalamus ở Việt Nam có 19 lồi [8]:
Goniothalamus albiflorus Ban (Giác đế hoa trắng): Cho đến nay mới gặp loài
này ở Trung Bộ Việt Nam: Thừa Thiên-Huế, Kon Tum.
Goniothalamus chinensis Merr. & Chun. (Giác đế trung hoa): Cây này có ở
Lào Cai (Sapa), Hà Giang, Quảng Ninh và cịn có cả ở Trung Quốc (Quảng Tây,
Quảng Đông, Hải Nam).
Goniothalamus chartaceus P. T. Li (Chân kiềng hay giác đế giấy): Hiện mới
thấy loài này ở miền Bắc Việt Nam: Quảng Ninh, Lạng Sơn.
Goniothalamus donnaiensis Fin. & Gagnep. (Giác đế nhung, còn gọi là giác
đế đồng nai): Mới chỉ thấy loài này ở Trung và Nam Bộ Việt Nam: Khánh Hoà,
Kon Tum, Đắc Lắc, Đắc Nông, Lâm Đồng, Ninh Thuận, Đồng Nai.
Goniothalamus elegans Ast. (Giác đế thanh lịch): Loài này mới gặp ở Trung
Bộ Việt Nam: Quảng Bình.
Goniothalamus expansus Craib (Giác đế x): Lồi này được tìm thấy ở Gia
Lai và cịn gặp ở Thái Lan.
Goniothalamus gabriacianus (Baill.) Ast. (Giác đế sài gịn): Lồi này có ở
Quảng Trị, Đà Nẵng, Quảng Nam, Khánh Hịa, Ninh Thuận, Kon Tum, Gia Lai,

-5-


Đắc Lắc, Tây Ninh, Bình Dương, Bà Rịa-Vũng Tàu, Kiên Giang, ngồi ra cịn có ở

Trung Quốc, Lào, Campuchia.
Goniothalamus gracilipes Ban (Giác đế cuống dài): Loài này gặp ở Trung Bộ
Việt Nam (Đắc Lắc), gần đây cịn tìm thấy ở Thái Nguyên.
Goniothalamus macrocalyx Ban (Màu cau trắng, còn gọi là giác đế đài to, tai
nghé, bồ câu đất): Loài này có ở Bắc Cạn, Hà Nội, Hịa Bình, Thanh Hóa, gần đây
cịn tìm thấy ở Hà Giang.
Goniothalamus multiovulatus Ast. (Giác đế nhiều nỗn): Cho đến nay chỉ mới
gặp lồi này ở Trung Bộ Việt Nam: Thừa Thiên-Huế, Đà Nẵng.
Goniothalamus ninhianus Ban (Giác đế lâm đồng): Có ở Lâm Đồng.
Goniothalamus takhtajanii Ban (Giác đế tam đảo): Loài này chỉ mới gặp ở
miền Bắc Việt Nam: Vĩnh Phúc (Tam Đảo).
Goniothalamus tamirensis Pierre ex Fin. & Gagnep. (Giác đế miên, còn gọi là
giác đế Tamir): Lồi này có ở Nghệ An, Quảng Trị, Thừa Thiên-Huế, Đà Nẵng,
Khánh Hịa, Đắc Lắc, Đắc Nơng và cịn có ở Lào, Campuchia.
Goniothalamus tenuifolius King (Giác đế lá mỏng): Lồi này có ở Kon Tum,
ngồi ra cịn gặp ở Malaixia.
Goniothalamus touranensis Ast. (Giác đế đà nẵng): Cho đến nay chỉ thấy loài
này ở vùng Trung Bộ Việt Nam: Đà Nẵng, Quảng Nam, Khánh Hòa, Đắc Lắc, Lâm
Đồng.
Goniothalamus undulatus Ridl. (Giác đế lượn sóng): Có ở Đắc Lắc, ngồi ra
cịn có ở Mianma, Thái Lan.
Goniothalamus vietnamensis Ban (Bổ béo đen): Loài này mới gặp ở miền Bắc
Việt Nam: Cao Bằng, Quảng Ninh, Phú Thọ, Hà Nội (Ba Vì, Minh Quang).
Goniothalamus wightii Hook.f. & Thoms. (Giác đế ấn độ): Loài này có ở Đà
Nẵng, Khánh Hịa, Ninh Thuận, Gia Lai, Đồng Nai, ngồi ra cịn có ở Ấn Độ, Lào,
Campuchia.
Goniothalamus yunnanensis W. T. Wang (Giác đế vân nam): Loài này có ở
Lào Cai, Sơn La, Lạng Sơn, Hịa Bình và cịn có ở Trung Quốc (Vân Nam).

-6-

Theo tác giả Võ Văn Chi, một loài thuộc chi Goniothalamus của Việt Nam
được sử dụng làm thuốc trong Y học dân gian như lá của cây Giác đế giấy (G.
chartaceus P. T. Li) được dùng nấu nước rửa vết thương; thân cây Giác đế nhung
(G. donnaiensis Fin. & Gagnep.) được dùng làm thuốc trị đòn ngã tổn thương và
gãy xương; rễ cây Giác đế sài gòn (G. gabriacianus (Baill.) Ast.) dùng làm thuốc
giải độc, trừ ban trái, đậu sởi; rễ cây Bổ béo đen (G. vietnamensis Ban) được dùng
sắc nước uống làm thuốc bổ, kích thích tiêu hóa [9].

1.2.2 Đặc điểm thực vật cây Giác đế đài to
Cây Giác đế đài to (G. macrocalyx Ban) ở dạng cây gỗ nhỏ, cao 10-15 m, cành
non, cuống lá và cuống hoa đều có lơng màu gỉ sắt. Lá dai, thường láng ở mặt trên,
thn hoặc thn hình trứng ngược, cả 2 mặt (trừ ở gân chính mặt dưới) đều nhẵn;
chóp lá thành mũi ngắn, gốc lá tù; gân bên mờ nhưng hơi nổi ở 2 mặt. Hoa mọc ở
nách lá đã rụng (có khi ở trên cành già); cuống hoa mập, ở gốc mang 4-6 lá bắc
khơng đều nhau có lơng ở cả 2 mặt (Hình 1.1.).

(1) [8]

(2)

Hình 1.1. Cành mang hoa (1) và ảnh chụp tiêu bản lá, cành mang quả (2) của
cây Giác đế đài to
Loài Giác đế đài to có cánh hoa ngồi khi tươi màu vàng nhạt, dày, hình mác,
có 1 gân ở giữa, cả hai mặt đều có lơng tơ màu gỉ sắt; cánh hoa trong hình trứng hơi
nhọn đầu, dính nhau ở đỉnh tạo thành mũ, mặt ngồi có lơng. Nhị nhiều, chỉ nhị rõ,

-7-

bao phấn có vách ngang; mào trung đới hình đĩa hơi lồi, có lơng. Lá nỗn nhiều,
bầu có lơng dài; vịi ngắn; núm nhụy hình phễu, dài bằng bầu, ở đỉnh hơi xẻ 2 mơi.
Nỗn 2. Đế hoa gần phẳng. Phân quả có lơng màu nâu đen, thn hoặc hình trụ
cong, có mỏ nhọn ở đỉnh, vỏ quả mỏng. Hạt màu nâu, nhẵn và hơi láng [8].

1.2.3 Đặc điểm thực vật cây Giác đế cuống dài
Cây Giác đế cuống dài (G. gracilipes Ban) ở dạng cây bụi nhỏ, cao 3-4 m,
cành và cuống lá khi rất non có lơng màu nâu, về sau nhẵn. Lá mỏng, hình trái xoan
hoặc hình thn. Cả hai mặt (trừ gân chính ở mặt dưới) đều khơng có lơng, chóp lá
hơi có mũi ngắn, gốc là hình nêm hoặc tù, gân cấp II rất mờ ở cả hai mặt. Hoa mọc
đơn độc ở nách lá ; cuống hoa mảnh, ở gốc mang 3-5 lá bắc. Lá bắc có khi dạng lá
lớn cỡ 12-20 x 6-10 mm. Lá đài rời từ gốc, hình trứng rộng, hơi tù đầu. Cả hai mặt
đều gần như nhẵn, bền theo quả và nằm sát đế quả (Hình 1.2.).

(1) [8]

(2)

Hình 1.2. Cành mang hoa, quả (1) và ảnh chụp tiêu bản lá, cành mang quả (2)
của cây Giác đế cuống dài
Loài Giác đế cuống dài có cánh hoa ngồi dày, hình trứng thn nhọn đầu, cả
hai mặt đều có lơng (mặt ngồi rậm hơn) màu vàng nâu, dính nhau bởi mép và có
đỉnh hình 3 cạnh rõ ; cánh hoa trong hình thoi, dính nhau ở đỉnh tạo thành mũ nhọn
đầu, mặt ngồi có lơng màu vàng nâu. Nhị nhiều hình cái đinh, có chỉ nhị ngắn ; bao

-8-


phấn có vách ngang, mào trung đới hình đĩa lồi, có lơng ngắn, rất rộng hơn bao

phấn. Lá nỗn khơng nhiều, hơi dài hơn nhị, bầu hồn tồn nhẵn, vịi nhỏ và ngắn,
núm nhụy hình trụ, ở đỉnh nguyên và hơi loe rộng. Nỗn một. Phân quả hình trứng,
có mũi nhọn, nhẵn, khi chín màu đỏ, ở trên cuống rất dài 3-4 cm, vỏ quả mỏng. Hạt
màu xám vàng nhẵn [8].

1.3 Các nghiên cứu về hóa học và hoạt tính sinh học chi Goniothalamus
Cho đến nay mới có khoảng 30 loài trong số 160 loài thuộc chi
Goniothalamus được nghiên cứu về hoá thực vật. Các nghiên cứu này cho thấy
styryl-lactone, acetogenin và alkaloid là ba lớp chất chính có trong các lồi
Goniothalamus, ngồi ra cịn gặp một số nhóm chất khác như flavonoid, terpenoid, ...[7].

1.3.1 Styryl-lactone từ chi Goniothalamus
Các styryl-lactone được phân lập từ chi Goniothalamus thường có bộ khung
cơ bản C13 gồm mạch styryl gắn với vòng lactone được chia thành 6 nhóm cấu trúc
cơ bản đặc trưng bao gồm: styryl-pyrone (I), furano-pyrone (II), furano-furone
(III), pyrano-pyrone (IV), butenolide (V) và heptolide (VI) (Hình 1.3.). Nhiều
styryl-lactone thể hiện hoạt tính sinh học phong phú như hoạt tính gây độc tế bào,
chống khối u, trừ sâu, kháng vi sinh vật kiểm định, kháng trùng sốt rét, kháng lao và
hoạt tính chống oxi hóa; trong đó hoạt tính gây độc tế bào đã được nghiên cứu một
cách tỉ mỉ và đưa ra cơ chế hoạt động của styryl-lactone [7],[10].

Hình 1.3. Các khung cơ bản của styryl-lactone

-9-


1.3.1.1 Styryl-pyrone từ chi Goniothalamus
Năm 1972, nhóm tác giả K. Jewers và cộng sự thuộc Viện các hợp chất nhiệt
đới của Anh đã phân lập được (R)-goniothalamin (1) từ vỏ cây Goniothalamus
andersonii. Đây là hợp chất styryl-lactone đầu tiên được phân lập từ chi

Goniothalamus (Annonaceae) [12].

Hợp chất này cũng được phân lập từ nhiều loài thuộc chi Goniothalamus, như
G. andersonii, G. fulvus, G. giganteus, G.macrophyllus, G. malayanus, G.
scortechinii, G. sesquipedalis, G. tamirensis, G. tapis và G. uvaroides, trong đó có
lồi G. tamirensis của Việt Nam [13].
Năm 1998, kết quả thử hoạt tính sinh học ban đầu cho thấy (R)-goniothalamin
(1) có hoạt tính in vitro đối với nhiều dịng tế bào ung thư như dòng tế bào ung thư
máu P388, u bướu WEHI1640 và ung thư dạ dày ở người HGC-27 với giá trị ED50
lần lượt 0,75; 1,70; 0,70 g/mL [14]. Thử nghiệm tiếp theo cho thấy (R)Goniothalamin (1) có hoạt tính đối với các dịng tế bào ung thư cổ tử cung Hela,
ung thư vú MCF7, ung thư buồng trứng Caov-3. Đặc biệt là (R)-goniothlamin lại
không độc đối với tế bào lành tính, kết quả thử hoạt tính chống ung thư in vivo cho
thấy hợp chất này có hoạt tính chống ung thư vú trên chuột thực nghiệm SparagueDawley [15].
Năm 2003, nhóm tác giả Malaysia S.H. Inayat-Hussain và cộng sự đã nghiên
cứu về hoạt tính gây độc tế bào ung thư máu HL-60 của (R)-goniothalamin (1). Từ
mơ hình về chương trình cái chết định sẵn của tế bào ung thư máu HL-60 cho thấy
styryl-lactone (R)-goniothalamin (1) từ chi Goniothalamus hoạt hóa hệ thống
enzym caspases qua sự mất màng ty thể dẫn đến phóng thích sắc tố tế bào ty thể c,
làm cho nhiễm sắc thể bị co rút không thể phân chia và làm tế bào ngừng phát triển [16].
Năm 2011, nhóm tác giả M. Al-Qubaisi đã đánh giá một cách chi tiết hoạt tính
gây độc tế bào của (R)-goniothalamin đối với dòng tế bào ung thư ở người gồm tế

-10-


bào ung thư gan HepG2, tế bào gan bình thường Chang. Kết quả cho thấy (R)goniothalamin (1) có khả năng giảm sự phát triển của tế bào HepG2 một cách chọn
lọc sau 72 giờ với giá trị IC50 = 4,63 M, trong khi đó giá trị IC50 đối với dịng tế
bào Chang là 35,01 M. Nghiên cứu đã chỉ ra hoạt tính gây độc tế bào của (R)goniothalamin (1) có sự liên quan đến ức chế quá trình tổng hợp ADN [17], [18].
Ngồi hoạt tính gây độc tế bào, (R)-goniothalamin (1) cịn thể hiện hoạt tính
chống nấm. Năm 2008, nhóm các nhà nghiên cứu của Brazil đã thử nghiệm và cho

thấy (R)-goniothalamin (1) thể hiện mức độ hoạt tính khác nhau đối với nhiều
chủng nấm, trong đó hoạt tính mạnh hơn cả là đối với hai chủng nấm
Paracoccidioides braziliensis và Paracoccidioides braziliensis với giá trị MIC lần
lượt 9,0; 6,8 g/mL [19]. Gần đây, năm 2013 nhóm các nhà khoa học Malaysia
R.P.T Kim và cộng sự đánh giá hoạt tính chống oxi hóa của (R)-goniothalamin (1)
cho thấy chất này có hoạt tính chống oxi hóa (IC50 = 2,04 M), tuy nhiên kém hoạt
động hơn chất đối chứng (acid ascobic IC50 = 0,075 M) [20].
Đã có nhiều dẫn xuất của (R)-goniothalamin (1) được phân lập từ các loài
khác nhau thuộc chi Goniothalamus, do đó hợp chất này được coi là tiền chất trong
quá trình sinh tổng hợp hợp chất styryl-lactone khác (2-5). Các styryl-pyrone
thường gặp ở các dạng khác nhau với mức độ oxi hóa mạch liên kết với vịng
phenyl và mức độ bão hòa của vòng pyrone như 7,8-olefin styryl-pyrone ((R)goniothalamin (1)); 7,8-epoxy styryl-pyrone (goniothalamin oxide (2)); 7,8dihydroxy styryl-pyrone (goniotriol (3), goniodiol (4)); styryl-pyrone bão hòa
(garvensintriol (5)). Goniothalamin oxide (2) được phân lập từ loài G. macrophyllus
của Malaysia vào năm 1987. Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học cho thấy hợp
chất này có khả năng gây sảy thai ở chuột [21]. Từ loài G. giganteus các nhà khoa
học Ấn Độ lần lượt phân lập được goniotriol (3) (1989), goniodiol (4) (1991). Kết
quả thử hoạt tính gây độc tế bào cho thấy goniotriol (3), goniodiol (4) đều có hoạt
tính đối với các dòng tế bào ung thư phổi A-549, ung thư vú MCF-7, ung thư đại
tràng HT-29; trong đó hợp chất 4 có hoạt tính mạnh hơn (3) ở cả 3 dịng tế và hoạt
tính đối với dịng tế bào A-549 là mạnh hơn cả (ED50 = 0,12 g/mL) [14],[22],[23].

-11-